UNTERSUCHUNGEN ZUR BIOMIMETISCHEN SYNTHESE VON
PALMARUMYCINEN
Der Fakultät für Naturwissenschaften
Department Chemie
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -
genehmigte Dissertation
von
Sultan Sönmez geb.Altun
Hisarkaya
(TÜRKEI)
Paderborn 2006
II
Eingereicht am: 18. Januar 2006
Mündliche Prüfung 17. Februar 2006
Referent: Prof. Dr. Karsten Krohn
Korreferent: PD Dr. Khanbabaee
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von 1. Oktober 2002 bis zum 18. Januar 2006
im Fach Organische Chemie der Fakultät für Naturwissenschaften, Department Chemie
der Universität Paderborn unter Anleitung von Herrn Prof. Dr. Karsten Krohn
angefertigt.
Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich für die interessante Themenstellung, für die
intensive Betreuung meiner Arbeit, die ständige Diskussionsbereitschaft und auch für
Hilfe und Unterstützung in jeglicher Situation.
Herrn PD Dr. Khanbabaee danke ich für die Übernahme des Korreferates.
Herrn Prof. Dr. H. Marsmann und seinen Mitarbeitern sowie Herrn PD Dr. H. Egold
und Frau K. Stolte danke ich für die Messung der NMR-Spektren.
Frau M. Zukowski und Herrn Dr. H. Weber danke ich für die Aufnahme der
Massenspektren. Frau K. Stolte und Frau M. Busse danke ich für die Messung der
Elementaranalysen. Herrn Dr. U. Flörke danke ich für die Messung der
Röntgenstrukturanalysen.
Mein besonderer Dank gilt Dr. Ines Kock, Dr. Jürgen Vitz, Dr. Jingqiu Dai, Istiaq
Ahmed, Mohammed Al Sahli und Annette Lefahrt-Risse für die ständige
Diskussionsbereitschaft, für ihre Unterstützung und die vielen nützlichen Anregungen.
Weiterhin danke ich allen Mitarbeitern der Organischen Chemie für die gute
Zusammenarbeit und die sehr freundliche und immer angenehme Arbeitsatmosphäre.
Frau M. Schwerger danke ich besonders für den Mut, den sie mir gegeben hat.
IV
Meinen Eltern und Geschwistern
Mit Liebe
und Dankbarkeit
Inhaltsverzeichnis I
INHALTSVERZEICHNIS
1. Einleitung...........................................................................................................1
1.1. Antibiotika ..................................................................................................1
1.2. Palmarumycin-Antibiotika ...........................................................................7
2. Aufgabenstellung und Syntheseplanung ............................................................ 25
2.1. Synthetische Grundlagen............................................................................ 25
2.2. Aufgabenstellung....................................................................................... 27
2.3. Syntheseplanung........................................................................................ 27
3. Durchführung und Diskussion........................................................................... 32
3.1. Synthese des 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-naphthalins (50)............... 33
3.2. Reduktion des 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-naphthalins (50) und
anschließende Ketalisierung ................................................................................. 36
3.3. Synthese der Diene .................................................................................... 39
3.4. Diels-Alder Synthesen ............................................................................... 41
3.5. Derivatisierungen von Produkt 81............................................................. 44
3.6. Epoxidierung ............................................................................................. 50
3.7. Synthese des Monoethers 92 und des Diethers 93....................................... 57
4. Zusammenfassung und Ausblick ....................................................................... 58
4.1. Epoxidierung ............................................................................................. 60
5. Material und Methoden..................................................................................... 62
5.1. Allgemeines............................................................................................... 62
5.2. Instrumentelle Analytik ............................................................................. 63
5.3 Versuchsvorschriften und physikalische Daten.............................................. 65
Abkürzungensverzeichnis......................................................................................... 92
Literaturverzeichnis................................................................................................. 94
Einleitung 1
THEORETISCHER TEIL
1. Einleitung
1.1. Antibiotika
Antibiotika sind Substanzen, die entweder das Wachstum von Mikroorganismen
hemmen oder sie abtöten. Im engeren Sinn werden aber nur antibakteriell
wirksame Substanzen als Antibiotika bezeichnet. Entsprechend unterscheidet man
Bakteriostatika (= Wachstum hemmende) und Bakterizide (= Bakterien tötende).
Bakterizide blockieren einen lebensnotwendigen Stoffwechselvorgang in den
Bakterien und töten diese dadurch ab. Bakteriostatika töten primär keine Zellen,
sondern hindern sie daran, sich zu vermehren[1].
Historische Entwicklung
1928 entdeckte A. Flemming die antibakterielle Wirkung eines
Stoffwechselprodukts des Schimmelpilzes Penicilium notatum[2]. Die von ihm als
Penicillin bezeichnete Substanz war gegen mehrere Arten Gram-positiver
Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und Pneumokokken
hochwirksam[3]. Vor Fleming konnte bereits J. B. Sanderson im Jahr 1870
beobachten, dass Pilze der Gattung Penicilium das Wachstum von Bakterien
hemmen. Penicilium scheidet jedoch eine Vielzahl antibakterieller Wirkstoffe
aus, so dass sich heute nicht mehr feststellen lässt, ob die Wissenschaftler damals
die Wirkung des Penicillins selbst oder einer anderen Substanz beobachteten.
Die eigentliche Ära der Antibiotika begann mit den ersten erfolgreichen
klinischen Tests, die ab 1941 von E. B. Chain und H. Florey mit aufgereinigtem
Penicillin vorgenommen wurden[4]. 1945 erhielten Fleming, Chain und Florey den
Nobelpreis für ihre erfolgreiche Anwendung des Penicillins G (1) gegen
Infektionskrankheiten beim Menschen[5].
2 Einleitung
Seitdem sind sehr viele Antibiotika eingehend charakterisiert worden. Die
wichtigsten Antibiotika aus Pilzen sind nach wie vor die β-Lactame Penicillin (1)
und Cephalosporin C (2) (Schema 1), von denen Tausende von Derivaten mit
veränderten Eigenschaften, wie Säureresistenz (orale Anwendbarkeit), Wirkung
gegen resistente Keime und gegen ein breiteres Spektrum von Organismen
(semisynthetische Penicilline und Cephalosporine) hergestellt wurden.
N
H
ON
O
S
1
N
S
O
HN
H
2
N
COOH
O
COOH
O
O
2
H
OH
O
H
H H
Schema 1: Penicillin (1) und Cephalosporin C (2).
Die zahlreichen natürlichen und synthetischen Penicilline unterscheiden sich nur
in den Substituenten der Seitenkette und ebenfalls in der Derivatisierung der
Säuregruppe. Bei den Cephalosporinen verhält es sich analog, jedoch ist noch
eine zusätzliche Seitenkette zur weiteren Derivatisierung vorhanden. Neben den
β-Lactam-Antibiotika sind unter anderem auch die Streptomycine, Tetracycline
und Actinomycine von medizinischer Bedeutung. Sie werden hauptsächlich von
Bakterien der Gattung Streptomyces produziert[6].
Wirkmechanismen[7]
Um die antibakterielle Wirkung der Antibiotika verstehen zu können, ist es
wichtig, den Wirkmechanismus aufzuklären. Im Allgemeinen erfolgt die
Hemmung einer bestimmten biosynthetischen Reaktion durch Bildung von
kovalenten oder nicht kovalenten Bindungen, woraus die Inaktivierung eines
Substrates, Enzyms oder Faktors resultiert. Diese Hemmung führt dann zum
Einleitung 3
Stillstand der Vermehrung oder zum Tode der betroffenen Zelle. Hierfür genügen
in den meisten Fällen sehr kleine Wirkstoffkonzentrationen.
Aufgrund ihrer Angriffsstelle im Zellstoffwechsel der Bakterien lassen sich die
Antibiotika in drei wichtige Klassen einteilen:
1. Antibiotika, die in die Zellwand-Biosynthese eingreifen,
2. Antibiotika, die die Funktion der Cytoplasmamembran stören,
3. Antibiotika, die in die Nucleinsäure-oder Protein-Biosynthese eingreifen.
Nebenwirkungen
Viele Antibiotika sind nicht unbedingt nur gegen Bakterien wirksam sondern
zeigen auch toxische Wirkungen beim Menschen. Man unterscheidet toxische,
allergische und biologische Nebenwirkungen sowie eine akute Toxizität. Akute
Toxizität kann z.B. nach Verabreichung höherer Dosen beobachtet werden[8].
Allergische Nebenwirkungen treten sehr häufig bei der Therapie mit Penicillinen
auf. Biologische Nebenwirkungen, die auf die Beeinflussung der normalen
Bakterienflora auf der Haut oder Schleimhaut zurückzuführen sind, kommen
besonders häufig bei der Behandlung mit Breitbandspektrum-Antibiotika (z.B.
Tetracycline) vor. Mögliche Folgeschäden bei der Behandlung mit Antibiotika
sind z.B. Nieren- und Leberschäden, neurotoxische Reaktionen, Gehör- und
Zahnschäden sowie eine Hemmung des Knochenwachstums.
Resistenzmechanismen
Das Phänomen der Antibiotikaresistenz wurde schon zu Beginn der
Chemotherapie-Ära im Jahre 1909 von P. Ehrlich[9] erkannt und beschrieben. Eine
Antibiotikaresistenz liegt vor, wenn die minimale Hemmkonzentration in vitro
4 Einleitung
höher ist als die in vivo erreichbare Serum- bzw. Gewebekonzentration und sich
die Keime weiter vermehren.
Folgende Resistenzmechanismen können aufgezeigt werden:
1. Resistenzgene: Bildung von Enzymen, die das Antibiotikum
inaktivieren.
2. Aufnahmeresistenz: Aufgrund von Änderungen in der Zellwand wird
die Durchlässigkeit der Antibiotika erschwert.
3. Ersatzenzym-Bildung: Die blockierte Stoffwechselreaktion wird durch
ein anderes resistentes Enzym übernommen.
4. Aktiver Transport: Die eingedrungenen Antibiotika werden aus der
Zelle transportiert.
Resistenzbildung
Resistenzen entstehen, wenn Bakterien über einen längeren Zeitraum Antibiotika
ausgesetzt sind. Dabei können einige Bakterien durch die oben beschriebenen
Mechanismen überleben und diese Eigenschaft an die nächste Generation
weitergeben. Zusätzlich entstehen Resistenzen durch den Austausch von
Plasmiden. Dieser Austausch kann zwischen verschiedenen Stämmen und sogar
Arten stattfinden.
Eine wichtige Konsequenz der Resistenzentwicklung ist der so genannte
Hospitalismus. Es handelt sich dabei um Infektionen durch resistente Stämme von
Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium und Pseudomonas aeruginosa, die
auf Patienten während des Krankenhausaufenthaltes übertragen werden. Die
Entstehung und Verbreitung resistenter Bakterienstämme in der Klinik stellt eine
ernste Gefahr dar, der durch einen verantwortungsbewussten Umgang mit den zur
Verfügung stehenden Mitteln begegnet werden muss. Zusätzlich ist es von großer
Bedeutung, die ständige Entwicklung neuer, hochwirksamer Antibiotika und
Einleitung 5
Chemotherapeutika voranzutreiben. Eine zweite Möglichkeit ist die Verbesserung
der Eigenschaften der vorhandenen Antibiotika. Kriterien für die Entwicklung
und Verbesserung von Antibiotika sind geringere Nebenwirkung, breites
antimikrobielles Spektrum oder höhere Selektivität gegen bestimmte Erreger
sowie verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften[10]. Vielen Bereichen der
Humanmedizin, Veterinärmedizin und der nichtmedizinischen Anwendung stehen
noch keine oder nicht ausreichend wirksame Antibiotika zur Verfügung.
Die Suche nach neuen Strukturen bzw. deren Entwicklung und das Verständnis
von Wirkmechanismen bleiben somit auch im Hinblick auf heutzutage noch nicht
heilbare Krankheiten, wie z.B. einige Formen von Krebs und die Immunschwäche
AIDS, eine Herausforderung für alle Wissenschaftler.
Bis zum heutigen Tag wurden 8000 halbsynthetische und vollsynthetische
Antibiotika mit spezifischen und nichtspezifischen Wirkmechanismen
entwickelt[11]. In Tabelle 1 sind klinisch wichtige Antibiotika und deren Aktivität
gegen einige Bakterien dargestellt.
6 Einleitung
Tabelle 1: Einige klinisch wichtige Antibiotika
Antibiotikum Aktivität gegen Wirkung
Penicillin Gram-positive
Bakterien
Zellwandsynthese
Cephalosporin Gram-positive und
Gram-negative
Bakterien
Zellwandsynthese
Griseofulvin dermatophytische
Pilze
Microtubuli
Bactricin Gram-positive
Bakterien
Zellwandsynthese
Polymyxin B Gram-positive
Bakterien
Zellmembran
Amphotericin B Pilze Zellmembran
Erythromycin Gram-positive
Bakterien
Proteinsynthese
Neomycin Gram-positive und
Gram-negative
Bakterien
Proteinsynthese
Streptomycin Gram-positive
Bakterien
Proteinsynthese
Tetracycline Gram-positive und
Gram-negative
Bakterien
Proteinsynthese
Vancomycin Gram-positive
Bakterien
Proteinsynthese
Gentamicin Gram-positive und
Gram-negative
Bakterien
Proteinsynthese
Rifamycin Tuberkulose Proteinsynthese
Einleitung 7
1.2. Palmarumycin-Antibiotika
In den achtziger Jahren wurde die Suche nach neuen Antibiotika stark
eingeschränkt, weil man sich dem Sieg über die Infektionskrankheiten sehr nahe
glaubte und die Anzahl der vorhandenen Wirkstoffe als völlig ausreichend
betrachtete[12]. Die zunehmende Resistenz vieler Bakterien gegen gebräuchliche
Präparate hat aber offensichtlich ein Umdenken bewirkt, so dass inzwischen
wieder intensiv nach neuen Strukturen bzw. neuen Substanzklassen gesucht wird.
Die Gruppe der Palmarumycin-Antibiotika erregte aufgrund ihres breiten
biologischen Wirkspektrums Aufmerksamkeit; es wurden antibakterielle,
antifungische, herbizide und cytostatische Eigenschaften gefunden.
1.2.1. Struktur der Palmarumycin-Antibiotika
Die Isolierung von MK3018 (3) durch Ogishi in 1989[13] und Bipendensin (4)
durch Connolly in 1990[14,15] (Schema 2) lieferte eine neue Familie von biologisch
aktiven Naturprodukten. Viele strukturverwandte Substanzen sind seitdem aus
verschiedenen Pilzen isoliert worden und zeigen eine antibakterielle,
antifungische und herbizide Aktivität[16,17,18].
O O
OH O
OH
3
MK3018
O O
OH OH
O
Bipendensin
(Palmarumycin C
11
)
4
Schema 2: Palmarumycin MK3018 (3) und Palmarumycin C11 (4).
8 Einleitung
Alle Mitglieder dieser Familie sind aus einem 1,8-Naphthalindiol aufgebaut, das
über ein Spiroacetal mit einer weiteren, partiell hydrierten Naphthalin-Einheit
verbunden ist[16,44,57]. Drei verschiedene Konfigurationen der Sauerstoff-Brücken
der Spirobisnaphthaline wurden bisher isoliert. Diese drei Varianten sind durch
eine unterschiedliche Anzahl an Sauerstoff- und Kohlenstoffbindungen
gekennzeichnet. Die erste Variante wird durch das Spiroxin A (5) vertreten,
welches eine Kohlenstoff- und zwei Sauerstoffbrücken besitzt. Die zweite
Variante enthält nur zwei Sauerstoffbrücken und wird durch das Palmarumycin
CP1 (6) repräsentiert. Die dritte Variante wird durch das Preussomerin A (7) mit
drei Sauerstoff-Brücken vertreten (Schema 3).
OO
OOH
O O
OH
O
O
Cl
OH O
O
OH
OO
OOH
Spiroxin A Palmarumycin CP
1
Preussomerin A
56 7
O
OH
Schema 3: Drei Varianten des Spironaphthalins.
Das von Ogishi und seinen Mitarbeitern aus dem Pilz Tetraploa aristata IR 25
isolierte Antibiotikum MK3018 (3) zeigte eine antibakterielle Wirkung[13]. Kurz
danach wurde von Connolly[15] aus dem Baumholz Afzelia bibendensis
Bipendensin (4) isoliert. Der gleiche Naturstoff wurde von Krohn und seinen
Mitarbeitern[14,16] aus dem Pilz Coniothyrium palmarum isoliert und als
Palmarumycin C11 (4) benannt. Die biologische Aktivität des Palmarumycins C11
(4) wurde untersucht und die Ergebnisse zeigten, dass der Naturstoff eine
antibakterielle und antifungische Aktivität[19,20] besitzt (Schema 2).
Einleitung 9
Schlingmann und seine Mitarbeiter[21] isolierten 1993 aus einem Fadenpilz die
Diepoxine 8–11 (Schema 4). Grundgerüst des Diepoxins ist die
Spirobisnaphthalin-Einheit wie bei den Palmarumycinen; wegen der zwei Epoxid-
Gruppen werden sie als Diepoxine benannt. Diepoxine zeigen eine sehr breite
antifungische und antibakterielle Aktivität, wobei Diepoxin η (11) keine solche
Aktivität zeigte.
1994 wurde von Chu und seinen Mitarbeitern[22] mit Aktivitätstests bewiesen,
dass Diepoxin α (8) eine Wirkung gegen Tumorzellen zeigte. Diepoxin η (11) und
ζ (10) wurden von Krohn und seinen Mitarbeitern[14,16] ebenfalls isoliert und mit
den Namen Palmarumycin C13 (10) und C14 (11) benannt. Der Unterschied
zwischen Palmarumycin C13 (10) und Palmarumycin C14 (11) besteht in einer
Doppelbindung im Ring des Palmarumycins C13 (10). Schlingmann[23] testete die
biologische Aktivität der Palmarumycine C13 (10) und C14 (11). Palmarumycin
C14 (11) war inaktiv, wohingegen Palmarumycin C13 (10) eine antibakterielle
Aktivität zeigte.
Chu und seine Mitarbeiter haben die gleichen Diepoxine aus dem Pilz Nattrassia
mangiferae isoliert und sie als Sch 53514 (10) und Sch 53516 (11) bezeichnet[24].
Das Diepoxid ζ (10) zeigt antibiotische, antifungische und cytotoxische
Aktivität[25].
1994 wurde von der Ciba-Geigy-Gruppe[26,27] aus dem saprophytischen Pilz
Cladosporium chlorocephalum auch das Diepoxid ζ (10) isoliert und mit dem
Namen Cladospironbisepoxid publiziert[28] (Schema 4).
10 Einleitung
O O
OOH
O O
O
8
Diepoxin α
O O
OOH
O O
O
9
Diepoxin σ
(Sch49209)
O O
OH OH
O O
O
10
Diepoxin ζ
(Sch 53514)
Palmarumycin C13
(cladospirone bisepoxide)
O O
OH OH
O O
O
11
Diepoxin η
(Sch 53516)
palmarumycin C14
Schema 4: Klassische Diepoxine.
Immer wieder werden neue Verbindungen gefunden, die sich von bekannten
Strukturen ableiten lassen. So wurde von Chu und seinen Mitarbeitern[29,30] aus
dem Pilz Nattrassia mangiferae die Verbindungen 12–18 isoliert, die den
Palmarumycinen C13 (10) und C14 (11) ähnelten.
Die von Chu isolierten Verbindungen Sch 49210 (12), Sch 49211 (13) und Sch
49212 (14) zeigten eine in vitro Aktivität gegen die Phospholipase D (PLD,
Schema 5). Die Epoxide Sch 49210 (12), Sch 50676 (15) und Sch 50673 (18)
zeigten eine in vitro Aktivität gegen Tumor Zellen. Die IC50-Werte lagen bei
0.26, 2.80 und 6.20 μM/L (Schema 5).
Weitere Diepoxin-Naturstoffe sind die in der Arbeitsgruppe von Chu[20] isolierten
Sch 53823 (16) und Sch 53825 (17). Auch bei diesen Naturstoffen wurde gezeigt,
dass sie Phospolipase D-Inhibitoren sind[31].
Einleitung 11
O O
OOH
O O
OH
12
(Sch 49210)
O O
OH
O
OH
15
(Sch 50676)
O O
OOH
O
OH
HO
Sch 49211
13
O O
OOH
O
OH
HO
Sch 49212
14
Palmarumycin C
16
O O
OOH
Sch 53823
16
O O
OOH
Sch 53825
17
OO
Cl
O O
O O
Sch 50673
18
O
O
(Palmarumycin C2)
Schema 5: Von Chu isolierte Diepoxine.
Gloer und seine Mitarbeiter[17,32] haben 1990 eine neue Serie von
Spirobisnaphthalin-Derivaten entdeckt. Sie wurden aus dem Pilz Preussia
isomera isoliert und als Preussomerine benannt. Diese neue Familie hat das
gleiche Grundgerüst wie die Palmarumycine, jedoch dienen hier drei Sauerstoff-
Atome als Brücke, um die beiden Naphthalinteile zu verbinden.
Alle Preussomerine zeigen antifungische Aktivität. Preussomerin A (7, Schema 6)
war der erste isolierte Naturstoff dieser Familie. Die Preussomerine B (19) und F
(20) wurden aus dem gleichen Pilz isoliert (Schema 6) und zeigten sowohl eine
antifungische als auch eine antibakterielle Aktivität. Singh[33] und Wipf[34]
12 Einleitung
zeigten, dass Preussomerine neue Inhibitoren von Farnesyl-Protein Transferase
(FPTase) sind.
FTPase ist ein dimeres Enzym, das die Umsetzung der Farnesylgruppe zu Cystein
katalysiert. Dieser Prozess ist eine notwendige Bedingung für den Transport und
die Assoziation des Ras-Peptides mit der Plasmamembran, was die Entstehung
von Tumoren fördert. Ganz offensichtlich führt die Hemmung der FPTase zu
einem Antitumoreffekt[35].
OO
OH OH
O
O
OH
OO
OH OH
O
O
OH
OO
OOH
O
O
OH
719 20
Preussomerin A Preussomerin B Preussomerin F
Schema 6: Klassische Preussomerine.
K. Krohn und seine Mitarbeiter[36,37] isolierten drei neue Naturstoffe aus dieser
Serie: Preussomerin J, K und L. Sie wurden aus dem Pilz Mycelia sterila isoliert
(Schema 7). Diese drei Naturstoffe wurden auf algizide, fungizide und bakterizide
Wirkung getestet. Alle Sekundärmetabolite zeigen mäßige Aktivität gegen die
Pilze Ustilago violacea und Eurotium repens. Alle Naturstoffe sind auch gegen
das Gram-positive Bakterium Bassilium megaterium wirksam[38,39].
Einleitung 13
OO
OOH
O
O
O
OO
OOH
O
OOO
OOH
HO
O
21 22 23
Preussomerin J Preussomerin K Preussomerin L
OAc OH OH
OO
Schema 7: Von K. Krohn et al. isolierte Preussomerine.
In Schema 8 wird von jeder Naturstoff-Familie ein Beispiel gezeigt:
Diepoxin[21,23] (8) Palmarumycin[36] (24) Spiroxin[31] (25) und
Preussomerin[19](7). Bei dieser Naturstoffklasse sind alle Mitglieder dieser
Familie aus einer 1,8-Naphthalindiol-Einheit aufgebaut, die über ein Spiroacetal
mit einer weiteren, partiell hydrierten Naphthalin-Einheit verbunden ist. Trotz der
nicht unerheblichen Strukturunterschiede im Spiroacetal erwiesen sich diese
Verbindungen als wirksame Farnesyl-Protein-Transferase-Hemmer (FPTase-
Hemmer)[33].
OO
OOH
O
OOO
OOH
O
OO
OOH
O
24 25
Palmarumycin C2Spiroxin C
O
O
8
Diepoxin
O
OO
OH OH
O
O
7
Preussomerin A
OH
Schema 8: Wirksame FPTase-Hemmer.
14 Einleitung
1.2.2. Bekannte Synthese der Palmarumycin-Antibiotika
Die interessante Struktur und biologische Wirksamkeit der Spironaphthaline hat
weltweit viele Synthetiker angeregt, Synthesewege zu diesen Naturstoffen zu
suchen.
Das Ungewöhnliche an den Strukturen dieser Verbindungsklasse ist die
spiroartige Verknüpfung von zwei C10-Bausteinen über zwei Sauerstoffatome
(Ketalstruktur). In den bisher veröffentlichten Synthesen von 1,8-Naphthalindiol-
Spiroacetalen wird diese Struktur auf zwei verschiedenen Wegen aufgebaut:
1. Biomimetik-Weg durch oxidative Cyclisierung eines Binaphthylethers.
2. Ketalisierung eines 1,8-Naphthalindiols mit einem entsprechenden
Tetralon.
Wipf et al. und Coutts et al. folgten dem Syntheseweg, den K. Beckmann[40] in
seiner Promotionsarbeit beschritt. Dieser bestand in einer oxidativen Cyclisierung
des Binaphthylethers. Die Autoren J. K. Taylor et al., A. G. M. Barrett et al., C.
H. Heathcock et al. und Chi et al. synthetisierten das Spiroacetal über die
Ketalisierung eines 1,8-Naphthalindiols mit einem entsprechenden Tetralon.
1. Biomimetischer Syntheseweg
Die ersten Versuche zur Synthese der Palmarumycine im Arbeitskreis von Prof.
K. Krohn wurden von K. Beckmann während seiner Dissertation und S.
Schlummer[41] im Rahmen ihrer Diplomarbeit durchgeführt. Dabei sollte die
Synthese über eine oxidative Phenolkupplung mit einer Diarylether-
Zwischenstufe erfolgen. Diese wiederum sollte mit Hilfe der Ullmann-Ether-
Kupplung synthetisiert werden (Schema 9). Die Ullmann-Reaktion zur
Darstellung des Diarylethers 30 mit der Iod-Verbindung 26 und dem Tetralon 28
war jedoch nicht möglich (Schema 10). Die von S. Schlummer durchgeführte
Einleitung 15
Reaktion mit dem Naphthol 27 und der Diarylether-Zwischenstufe 29 führte
lediglich zu einer Ausbeute von 7% zum Produkt 29.
OMe I
OMe OMe O
OH H
O
OH
O
OMe
OMe O
Cu
2
O
26
27
29
30
28
7%
OO
OO
Schema 9: Binaphthylether-Synthese von S. Schlummer nach Ullmann.
Wipf et al.[42] veröffentlichten 1998 die Totalsynthese von Palmarumycin CP1 (35)
über eine achtstufige und (±)-Desoxypreussomerin A (24) über eine neunstufige
Synthese nach diesem biomimetischen Prinzip (Schema 10).
Ausgehend vom Phenol 31 und 8-Iod-1-methoxynaphthalin (26) erhielten die
Autoren durch Ullmann-Ether-Kupplung den Diarylether 32. Die Schutzgruppen
wurden schrittweise abgespalten; zuerst die Acetal- und dann die
Methoxyschutzgruppe. Nach Reduktion mit LAH erfolgte die oxidative
Spirocyclisierung des Phenols durch Oxidation mit Phenyliodoniumdiacetat
[PhI(OAc)2] in Trifluorethanol zu dem 1,8-Dihydroxynaphthalin-Ketal 33.
Oxidation des Alkohols 33 mit dem Dess-Martin Reagenz ergab das Keton 34.
Darauf folgte die Aromatisierung mit aktiviertem MnO2, was zum Palmarumycin
CP1 führte. Um (±)-Desoxypreussomerin A (24) zu erhalten, wurde das Spiroketal
16 Einleitung
33 mit Cumenhydroperoxid in THF epoxidiert und analog zur Synthese von
Palmarumycin CP1 oxidiert und aromatisiert.
OMe IMeO
OH
26 31
OMe O
32
MeO
O O
O
O
OH
O O
OOH
O O
OOH
O O
OOH
33
35
36 24
Palmarumycin CP
1
O
Palmarumycin C
2
rac-Desoxypreussomerin A
OH O
OMe O
34
ab,c
d,e f,g
h
j,k
OO
OO
Schema 10: Synthese von Palmarumycin CP1 (35) und (±)-Desoxypreussomerin A (24) nach
Wipf et al.[42]. a) CuO2, K2CO3, Pyridin, 78%. b) TsOH, Aceton/H2O,100 %. c) BBr3, CH2Cl2, 95
%. d) LAH, Et2O. e) PhI(OAc)2, CF3CH2OH, 87 %. f) Dess-Martin-Periodinan, CH2Cl2. g)
MnO2, CH2Cl2, 60 %. h) Cumenhydroperoxid, NaH, THF, 47 %. j) Dess-Martin-Periodinan,
CH2Cl2. k) MnO2, CH2Cl2, 55 %.
Einleitung 17
Um das höher oxidierte Diepoxin σ (Sch 49209, 9) zu synthetisieren (Schema 11),
gehen Wipf et al[43]. Von der Verbindung 37 aus, die als Diels-Alder-Addukt mit
Cyclopentadien geschützt ist. Die Ullmann-Ether-Kupplung mit 8-Iod-1-
methoxynaphthalin (26) und Cu2O führt zum Biarylether 38. Nach
Demethylierung mit lithiiertem Diphenylphosphin erfolgt die oxidative
Acetalisierung mit (Diacetoxyiod)-benzen (PhI(OAc)2) in Hexafluor-2-propanol,
was zum Naphthochinon 39 führt. Die weniger gehinderte Hydroxygruppe wird
regioselektiv geschützt und die verbleibende Hydroxyfunktion mit
Pyridiniumdichromat oxidiert. Die bis-Epoxidierung erfolgt an der konvexen
Seite des Diendions 40 und führt zum geschützten (±)-Diepoxin σ (41). Dieses
wird mittels Retro-Diels-Alder-Reaktion und Entschützen der Hydroxyfunktion
mit HF in das (±)-Diepoxin σ (9) übergeführt.
OMe IOMe
OH
26
OMe O
OMe
O O
O
OH
OH
37
H
H
OH
OH H
H
38
OH
OH
H
H
O O
OOTBS
OH
O O
OOTBS
OO
O O
OOH
OO
Rac-Dieopxin σ
39
40419
O
O
ab,c
d
e
f,g,h
Schema 11: Synthese von Diepoxin σ (9) nach Wipf et al.[43]. a) CuO2, K2CO3, Pyridin, 70 %. b)
Ph2PH, (5 eq), n-BuLi, THF, RT, 95 %. c) (CF3)2CHOH, PhI(OAc)2, 95%. d) TBSOTf, 2,6-
Lutidin, CH2Cl2, CF3CH2OH, 91 %. e) PDC, DMF, RT, 72%. f) H2O2, K2CO3, THF/H2O, 88 %.
g) PhOPh. h) HF, CH3CN/H2O, 73 %.
18 Einleitung
K. Krohn und seine Mitarbeiter[41,44,45] stellten aus 8-Iod-1-methoxynaphthalin
(26) und p-Methoxyphenol (42) über die Ullmann-Ether-Kupplung den
Biarylether 43 in sehr guter Ausbeute dar (Schema 12). Nach Abspaltung der
Methylether-Schutzgruppen mit Bortribromid erfolgte die Ketalisierung zum
Benzochinon 45 unter Verwendung von Ag2O. Die Diels-Alder-Reaktion mit dem
Danishefsky-Dien zur Substanz 46 gelang durch Erhitzen unter Rückfluss mit
einem Überschuss an Dien in nur 50 prozentiger Ausbeute.
OMe I
OH
26
OMe O
OMe
42 43
OH O
OH
44
O O
O
45
OSiMe
3
OMe
O O
O
46
H
HO
H
OMe
ab
d
c
OMe
Schema 12: Thermische Diels-Alder-Reaktion mit dem Danishefsky-Dien nach S.
Schlummer[41]. a) CuO2, K2CO3, Pyridin, 74 %. b) BBr3, CH2Cl2, 98 %. c) AgO2, 50 %. d)
Toluol, 50 %.
Die von Coutts et al.[46,47] entwickelte Methode löste die zwei Hauptprobleme
dieser Synthese (Schema 13). Zum einem war die Herstellung des Iodnaphthalins
26 in großen Mengen nicht einfach. Aus diesem Grund benutzte Coutts das
Einleitung 19
käufliche 1-Fluor-4-nitrobenzen (49), welches durch eine nucleophile-
aromatische Substitution in den Biarylether 50 übergeführt wurde. Diese Reaktion
ergab außerdem eine deutlich bessere Ausbeute als die Ullmann-Ether-Kupplung
(Schema 12).
Nach der Hydrierung der Nitrogruppe des Biarylethers 50 wurde das entstandene
Aminophenol 51 durch die oxidative Cyclisierung mit aktivem Mangandioxid
zum Spiroketal 45 durchgeführt.
Zum anderen konnte die Ausbeute der Diels-Alder-Reaktion durch hohen Druck
(12-15 bar)[48,49] deutlich verbessert und aus dem Dien 52 das Diels-Alder-Produkt
53 erhalten werden. Allerdings konnte aus Verbindung 53 das Kohlendioxid nicht
wie geplant eliminiert werden.
O O
O
45
OOH
NH
2
OOBn
NO
2
51
50
OH OBn
48
NO
2
F
O
OMe
O
49
O O
OOMe
OO
H
H
53
52
ab
c
d
Schema 13: Aromatische nucleophile Substitution von Coutts[47]. a) NaH/THF, DMSO. b) H2,
Pd/C, C2H5OH. c) MnO2/Benzen, RT. d) Hochdruck (12-15 kbar).
20 Einleitung
2. Spiroketalisierung
Die Methode der Spiroketalisierung wurde zuerst von A. Michel[50], Barrett[51] und
Taylor[52,53] und danach auch von Chi und Heatchcock[54] benutzt.
1998 veröffentlichten J. K. Taylor und A. G. M. Barrett die Totalsynthesen von
Palmarumycin CP1 (59) und CP2 (57) (Schema 14).
J. K. Taylor et al. veröffentlichten die Totalsynthesen von Palmarumycin CP1 (59)
und CP2 (57). Kondensation von 1,8-Naphthalindiol (47) mit 5-Methoxytetralon
(54) lieferte unter Säurekatalyse das Spiroacetal 55. Taylor und Mitarbeiter
erzielten die besten Ausbeuten mit Trifluoressigsäure (74 % Ausbeute) oder konz.
Schwefelsäure (69 % Ausbeute) unter Rückfluss in Toluol nach 3 Tagen. Die
Ketofunktion wird anschließend über eine Oxidation der Benzylstellung mit
Pyridiniumdichromat und tert-Butylhydroperoxid in 64 % Ausbeute eingeführt.
Eine Dehydrierung wird in 64 % Ausbeute durch Umsetzung mit
Benzylselenanhydrid und Natriumcarbonat erreicht und führt zum
Spironaphthalin 58. Demethylierung mit BBr3 lieferte Palmarumycin CP1 (59).
Die analoge Demethylierung von 56 führt zu Palmarumycin CP2 (57). Beide
Reaktionen gelangen mit einer Gesamtausbeute von 16 %.
A. G. M. Barrett et al. beschrieben einen analogen Weg zur Synthese dieser
Naturstoffe. Die Reaktion von 1,8-Naphthalindiol (47) mit 5-Methoxytetralon
(54) wird durch p-Toluolsulfonsäure katalysiert und führt in 86 % Ausbeute zum
Spiroacetal 55. Die folgende benzylische Oxidation wird in 61 % Ausbeute mit
Bipyridiniumchlorochromat und einem Überschuss an tert-Butylhydroperoxid
durchgeführt. Durch Reaktion des Methylethers 56 mit einer Lösung aus
Magnesiumiodid erhält man Palmarumycin CP2 (57). Oxidation des Ketons 56 mit
DDQ gefolgt von der Spaltung des Methylethers mit B-Bromcatechloboran liefert
Palmarumycin CP1 (59) mit einer Gesamtausbeute von 33 % (Schema 14).
Einleitung 21
OH
47
OMe
O
O O
OMe
O O
OMe
O
O O
OH
O O
OMe
O
54 55 56 57
58
OH
O
O O
OH
O
59
ab
c
d
e
Schema 14: Synthese nach Barrett et al.[51] und Taylor et al.[53] Ketalisierung.
Taylor: a) H2SO4, PhMe, 69 %. b) PDC, tert-BuOOH, PhH, Celite, 64 %. c) BBr3, CH2Cl2, 61 %.
d) (PhSeO)2O, NaCO3, PhCl, 64 %. e) BBr3, CH2Cl2, 58 %.
Barrett: a) TsOH, PhH, Dean-Stark, 2d, 86 %. b) CrO3, HCl, bipy, t-BuOOH, Celite, PhH, 61 %.
c) MgI2, PhH, 84 %. d) DDQ, PhH, 65 %. e) B-Bromcatecholboran, DBU, CH2Cl2, 50 %.
1.2.3. Synthese der Preussomerine
Die sehr ähnliche Substanzklasse der Preussomerine enthält als zentrales
Strukturelement drei Sauerstoffbrücken. Eine interessante Synthesestrategie
wurde von Taylor et al.[52] realisiert (Schema 15).
Dimerisierung des 2-Hydroxybenzaldehyds (62) und anschließende
Dehyratisierung führte zum Spiroacetal 63. Die zweifache Allylierung und darauf
folgende Hydroborierung mit 9-BBN führte zum Dialkohol 65. Dieser wurde zur
22 Einleitung
Disäure 66 oxidiert und in einer intramolekularen Friedel-Crafts-Acylierung zum
Preussomerin-Derivat 67 umgesetzt.
OO
OOMe
O
OH
OMe
H
O
O
OMe
H
O
H
OOO
OMe
O
OMe
OO
OMe
O
OMe
OH
OH
OO
OMe
O
OMe
HOOC
OOMe
OMe
COOH
62 63 64
656667
ab,c
d
e
f
Schema 15: Dimerisierung nach Taylor et al.[52]. a) (tert-BuCO)2/H2SO4, 96 %. b) n-BuLi,
Allylbromid. c) sec-BuLi, Allylbromid, 52 %. d) i. 9-BBN, H2O2. ii. NaOH, H2O2 66 %. e) PDC,
DMF, 66 %. f) i. (COCl)2, kat, DMF, CH2Cl2. ii. AlCl3, PhNO2, 73 %.
C. H. Heathcock et al.[54] untersuchten die Synthese der Preussomerine. So wurde
das Spiroketal über die Ketalisierung eines 1,8-Naphthalindiols mit einem
entsprechenden Tetralon synthetisiert (Schema 16).
Ausgehend von 1,4,8-Trimethoxytetralon (69) erfolgte die Umsetzung mit 4-
Acetoxy-1,8-naphthalindiol (68) und p-Toluolsulfonsäure zum Monoacetal 70.
Die Hydrolyse mit Natriummethanolat in Methanol und anschließende Umsetzung
zum Trichloracetat 71. Oxidation der Methoxygruppen mit Cerammoniumnitrat
Einleitung 23
und der darauf folgende Schlüsselschritt für den Aufbau der dritten Etherbrücke
in Form einer intramolekularen Ringschlussreaktion mit Lithiumhydroxid führte
zum Spironaphthalin 72.
Schützen der OH-Gruppe als Methylether und 1,2-Addition von Substanz 72 an
die Doppelbindung führt zur Substanz 73. Oxidation der Benzylstellung mit dem
Dess-Martin-Reagenz lieferte die Substanz 74. Dehydrierung und Epoxidierung
unter basischen Bedingungen mit H2O2 und NaHCO3 ergab das Epoxid 76.
Umsetzung mit BBr3 führte zu Demethylierung und Brom-Addition. Das
resultierende Bromid 77 wurde unter basischen Bedingungen erneut zum rac-
Preussomerin I (78) epoxidiert. Das rac-Preussomerin G (79) wurde durch eine
Eliminierungsreaktion unter sauren Bedingungen aus dem rac-Preussomerin I
(78) dargestellt.
Der Naturstoff Preussomerin G (79) wurde auch von N. Root[37] und Gloer et
al.[17] isoliert. Dieser erwies sich als wirksamer FTPase-Hemmer.
24 Einleitung
OH OH
OMe
O O O O OO
OAc
OMe
OMe
OMe
OAc
OMe
OCOCl
3
OH
O
O
OO
OMe
O
O
MeO
OO
O
O
MeO
O
OO
OMe
O
O
MeO
O
OO
OMe
O
O
MeO
O
O
OO
OH
O
O
MeO
O
Br
OH
OO
OH
O
O
MeO
O
OO
OH
O
O
O
OO
68
69
70 71
72
73
74
75
76
77 78 79
rac-Preussomerin I rac-Preussomerin G
ab,c d,e
f,g
h
i
j
k
n
m
OMe
MeO MeO
Schema 16: Synthese von Preussomerin I (78) und G (79) nach Chi und Heatchcock[54]. a) p-
TsOH, PhH, 62 %. b) 4 M NaOMe, MeOH, 98 %. c) (Cl3CO)2O, TEA, 93 %. d) Ce(NH4)2(NO3)6,
70 % aq.CH3CN, CH2Cl2, 87 %. e) LiOH, THF-H2O 97 %. f) LiOCH3, CH3OH, 86 %. g) CH2N2,
Et2O, CH3OH, 87 %. h) i. NBS, AIBN, CCl
4. ii. THF-H2O. iii. Dess-Martin-Periodinan. i) i.
TMSOTf, TEA, CH2Cl2. ii. Pd(OAc)2, CH3CN, 65 %. j) 30 % ag. H2O2, NaHCO3, CH3OH, 80 %.
k) BBr3, CH2Cl2. m) LiOCH3, CH3OH, 60 %. n) TMSOTf, TEA, CH2Cl2.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung 25
2. Aufgabenstellung und Syntheseplanung
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit, welche sich mit der biomimetischen
Synthese von Palmarumycin-Antibiotika befasst, soll ein Beitrag auf dem
umfangreichen Gebiet der Antibiotikaforschung geleistet werden.
2.1. Synthetische Grundlagen
Palmarumycine sind eine neue Gruppe von biologisch aktiven und strukturell sehr
interessanten Naturstoffen. Im Hinblick auf die in letzter Zeit veröffentlichten
Palmarumycin-Antibiotika wie Palmarumycin CP1 (6) oder Palmarumycin C11 (4),
schien eine Synthese dieser Naturstoffe und weitere analoge Verbindungen dieser
Naturstoffklasse viel versprechend zu sein.
Palmarumycin-Antibiotika waren bisher sowohl aus natürlichen Quellen als auch
synthetisch nur in relativ geringen Mengen zugänglich. Ziel dieser Arbeit war es,
das Grundgerüst für diese Naturstoffklasse zu synthetisieren und anschließend
Untersuchungen zur Synthese von natürlichen und nicht-natürlichen
Palmarumycin-Derivaten durchzuführen.
In Zusammenhang mit der in der Literatur beschriebenen Synthese (Schema 17)
des Benzochinonketals 45 bietet sich eine Möglichkeit, die unterschiedlichen
Palmarumycine aufzubauen. Die Desulfonierung von 1,8-Naphthosulton (80) zum
1,8-Dihydroxynaphhalin (47) wird nach einer Methode von Ragot[55] und
Erdmann[56]durchgeführt.
Im Arbeitskreis von Prof. Krohn[40,57] wurde versucht, die Ullmann-Reaktion mit
1,8-Dihydroxynaphhalin (47) durchzuführen. Dabei konnte jedoch nur eine
geringe (7 %) oder keine Bildung eines Arylnaphthylethers beobachtet werden. In
diesem Zusammenhang wurde die interessante Entdeckung gemacht, dass 1,8-
26 Aufgabenstellung und Syntheseplanung
Dihydroxynaphhalin (47) nicht reaktiv genug ist, um mit dem benutzten Brom-
bzw. Iod-Aromaten eine nucleophile Substitutionsreaktion einzugehen.
Schließlich gelang es Coutts[46] 1-Benzyloxy-8-hydroxynaphthalin (48) unter
Verwendung von 1-Fluor-4-nitrobenzen (49) in einer nucleophilen aromatischen
Substitution zu dem Arylnaphthylether 50 umzusetzen. Auch Wipf et al.[58]
veröffentlichten 2003 eine Synthese des Dinaphthyleters 50 (Schema 17) nach
einer ähnlichen Methode unter Verwendung von Bartons Base (2-tert-Butyl-
1,1,3,3-tetramethylguanidin).
Der Arylnaphthylether 51 lässt sich durch eine oxidative Kupplung in das
Benzochinonketal 45 überführen. In Schema 17 ist die Synthese der
Zwischenstufen ausgehend vom 1,8-Naphthosulton (80) kurz dargestellt.
OH OH OH OBn
OOBn
NO
2
OSO
2
a
c
b
80 47 48
50
OOH
NH
2
O O
O
45 51
d
e
Schema 17: Synthese nach Coutts[47]. a) KOH, 300 °C. b) K2CO3, BnCl. c) 1-Fluor-4-
nitrobenzen, NaH/THF, DMSO. d) H2, Pd/C, C2H5OH. e) MnO2/Benzen, RT.
Dieses Benzochinonketal 45 stellt die wichtigste Zwischenstufe bei der in dieser
Arbeit beschriebenen Synthese der Palmarumycine dar. Es bietet die Möglichkeit,
Aufgabenstellung und Syntheseplanung 27
mit verschiedenen Dienen über eine Diels-Alder-Reaktion zu Palmarumycinen
wie 81, 82 und 100 zu gelangen (Schema 18). Diese Palmarumycine können durch
nachfolgende Reduktion, Oxidation, Oxygenierung, Hydrierung, Epoxidierung
oder Chlorierung zu weiteren 1,8-Naphthalindiol-Spiroacetalen umgewandelt
werden.
2.2. Aufgabenstellung
Die Aufgabe in der vorliegenden Arbeit war es, effiziente Synthesewege zu den
aus natürlichen Quellen schwer zugänglichen Palmarumycin-Antibiotika zu
eröffnen und verschiedene natürliche und nicht-natürliche 1,8-Naphthalindiol-
Spiroacetale zu synthetisieren. Im Rahmen einer Kooperation mit der BASF AG
sollten die fungiziden Eigenschaften dieser Derivate getestet werden.
2.3. Syntheseplanung
Zu Beginn sollte die Synthese der Ausgangsverbindung 45 nach der Methode von
Coutts et al.[47] durchgeführt werden. Diese sollte dann durch Diels-Alder-
Reaktionen in verschiedene Palmarumycine transformiert werden. Durch
Variation der Diene sollte man sowohl aromatische, als auch hydrierte Ringe
erhalten können. Das auf diesem Weg zu synthetisierende 5-Methoxy-4a,8a-
dihydro-spiro[naphthalin-1,2’-naphto[1,8-de][1,3]-dioxin]-4-on (81) sollte dann
in weiteren Folgereaktionen derivatisiert werden.
Das Schema 18 zeigt die Synthesesequenz zu den Palmarumycinen 81, 82 und
100. Die Herstellung der Verbindungen 81 und 82 sollte ohne Lösungsmittel bei
Raumtemperatur unter Einsatz der Diene 1-Methoxy-1,3-butadien (94)[59,60] und 3-
Methyl-1-trimethylsiloxy-1,3-butadien (95)[61,62] durchgeführt werden. Die
Verbindung 100 sollte in Toluol unter Verwendung von 1,4-Dimethoxy-1,4-
28 Aufgabenstellung und Syntheseplanung
bis(trimethylsiloxy)-1,3-butadien (96) synthetisiert werden. Die Reaktion zum
Palmarumycin 81 wurde in unserer Arbeitsgruppe bereits von Dr. Wang
erfolgreich durchgeführt.
O O
O
45
O O
OOMe
H
H
81
O O
OOH
H
H
82
O O
OOTMS
MeO
OTMS
OMe
100
Schema 18: Synthese der Palmarumycine 81, 82 und 100.
Das Diels-Alder-Produkt 81 ist leicht zugänglich, und die weitere
Funktionalisierung durch Aromatisierung, Epoxidierung, Grignard-Reaktion und
Oxim-Bildung sollte in wenigen Reaktionsschritten auf die in den Schemata 19
und 20 dargestellte Weise durchführbar sein.
Die Aromatisierung von 81 mit DDQ zu dem Palmarumycin 83 sollte durch die
α,β-ungesättigte Carbonylfunktionalität weitere einfache Funktionalisierungen
ermöglichen. Zum einen sollte eine Grignardreaktion am Keton zu dem
Aufgabenstellung und Syntheseplanung 29
Palmarumycin 84 führen. Zum anderen könnte die Carbonylfunktion in ein Oxim
übergeführt werden. Das resultierende Oxim 85 ist zusammen mit dem
Palmarumycin 84 in Schema 19 gezeigt.
O O
OOMe
83
O O
OMe
84
HO
O O
NOMe
85
HO
Schema 19: Synthese des Oxims 85 und des Palmarumycins 84.
Einige natürliche Palmarumycin-Derivate besitzen Epoxidgruppen wie z. B.
Palmaruycin C2 (24), Spiroxin A (5) oder Preussomerin A (7). Neben ihren
anderen pharmakologischen Eigenschaften, die in Kapitel 1 erwähnt wurden, sind
die Epoxide hauptsächlich für die cytotoxische Wirkung verantwortlich. Aus
diesem Grund sollten Derivate mit Epoxid-Gruppen hergestellt werden. Bei den
Verbindungen 81, 83, 86 und 87 bietet sich die Umsetzung mit einfachen
Oxidationsreagenzien wie m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA) und tert-
Butylhydroperoxid (TBHP) zu den jeweiligen Epoxiden an.
Die Verbindungen 86 und 87 sollen aus dem aromatisierten Palmarumycin 81
durch Spaltung des Methylethers in Xylol bzw. Umlagerung der Doppelbindung
unter Einfluss von DMAP hergestellt werden (Schema 20). Beide Palmarumycine
eröffnen weitere Möglichkeiten zur Funktionalisierung.
Da die natürlichen Palmarumycine enantiomerenrein vorkommen, sollte das
aromatisierte Palmarumycin 83 mit TBHP, dem chiralen Katalysator N-
Benzylcinchoniumchlorid (102), der von unserem Mitarbeiter Ishtihaq Ahmed
synthetisiert wurde, zu dem Epoxid 91 oxidiert werden (Schema 20).
30 Aufgabenstellung und Syntheseplanung
O O
OOMe
H
H
81
O O
O
86
O O
OOMe
H
H
87
O O
O
H
89
O
O O
OOMe
H
HO
88
O O
OOMe
H
H
O
90
O O
O
O
OMe
O O
OOMe
91
83
Schema 20: Mögliche Syntheseschritte zur Darstellung der Olefine und Epoxide.
Der Monoether 92 und der Diether 93 wurden von Dr. Dai aus dem Arbeitskreis
von Prof. Krohn aus dem Pilz Nodulisporium sp. isoliert. Die Untersuchung der
biologischen Aktivität der beiden Substanzen durch die BASF AG ergab eine
Wirkung gegen Phytophthora infestans, Botrytis cinerea und Septoria tritici.
Aufgrund der biologischen Aktivität erwies es sich als vorteilhaft, beide
Substanzen in größeren Mengen zur Verfügung zu stellen. Das auf dem
Aufgabenstellung und Syntheseplanung 31
Syntheseweg zum Benzochinonketal 45 gewonnene Intermediat 47 lässt sich in
einer einfachen Methylierungsreaktion zu den Verbindungen 92 und 93 umsetzen
(Schema 21).
OMe OMe
OH OMe OH OH
4792 93
Schema 21: Synthese des Monoethers 92 und des Diethers 93.
32 Durchführung und Diskussion
3. Durchführung und Diskussion
In diesem Kapitel sollen die Synthesen der Palmarumycine vorgestellt werden.
Das Ungewöhnliche an den Strukturen ist die spiroartige Verknüpfung von zwei
C10-Bausteinen über zwei Sauerstoffatome (Ketalstruktur).
Zu Beginn wird die für alle Palmarumycine identische Synthese des
Benzochinonketals beschrieben. Diese erfolgt über eine durch nucleophile
aromatische Substitution dargestellte Diarylether-Zwischenstufe, welche durch
anschließende oxidative Kupplung in die Ketalstruktur umgewandelt wird. Diese
Ketalstruktur wird dann durch Diels-Alder-Reaktionen in die jeweiligen
Palmarumycin-Derivate übergeführt. Im weiteren Verlauf dieses Kapitels wird auf
die Derivatisierung der bereits synthetisierten Palmarumycine eingegangen.
Dieses diente dem Zweck, weitere natürliche und nicht natürliche Palmarumycine
für die biologische Testung durch die BASF AG zu erhalten.
Durchführung und Diskussion 33
3.1. Synthese des 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-
naphthalins (50)
Das größte Problem bei der Synthese der Ketalstruktur 45 stellte die nucleophile
Substitution mit dem Benzyloxy-8-hydroxynaphthalin (48) dar. Diese führt zu
dem 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-naphthalin (50), welches nach Reduktion
der Nitrogruppe zum primären Amin durch oxidative Kupplung in das
Benzochinonketal 45 übergeführt werden soll.
Ausgangsmaterial für die vorliegende Synthesesequenz über drei Stufen (Schema
22) zum 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-naphthalin (50) ist das 1,8-
Naphthosulton (80).
Dabei wurde im ersten Schritt das 1,8-Naphthosulton (80) in einer KOH-
Schmelze bei 300 °C im Kolben umgesetzt. Nach 30 min zeigte sich das Ende der
Reaktion durch Schwarzfärbung der Schmelze an, welche dann rasch abgekühlt
wurde. Das 1,8-Dihydroxynaphthalin[56,63] (47) wurde in 86 % Ausbeute erhalten.
Das 1,8-Dihyroxynaphthalin (47) erwies sich als extrem empfindlich und kann
sehr leicht an der Luft oxidiert werden. Deshalb wurde das 1,8-
Dihydroxynaphthalin (47) ohne weitere Reinigung in der Folgereaktion
eingesetzt.
Um eine zweifache nucleophile Substitution des 1,8-Dihydroxy-naphthalins (47)
zu verhindern, sollte eine OH-Gruppe mit einer Schutzgruppe versehen werden.
Zunächst wurde der Versuch einer Methylierung mit Methyliodid und Ag2O
unternommen[64]. Dieser erste Ansatz lieferte trotz langer Reaktionszeiten nur
einen schlechten Umsatz. Gleichzeitig erhöhte sich mit steigender Reaktionszeit
auch die Gefahr einer doppelten Methylierung, so dass bei längerem Umsatz des
Eduktes der Anteil an dimethyliertem Produkt zu hoch war.
34 Durchführung und Diskussion
Als alternative Möglichkeit, die OH-Gruppe zu schützen, kam eine Benzylierung
in Betracht. Zu diesem Zweck wurde das 1,8-Dihydroxynaphthalin (47) mit
K2CO3 und BnCl in 2-Butanon benzyliert. Nach 24 Stunden war die Reaktion
vollständig abgelaufen und erbrachte nach Aufarbeitung 74 % Ausbeute. 1-
Benzyloxy-8-hydroxynaphthalin (48)[47,65] konnte in Form eines gelben
Feststoffes isoliert werden (Schema 22).
Wie in Kapitel 1.2.2 ausführlich beschrieben, wurden die ersten Versuche zur
Synthese des Diarylethers 50 im Arbeitskreis von Prof. K. Krohn durch K.
Beckmann [40], C. S. Westhoff[45] und S. Schlummer[41] ausgeführt. Dabei wurde
die nucleophile Substitution sowohl unter klassischen Ullmann-Bedingungen[66]
als auch nach der Variante von Buchwald[67] untersucht. Bei dieser
Reaktionssequenz diente 1,8-Naphthosultam[68] als Ausgangsmaterial. Da die
nucleophile Substitution unter Ullmann-Bedingungen nur in einigen Fällen zum
Erfolg führte und die Herstellung des Naphthaliniodids 26 nur in geringer
Ausbeute gelang, sollte für die vorliegende Reaktionssequenz ein anderer Weg
beschritten werden. Hierfür bot sich die von Coutts ausgearbeitete
Synthesesequenz an.
Coutts und Mitarbeiter[46,47] beschreiben eine Methode, nucleophile aromatische
Substitution, nach der sie aus 1-Benzyloxy-8-hydroxynaphthalin (48) und 1-
Fluor-4-nitrobenzen (49) über eine nucleophile aromatische Substitution den
Diarylether 50 in guter Ausbeute erhielten. Das 1-Fluor-4-nitrobenzen (49) fand
bei dieser Reaktion Verwendung. Durch die hohe Elektronegativität des F-Atoms
und der stark elektronenziehende Nitro-Gruppe wird das Ringsystem für eine
nucleophile aromatische Substitution stark aktiviert, so dass das
Hydroxynaphthalin 48 sich an die F-Position addieren kann[69,70].
Zum Abschluss der beschriebenen Reaktionssequenz wurde das 1-Benzyloxy-8-
hydroxynaphthalin (48) mit NaH in THF umgesetzt und anschließend mit 1-Fluor-
Durchführung und Diskussion 35
4-nitrobenzen (49) zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung lieferte die
Reaktion 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-naphthalin (50) mit 82 % Ausbeute.
OH OH OH OBn
OOBn
NO
2
OSO
2
ac
b
80 47 48
50
Schema 22: Desulfonierung von 1,8-Naphthosulton (80) mit anschließender nucleophiler
aromatischer Substitution. a) KOH, 300 °C, 86 %. b) K2CO3, BnCl, 74 %. c) NaH/THF, DMSO,
1-Fluor-4-nitrobenzen, 82 %.
36 Durchführung und Diskussion
3.2. Reduktion des 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-
naphthalins (50) und anschließende Ketalisierung
Als Vorstufe für die Ketalisierung diente 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-
naphthalin (50), welches durch Spaltung der Benzylgruppe und Hydrierung der
Nitrogruppe in einem Schritt aus dem 8-(4-Aminophenyloxy) naphthalin-1-ol (51)
hergestellt wurde.
In der Literatur[71,72] finden sich eine Reihe von Methoden, die die Reduktion
einer Nitrogruppe und die gleichzeitige Spaltung des Benzylethers ermöglichen.
Die einfachste Methode stellt eine Reaktion an Pd/C mit Wasserstoff dar. Diese
wurde auch von Coutts benutzt, dem es in einer “Eintopfreaktion“ gelang, die
Spaltung der Benzylgruppe und Reduktion der Nitrogruppe zu bewirken.
Gemäß dieser Bedingungen wurde 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenyloxy)-
naphthalin (50)[47,73] mit Wasserstoff und 10 % Pd/C in Ethanol umgesetzt. Das
Verfolgen des Reaktionsverlaufs mittels Dünnschichtchromatographie zeigte die
Bildung zweier Produkte an, von denen das eine das vollständig umgesetzte 8-(4-
Aminophenyloxy)-naphthalin-1-ol (51) war. Bei dem zweiten Produkt handelt es
sich um eine Zwischenstufe, bei der die Hydrogenolyse des Benzylethers noch
nicht vollzogen ist. Die Produktverteilung hatte sich nach 30 Stunden bei
Raumtemperatur zu dem gewünschten Produkt 51 verschoben.
Es konnte jedoch noch 10 % der Zwischenstufe 94 isoliert werden. Daraus lässt
sich schließen, dass zuerst die Nitrogruppe des 1-(Benzyloxy)-8-(4-
nitrophenyloxy)-naphthalins (50) zur Amingruppe reduziert wird. Danach erfolgt
die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe, was zu dem gewünschten 8-
(4-Aminophenyloxy)-naphthalin-1-ol (51) führt. Die Reaktion gelang mit einer
Ausbeute von 65 %.
Durchführung und Diskussion 37
OOH
NH2
OOBn
NO2
a
51
50
OOBn
NH2
94
Schema 23: Hydrierung und Benzyletherspaltung des Nitronaphthalins (50).a) H2, Pd/C,
C2H5OH, 65 %.
Die Untersuchungen zur Spiroketalisierung, die dem nächsten Reaktionsschritt
zugrunde liegen, wurden von Barrett[51], Taylor[52], Chi und Heatchcock[54]
beschrieben. Diese beschritten einen Weg zur Synthese der Palmarumycine, der
über die Kondensation von 1,8-Dihydoxynaphthalin (47) mit verschiedenen
Tetralonen führt. Die Spiroketalisierung erfordert jedoch extreme
Reaktionsbedingungen und lieferte unter Säurekatalyse ein Spiroacetal, das sich
aus zwei Naphthalin-Einheiten zusammensetzt. Dieses stellt auch gleichzeitig den
größten Nachteil dieser Synthesesequenz dar, denn die Verwendung eines
gegebenen Tetralons führt nur zu einer begrenzten Anzahl an Palmarumycinen.
Um weitere Palmarumycine herzustellen, muss die Synthese an der Stelle der
Spiroketalisierung mit anderen Tetralonen wieder aufgenommen werden. Aus
diesem Grund wurde in der vorliegenden Synthese die Spiroketalisierung mit 8-
(4-Aminophenyloxy)-naphthalin-1-ol (51) durchgeführt, da eine Folgereaktion
mit unterschiedlichen Dienen eine größere Variabilität bei den erzeugten
Palmarumycinen ermöglicht. Außerdem besteht ein zusätzlicher Vorteil bei
diesem Weg in den milderen Reaktionsbedingungen.
38 Durchführung und Diskussion
OH
47
OMe
O
O O
OMe
54 55
OH
a
Schema 24: Beispiel einer Synthese nach Taylor: a) H2SO4, PhMe, 69 %.
Die angestrebte Spiroketalisierung ausgehend vom 8-(4-Aminophenyloxy)-
naphthalin-1-ol (51) wurden bereits von Coutts[46,74], Wipf[75,76,77] und K. Krohn[78]
beschrieben. Dabei verwendeten Wipf und Jung (Diacetoxyiod)-benzen
(PhI(OAc)2) für die oxidative Kupplung und erhielten das gewünschte Produkt
mit einer Ausbeute von 61%. Als die bessere Variante für die Herstellung des
Benzochinonketals 45 erwies sich jedoch die durch Coutts erprobte Verwendung
von aktivem MnO2. Deshalb waren diese Reaktionsbedingungen die Methode der
Wahl (Schema 25).
Gemäß den von Coutts bestimmten Reaktionsbedingungen wurde 8-(4-
Aminophenyloxy)-naphthalin-1-ol (51) in absolutem Benzol mit MnO2 versetzt
und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Verfolgen des
Reaktionsverlaufs per Dünnschichtchromatographie zeigte die Bildung eines
einzigen Produktes. Zur vollständigen Umsetzung des Eduktes wurde ein 2.6-
facher Überschuss an Oxidationsmittel benötigt. Die große Menge an Feststoff in
der Reaktionslösung führte trotz intensivem Nachspülen des Filtrates zu
Ausbeuteverlusten. Die Reaktion gelang mit einer Ausbeute von 74 % und das
Benzochinonketal 45 konnte in Form eines gelben Feststoffs erhalten werden.
Durchführung und Diskussion 39
OOH
NH2
O O
O
4551
a
Schema 25: Oxidative Kupplung a) MnO2/Benzen, RT, 74 %.
3.3. Synthese der Diene
Das synthetisierte Benzochinonketal 45 kann nun in Diels-Alder Reaktionen
eingesetzt werden, um so zu verschiedenen Palmarumycinen zu gelangen. Aus
diesem Grund sollen zunächst verschiedene geeignete Diene hergestellt werden.
Dafür wurden die drei in Schema 26 abgebildeten Diene ausgewählt, die die
Einführung unterschiedlicher funktioneller Gruppen in die Palmarumycine
ermöglichen. Das 1,4-Dimethoxy-1,4-bis(trimethylsilyloxy)-1,3-butadien (96)
und das 3-Methyl-1-trimethylsilyloxy-1,3-butadien (98) wurden nach einer
Arbeitsvorschrift von W. Hertler[79] und K. Krohn[80] synthetisiert. Das 1-
Methoxy-1,3-butadien (99) wurde in der Arbeitsgruppe von Prof. K. Krohn durch
K. Tolkiehn[81] hergestellt.
Me
3
SiO
MeO OSiMe
3
OMe
96
OTMS
98
OMe
99
Schema 26: Diene für Diels-Alder-Reaktionen.
40 Durchführung und Diskussion
Das 1,4-Dimethoxy-1,4-bis(trimethylsilyloxy)-1,3-butadien (96) wurde nach einer
Vorschrift von W. Hertler et al.[79] ausgehend von Bernsteinsäuredimethylester
(95) hergestellt.
Dieser wurde bei -78 °C in trocknem THF mit LDA deprotoniert. Das entstehende
Bisenolat wurde durch Zugabe von TMSCl abgefangen. Nach Aufarbeitung wurde
das 1,3-Butadien (96) als gelbes, viskoses Öl erhalten (Schema 27).
Me3SiO
MeO OSiMe3
OMe
96
OMe
OMe
O
O
a
95
Schema 27: Silylierung des Dimethylesters (95) nach W. Hertler et al.[79]. a) LDA, TMSCl,
THF, -78 °C → RT, 45 min (62 %).
Die Herstellung von 3-Methyl-1-trimethylsilyloxy-1,3-butadien (98) erfolgte nach
Prof. K. Krohn[80] ausgehend von 3-Methyl-2-butenal (97). Mit einem Gemisch
aus wasserfreiem ZnCl2 in Triethylamin wurde das Butenal 97 in die Enolatform
übergeführt und mit Trimethylsilylchlorid abgefangen (Schema 28).
Nach Aufarbeitung und Destillation im Wasserstrahlvakuum erhielt man das
Produkt in einer Ausbeute von 62 % als farblose Flüssigkeit. Monosilylether
haben in Gegensatz zu den Disilylethern den Vorteil, dass sie thermodynamisch
stabiler und gegenüber Luftfeuchtigkeit nicht so empfindlich sind.
98
O
a
97
OTMS
Schema 28: Silylierung des Butenals (97) nach Krohn[80]. a) Toluol, Triethylamin, ZnCl2,
TMSCl, 10 0C→ RT, 18 h (62 %).
Durchführung und Diskussion 41
3.4. Diels-Alder Synthesen
Der nächste Schritt in der Syntheseplanung war die Durchführung von
verschiedenen Diels-Alder-Reaktionen mit dem Ziel, unterschiedliche
Substitutionsmuster am oberen Ring der Palmarumycine zu erzeugen. Zu diesem
Zweck wurden die im vorhergehenden Kapitel beschriebenen Diene unter
verschiedenen Bedingungen mit dem Benzochinonketal 45 umgesetzt (Schemata
29-31).
3.4.1. Darstellung von 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naph-
thalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (81)
Für die Durchführung der Diels-Alder-Reaktion liegt ein umfangreicher
Erfahrungsschatz vor. Dabei kamen nicht nur verschiedene Lösungsmittel zum
Einsatz, sondern auch zahlreiche Katalysatoren[82,83,84] und verschiedene
Basen[85,86]. Auch Reaktionen unter Druck[87,88,89] wurden ausgiebig untersucht.
Für die Darstellung von 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (81) war jedoch keine dieser Methoden geeignet.
Um einen guten Substanzumsatz zu erreichen, bot sich eine Reaktion unter
Bedingungen ohne Verwendung von Lösungsmitteln („neat-Bedingungen“) an.
Dazu wurde das Benzochinonketal 45 mit 1-Methoxy-1,3-butadien (99) ohne
weiteres Lösungsmittel bei Raumtemperatur gerührt. Dabei formte sich aus dem
viskosen 1-Methoxy-1,3-butadien (99) und dem festen Benzochinonketal 45 nach
einem Tag Reaktionszeit ein gelbes, homogenes Reaktionsgemisch. Die
dünnschichtchromatographische Überprüfung zeigte die Bildung eines einzelnen
Produkts an. Die Monoaddition des Diens 99 an das Benzochinonketal 45 erfolgte
sowohl regio- als auch stereoselektiv und lieferte das 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-
spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (81) mit einer Ausbeute
von 88 % (Schema 29).
42 Durchführung und Diskussion
O O
O
45
OMe
99 O O
OOMe
H
H
81
Schema 29: Synthese des Palmarumycins 81. a) 1 d, RT, (88 %).
3.4.2. Versuch zur Darstellung von Palmarumycin-Derivat 100
Nach der erfolgreichen Diels-Alder-Reaktion mit dem Dien 99 zu dem
gewünschten Produkt 81 wurde die analoge Reaktion mit dem 1,4-
Bis(trimethylsilyloxy)-1,3-butadien (96) untersucht. Unter den gleichen
Bedingungen wurde versucht, das gewünschte Diels-Alder-Produkt 100 zu
erhalten, welches nach Abspaltung der Silyl-Schutzgruppen aromatisieren sollte
und gleichzeitig zwei funktionelle Gruppen in para-Stellung am aromatischen
Ring behalten würde.
Für diese Reaktion wurde das Benzochinonketal 45 mit 1,4-Dimethoxy-1,4-
bis(trimethylsilyloxy)-1,3-butadien (96) bei Raumtemperatur ohne Lösungsmittel
gerührt. Nach 7 Tagen konnte keine Addition an das Benzochinonketal 45
beobachtet werden. Der Reaktionsmischung wurde Toluol zugefügt und die
Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach weiteren 3 Tagen konnte
so die Bildung eines einzigen Produktes beobachtet werden. Nach Aufarbeitung
und Charakterisierung des Produkts wurde beobachtet, dass die Reaktion zu
einem ungewünschten Produkt 101 führte. Die Bildung des Palmarumycins 100
konnte nicht beobachtet werden. Die Ausbeute an dem unerwarteten Produkt 101
war mit 20 % auch nur gering (Schema 30).
Durchführung und Diskussion 43
Es besteht die Möglichkeit, dass eine sterische Hinderung durch die
Trimethylsilyl-Gruppen die Annäherung des Diens an die Doppelbindung des
Benzochinonketals unterbindet. Statt also mit der Doppelbindung des Dienophils
zu reagieren, hatte sich das Dien in einer Mukaiyama-Reaktion an die Carbonyl-
Gruppe addiert.
O O
OOTMS
MeO
OTMS
OMe O O
HO
OMe
OOMe
O
O O
O
45 101100
a
b
Schema 30: Synthese von 101. a) 3 d, RT, (20 %). b) Toluol, RT, 5d.
3.4.3. Darstellung von 7-Methyl-5-hydroxy-4a,8a-dihydro-spiro-
[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (82)
Da Monosilylether im Gegensatz zu den Disilylethern den Vorteil haben,
thermodynamisch stabiler und gegenüber Luftfeuchtigkeit nicht so empfindlich zu
sein, wurde ein weiterer Versuch einer Diels-Alder-Reaktion mit dem
Monosilylether 98 durchgeführt.
Für die Diels-Alder-Reaktion sollte das 3-Methyl-1-trimethylsiloxy-1,3-butadien
(98) mit dem Benzochinonketal 45 umgesetzt und nachfolgend die Silyl-
Schutzgruppe abgespalten werden.
Die Diels-Alder-Reaktion konnte in diesem Fall ohne Lösungsmittel bei
Raumtemperatur durchgeführt werden. Das viskose Dien und das feste
Benzochinonketal 45 wandelte sich nach 4 Tagen Rühren zum einem homogenen
Gemisch. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt,
wobei ein einzelnes Produkt beobachtet werden konnte. Die Spaltung der Silyl-
44 Durchführung und Diskussion
Schutzgruppe wurde durch den Zusatz von methanolischer HCl bewirkt. Die
Gesamtausbeute bei dieser Reaktion lag bei 72 %.
O O
O
45
98 O O
OOH
H
H
82
OTMS
Schema 31: Synthese von 82. a) i. RT, 4 d. ii. HCl/MeOH, 72 %.
3.5. Derivatisierung von Produkt 81
Das Diels-Alder-Produkt 81 ist ein idealer Baustein für weitere einfache
Transformationen. Zunächst wurde der durch die Diels-Alder-Reaktion
aufgebaute Ring aromatisiert. Mit dem 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (83), das als Produkt dieser Aromatisierung noch
eine α,β-ungesättigte Carbonylfunktionalität enthält, konnten weitere einfache
Umfunktionalisierungen durchgeführt werden. Zum einen führte eine
Grignardreaktion am Keton zu dem Palmarumycin 84. Zum anderen wurde die
Carbonylfunktion in ein Oxim übergeführt, was die Struktur des Palmarumycins
85 ergab.
Weitere Synthesestufen führten vom 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-
1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (81) zu den Verbindungen 86 und 87. Die
Abspaltung der Methoxy-Gruppe in Xylol ergab das 8a-Hydro-spiro[naphthalin-
1,2´-naphto [1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (86), wohingegen eine Umlagerung der
Doppelbindung unter Einfluss von 4-(N,N)-Dimethylaminopyridin (DMAP) zu
Durchführung und Diskussion 45
dem 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (87) führte.
3.5.1. Aromatisierung des 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naph-
thalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-ons (81)
In der Literatur sind viele Reagenzien beschrieben, die sich für eine solche
Aromatisierungsreaktion eignen und auch hier in Frage kommen.
Für solche Reaktionen wurden unter anderem Natriumbicarbonat[55,90],
Natronlauge/Luft[91,92] oder DDQ[51,74,93,] (2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon)
eingesetzt. Das von Barrett[93] benutzte DDQ wird schließlich zum Reagenz der
Wahl. Für die geplante Aromatisierung wurde 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-
spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (81) in Toluol bei 85 °C
mit 10 eq. DDQ unter Rückfluss gerührt. Ohne die Bildung von Nebenprodukten
konnte innerhalb von 24 Stunden aus dem 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-
spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (81) das 5-Methoxy-spiro-
[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (83) mit 95 % Ausbeute
erhalten werden (Schema 32).
O O
OOMe
H
H
81
O O
OOMe
83
a
Schema 32: Aromatisierung von 81. a) DDQ, Toluol, 24 h, 85 °C, (95 %).
46 Durchführung und Diskussion
3.5.2. Synthese von Oxim 85
5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (83) liefert mit
einer α,β-ungesättigten Carbonylgruppe eine ideale Vorraussetzung für weitere
einfache Transformationen zu unterschiedlichen Palmarumycin-Derivaten.
Da Oxime wichtige Derivate der Carbonylverbindungen sind und einige Oxime
eine cytotoxische Wirkung zeigen, erschien es wünschenswert, ein Oxim
herzustellen. In der Literatur[94,95,96] finden sich viele Beispiele für die Herstellung
der verschiedenen Oxime.
Für die Darstellung des 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-oxims (85) wurde das 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (83) mit Hydroxyaminhydrochlorid
[(NH2OH)HCl] in Ethanol 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Es zeigte sich bei
fast vollständigem Umsatz nur die Bildung eines einzigen Produkts. Nach
Entfernung des Lösungsmittels wurde die Verbindung 85 mit 95 % Ausbeute in
Form eines weißen Feststoffs erhalten (Schema 33).
O O
OOMe
83
O O
NOMe
85
HO
a
Schema 33: Synthese von 85. a) (NH2OH)HCl, RT, Ethanol 24 h.
Durchführung und Diskussion 47
3.5.3. Grignardreaktion (1,2-Addition)
Das 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (83) mit
der α,β-ungesättigten Carbonylgruppe bot die Möglichkeit, eine
Grignardreaktion[97,98] am Keton durchzuführen.
Die Zugabe von MeMgCl zur Lösung des 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-ons (83) in absolutem THF erfolgte bei −78 °C.
Anschließend wurde auf Raumtemperatur erwärmt und nach 2 h zeigte sich die
Bildung eines einzigen Produktes bei vollständigem Umsatz. Nach der Hydrolyse
und der Extraktion mit Diethylether wurde racemisches 4-Hydroxy-4-methyl-5-
methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin] (84) in Form eines
Feststoffs mit 80 % Ausbeute erhalten (Schema 33).
O O
OOMe
83
O O
OMe
84
HO
a
Schema 34: Grignardreaktion zu Keton 83. a) MeMgCl (1.2 eq.), THF, -78 oC, bis RT, 80 %.
3.5.4. Synthese des 8a-Hydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-ons (86)
Um das 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]-
dioxin]-4-on (81) für die Synthese weiterer, neuer Bausteine ausnutzen zu
können, wurde die Methoxygruppe abgespalten. Mit dem so erhältlichen 8a-
48 Durchführung und Diskussion
Hydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (86) könnten
weitere Transformationen an der Doppelbindung durchgeführt werden, um an
unterschiedliche Palmarumycin-Derivate zu gelangen. In der Literatur findet man
eine Reihe von Methoden zur Abspaltung der Methoxygruppe, die von
verschiedenen Reagenzien Gebrauch machen. Bei dem vorliegenden
Reaktionsansatz konnte jedoch auf den Einsatz von jeglichen Reagenzien
verzichtet werden, da die Reaktion thermisch ablief.
Das 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-
4-on (81) wurde lediglich in absolutem Xylol unter Rückfluss 2 Tage lang
gekocht. Das Verfolgen des Reaktionsverlaufes per Dünnschichtchromatographie
zeigte die Bildung eines einzigen Produktes bei nahezu vollständigem Umsatz.
Die isolierte Menge an 8a-Hydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto [1,8-de]
[1,3]dioxin]-4-on (86) entsprach einer Ausbeute von 72 % in Form eines grünen
Feststoffs (Schema 35). Die Auswertung der NMR-Spektren zeigte eindeutig das
Fehlen des Methylethers und die Bildung einer neuen Doppelbindung am
Brückenkopf und in Konjugation zur Carbonylgruppe.
O O
OOMe
H
H
81
O O
O
86
a
Schema 35: Synthese von 86. a) Xylol, Rückfluss, 2d, 72 %.
Durchführung und Diskussion 49
3.5.5. Synthese von 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-spiro[naph-
thalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (87)
Die Synthese von 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (87) eröffnet neue Wege zur Darstellung von weiteren
Naturanalogen Palmarumycinen. Beispielsweise bietet die Doppelbindung der
Verbindung 87 einen Angriffspunkt für eine ganze Reihe von Folgereaktionen wie
Oxidation, Dihydroxylierung, katalytische Hydrierung und Addition von
Halogenen. Somit könnte man ausgehend von dieser einen Substanz zu vielen
verschiedenen Palmarumycinen gelangen.
Um die Startverbindung für diese Derivatisierungen zu erhalten, muss die
Doppelbindung des 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-ons (81) von der Position zwischen C-6 und C-7 an die Position
zwischen C-7 und C-8 verschoben werden.
Dazu wurde 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (81) in trockenem CH2Cl2 mit katalytischen Mengen an
DMAP (Dimethylaminopyridin) versetzt. Die Lösung wurde 2 Tage lang bei
Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromato-
graphisch verfolgt. Nach Aufarbeitung konnte das 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-
spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (87) mit einer Ausbeute
von 70 % isoliert werden (Schema 35).
O O
OOMe
H
H
81
O O
O
87
a
OMe
H
H
Schema 36: Synthese von 87. a) DMAP, CH2Cl2, 2 d, RT.
50 Durchführung und Diskussion
3.6. Epoxidierung
Einige Naturstoffe unter den Palmarumycinen besitzen eine oder zwei
Epoxidgruppen, welche für die Cytotoxizität dieser Verbindungen verantwortlich
sind. Zu diesen zählt z.B. das Palmarumycin C11 (4), welches mit einer
Epoxidgruppe ausgestattet ist und einen Phospholipase D-Inhibitor[20] darstellt.
Auch der Naturstoff Diepoxin α (8), der über zwei Epoxidgruppen verfügt, zeigt
eine ausgeprägte Antitumoraktivität[21]. Wegen der biologischen Aktivität
erschien es ein lohnenswerter Versuch, einige der bereits synthetisierten
Verbindungen zu epoxidieren.
Mit den zuvor beschriebenen Produkten der Diels-Alder-Reaktion und ihren
Abkömmlingen standen geeignete Moleküle zur Verfügung, die durch
Behandlung mit Reagenzien wie H2O2, m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA), tert-
Butylhydroperoxid (TBHP) und dem Katalysator N-Benzylcinchoniumchlorid
(102) in die entsprechenden Epoxide übergeführt werden konnten.
Durchführung und Diskussion 51
3.6.1. Darstellung von Epoxid 89
Das Palmarumycin 86 erwies sich als einfach zu epoxidierende Substanz, da die
Epoxidierung trotz der drei konjugierten Doppelbindungen selektiv an nur einer
Doppelbindung erfolgte. Erwartungsgemäß wurde die 6,7-Doppelbindung mit der
höchsten Elektronendichte epoxidiert.
Für die Reaktion wurde 8a-Hydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto [1,8-de]
[1,3]dioxin]-4-on (86) in abs. CH2Cl2 bei Raumtemperatur mit einer
stöchiometrischen Menge an m-CPBA[99] versetzt (Schema 37). Der
Reaktionsverlauf wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur war die Reaktion vollendet. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Na2S2O4 ausgeschüttelt, um den Rest des m-CPBA
zu entfernen. Die entstandene m-Chlorbenzoesäure wurde mit NaHCO3
neutralisiert. Nach der säulenchromatographischen Reinigung an Kieselgel wurde
das gewünschte 8a,6,7-Trihydro-spiro[(6,7-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (89) mit einer Ausbeute von 73 % in Form eines gelben
Feststoffs erhalten.
O O
O
89
O O
O
86
a
O
H
Schema 37: Synthese von Epoxid 89. a) m-CPBA, CH2Cl2, 4h, RT.
Nach Kristallisation aus PE/Et2O gelang es, eine Röntgenstrukturanalyse des
Palmarumycins 89 durchzuführen, die zur Bestimmung der relativen
Konfiguration des Epoxids herangezogen werden konnte. Die Aufnahme der
52 Durchführung und Diskussion
Röntgenstruktur und ihre Auswertung wurden von Herrn Dr. U. Flörke
durchgeführt. Die Struktur mit ihrer relativen Konfiguration ist in Abbildung 1
dargestellt. Dabei zeigt der Sauerstoff des neu gebildeten Oxiranringes nach
hinten.
Abbildung 1: Röntgenstruktur des Epoxids 89.
3.6.2. Darstellung von Epoxid 88
Bei der zweiten Verbindung, die sich für eine Epoxidierung anbot, handelt es sich
um das Palmarumycin 87, welches nur isolierte Doppelbindungen enthält, davon
eine nach wie vor in Konjugation mit einer Carbonylgruppe. Zunächst wurde
versucht, die Doppelbindung an dem zweiten Ring mit H2O2[76] zu epoxidieren.
Dieser Versuchsansatz lieferte jedoch keine zufrieden stellenden Ergebnisse.
Deshalb wurde in einem zweiten Reaktionsansatz m-CPBA eingesetzt.
Durchführung und Diskussion 53
Für den ersten Reaktionsansatz wurde 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-
spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (87) in abs. CH2Cl2 bei
Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre mit 35 %-igem H2O2 und K2CO3
versetzt. Diese Reaktion verlief äußerst langsam und führte bei nur geringem
Substanzumsatz innerhalb von 4 Tagen mit nur 10 % Ausbeute zu 8a,4a,5,6,7,8-
Heptahydro-5-methoxyspiro[(7,8-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (88). Eine Steigerung der Reaktionszeit bewirkte keine
Verbesserung der Ausbeute.
Daher richtete sich die Aufmerksamkeit nun auf die bekannte von E. Vogel[99] in
anderen katalytischen Oxidationen angewandte m-Chlorperbenzsäure (m-CPBA).
Dafür wurde 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (87) in abs. CH2Cl2 bei Raumtemperatur unter
Stickstoffatmosphäre mit einer stöchiometrischen Menge an m-CPBA versetzt
(Schema 38). Der Verlauf der Reaktion wurde dünnschichtchromatographisch
verfolgt. Nach nur einem Tag war die Reaktion vollständig abgelaufen.
Die Aufarbeitung erfolgte analog zur Synthese von Palmarumycin 89. Es war
jedoch eine längere Reaktionszeit von einem Tag nötig, was auf eine geringere
Reaktivität der Doppelbindung schließen lässt. Nach der säulenchromato-
graphischen Trennung an Kieselgel wurde das gewünschte 8a,4a,5,6,7,8-
Heptahydro-5-methoxyspiro[(7,8-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]di-
oxin]-4-on (88) mit 63 % Ausbeute erhalten.
O O
O OMe
O
88
OO
O OMe
H
87
a
HH
H
Schema 38: Synthese von Epoxid 88. a) m-CPBA, CH2Cl2, 1 d, RT.
54 Durchführung und Diskussion
3.6.3. Darstellung von Epoxid 90
Aufgrund der vorangegangenen erfolgreichen Epoxidierungen mit m-CPBA, ohne
dass das Auftreten von Neben- oder Zersetzungsprodukten beobachtet wurde,
sollte nun auch das Epoxid 90 auf diesem Wege dargestellt werden.
Hierfür wurde 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (81) in abs. CH2Cl2 bei Raumtemperatur unter
Stickstoffatmosphäre mit einer stöchiometrischen Menge an m-CPBA versetzt.
(Schema 39). Die Reaktion wurde dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach
einem Tag war die Reaktion vollständig abgelaufen. Auch in diesem Fall erwies
sich die Doppelbindung als weniger reaktiv, was eine längere Reaktionszeit mit
sich brachte. Nach Aufarbeitung und säulenchromatographischer Reinigung an
Kieselgel wurde das gewünschte 8a,4a,5,6,7,8-Heptahydro-5-methoxyspiro[(7,8-
epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (90) mit 60 % Ausbeute
erhalten.
90
O O
OOMe
H
H
81
a
O O
OOMe
H
H
O
Schema 39: Synthese von Epoxid 90. a) m-CPBA, CH2Cl2, 2d, RT.
Durchführung und Diskussion 55
3.6.4. Darstellung von Epoxid 91
Barrett et al.[93] verwendeten für die enantioselektive Epoxidierung von α,β-
ungesättigten Ketonen einen chiralen Katalysator wie N-Benzylcinchoniumchlorid
(102) und TBHP in Toluol bei RT. Nach 9 Tagen Reaktionszeit war das
gewünschte Produkt mit einem Enantiomerenüberschuß von 32 % ee und einer
Ausbeute von 61 % entstanden.
Bei der vorliegenden Reaktion wurde nicht Toluol, sondern Dichlormethan
(DCM) als Lösungsmittel benutzt. Dazu wurde 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (83) in DCM mit N-Benzylcinchoniumchlorid
(102)[100,101] und TBHP in DCM versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h bei RT
gerührt, anschließend noch einmal mit TBHP versetzt und noch weitere 2 h
gerührt. Zur Aufarbeitung wurde vorsichtig mit HCl angesäuert, mit Wasser
versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Nach säulenchromatographischer
Reinigung konnte das Produkt in Form eines gelben Feststoffs mit einer Ausbeute
von 65 % gewonnen werden. Um das Diastereomerenverhältnis des entstandenen
2,3,6,7,8-Heptahydro-5-methoxy-spiro[(3,2-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-ons (91) zu untersuchen, wurde zunächst der Drehwert
bestimmt. Dieser lag bei
[]
20
D
α
= −93.7° (Lit.:[93]
[
]
20
D
α
= − 291° hochgerechnet für
das enantiomerenreine Produkt). Der Enantiomerenüberschuß lag bei 32 % ee.
56 Durchführung und Diskussion
O O
O
O
OMe
O O
OOMe
a
91
83
N
HO N
H
PhCl
102
Schema 40: Synthese von Epoxid 91 a) N-Benzylcinchoniumchlorid (102), TBHP, NaOH, H2O,
CH2Cl2, 10 h, RT.
Durchführung und Diskussion 57
3.7. Synthese von Monoether (92) und Diether (93)
Die Substanzen 1-Hydroxy-8-methoxynaphthalin (92) und 1,8-
Dimethoxynaphthalin (93) wurden ausgehend von 1,8-Dihydroxynaphthalin (47)
synthetisiert (Schema 41). Durch die ähnliche Reaktivität von 1,8-
Dihydroxynaphthalin (47) und 1-Hydroxy-8-methoxynaphthalin (92) in Bezug auf
eine Methylierung der Hydroxygruppe entstehen beide Zielsubstanzen
gleichzeitig. Wie in Kapitel 2.3 schon erwähnt, wurde diese Substanz von Dr. Dai
aus dem Pilz Nodulisporium sp. isoliert.
Für die Reaktion wurde 1,8-Dimethoxynaphthalin (47) in Aceton mit Methyliodid
und K2CO3 24 lang Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde
dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion konnten
mittels Dünnschichtchromatographie zwei UV-aktive Produkte beobachtet
werden. Das 1-Hydroxy-8-methoxynaphthalin (92) ist aufgrund der
Chelatisierung der Hydroxygruppe unpolarer als die dimethylierte Verbindung 93.
Die Aufarbeitung der Reaktion erfolgte durch Ansäuern mit HCl und Extraktion
der wässrigen Phase mit CH2Cl2. Anschließende chromatographische Reinigung
an Kieselgel lieferte die zwei Produkte 92 und 93.
OMe OMe
OH OMe OH OH
a
a
4792 93
Schema 41: Synthese des Monoether 92 und Diether 93. a) Aceton, K2CO3, MeI, RT, 24h.
58 Zusammenfassung und Ausblick
4. Zusammenfassung und Ausblick
Das erste Ziel dieser Arbeit war es, die wichtige Zwischenstufe auf dem
Syntheseweg zu den Palmarumycinen, das Benzochinonketal (45) darzustellen.
Mit diesem Zwischenprodukt kann eine große Anzahl von Palmarumycin-
Derivaten durch Diels-Alder-Reaktionen generieren. Im weiteren Verlauf dieser
Arbeit sollten mittels der Addukte dieser Diels-Alder-Reaktionen weitere Analoga
der Palmarumycine synthetisiert werden. Weiterhin sollten ausreichende
Substanzmengen für die Testung der fungiziden Eigenschaften dieser
Palmarumycine durch die BASF AG bereitgestellt werden.
Bislang wurden verschiedene Wege benutzt, um 1,8-Naphthalindiol-Spiroactale
direkt aus zwei Naphthalin-Einheiten aufzubauen. Eine davon ist die
biomimetische oxidative Cyclisierung, bei dem anderen handelt es sich um eine
säurekatalysierter Ketalisierung.
Aufgrund der höheren Variabilität des ersten Weges wurde die oxidative
Kupplung zwischen dem 1-Benzyl-8-hydroxynaphthalin (48) und 1-Fluor-4-
nitrobenzen (49) als Ansatzpunkt gewählt. Der Schlüsselschritt bei diesem Weg
ist die Bildung des Diarylethers 50. Dieser wurde durch die nucleophile
Substitution am Aromaten synthetisiert. Die Reaktion gelang mit einer Ausbeute
von 82 %. Die anschließende oxidative Kupplung wurde mit dem
Arylnaphthylether 51 durchgeführt, der durch Reduktion einer Nitrogruppe und
Entfernen der Benzylgruppe entstanden ist. Daraus bildete sich das
Benzochinonketal 45. Die Reduktion der Nitrogruppe und das gleichzeitige
Entfernen der Benzylgruppe wurde nach einer Methode von Coutts et al.[47] mit
Wasserstoff an Pd/C durchgeführt. Die oxidative Kupplung wurde durch aktives
Mangandioxid bewirkt und gelang mit einer Ausbeute von 74 %.
Zusammenfassung und Ausblick 59
OH OBn
O O
O
OOH
NH
2
48 51 45
NO
2
F
49
Schema 42: Synthese des Benzochinonketal 45.
Der sich anschließende Schritt bestand in der Umsetzung des Benzochinonketals
45 mit den drei Dienen 1-Methoxy-1,3-butadien (99), 3-Methyl-1-
trimethylsilyloxy-1,3-butadien (98) und 1,4-Dimethoxy-1,4-
bis(trimethylsilyloxy)-1,3-butadien (96), was zu den jeweiligen Palmarumycinen
81, 82 und 101 führte. Dabei ist es wichtig zu erwähnen, dass das Dien 96 keine
Diels-Alder-Reaktion einging, sondern unerwartet im Sinne einer Mukaiyama-
Reaktion an die Carbonylgruppe des Benzochinonketals 45 addierte (Schema 43).
60 Zusammenfassung und Ausblick
O O
O
45
O O
HO
OMe
OOMe
O
O O
OOH
H
H
O O
OOMe
H
H
10181
99 96
98
Schema 43: Diels Alder Reaktionen.
Die so gebildeten Palmarumycine wurden in weiteren Reaktionen wie der
Aromatisierung, Eliminierung, Doppelbindungsisomerisierung und Epoxidierung
eingesetzt. So entstanden die Olefine 86 und 87 aus dem Produkt der Diels-Alder-
Reaktion 81 durch Abspaltung der Methoxygruppe bzw. Umlagerung der
Doppelbindung (Schema 44). Die Herstellung dieser Palmarumycine eröffnet eine
Vielzahl an neuen Möglichkeiten zur Derivatisierung, die ein lohnendes
Untersuchungsobjekt für eine weiterführende Arbeit abgeben.
Zusammenfassung und Ausblick 61
O O
O
86
OO
OOMe
H
87
H
Schema 44: Olefine.
Die so erhaltenen Palmarumycine 86 und 87 wurden ebenso wie die Vorstufe 81
und deren aromatisierter Abkömmling 83 an jeweils einer Doppelbindung unter
Einsatz von m-CPBA epoxidiert (Schema 45). Daraus entstanden die jeweiligen
Palmarymycine 89, 88, 90 und 91. Das Epoxid 89 konnte mit Hilfe einer von
Herrn Dr. U. Flörke durchgeführten Röntgenstrukturanalyse untersucht werden.
Die Röntgenstruktur zeigte die Bildung eines einzelnen Diastereomeren an und
ermöglichte die Bestimmung der relativen Konfiguration.
Weiterhin wurde das Palmarumycin 83 durch Reaktionen an der α,β-ungesättigten
Carbonylgruppe in das Oxim 85 und das Produkt einer Grignardreaktion 84
übergeführt. Unabhängig davon wurde die Zwischenstufe 47 zu dem Monoether
92 und dem Diether 93 umgesetzt, um eine ausreichende Menge an Substanz für
weitergehende Aktivitätstests zur Verfügung zu stellen.
O O
OOMe
H
H
O
O O
OOMe
H
HOO O
O
H
O
898890
O O
O
O
OMe
91
Schema 45: Produkte der Epoxidierungsreaktionen.
62 Material und Methoden
EXPERIMENTELLER TEIL
5. Material und Methoden
5.1. Allgemeines
Analytische Dünnschichtchromatographie:
Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde mit Kieselgelfolien
(Kieselgel 60 F245) der Firma E. Merck AG, Darmstadt durchgeführt. Die
Detektion der Substanzen wurde durch UV-Licht (λ = 254 nm und 366 nm) und
durch Anwendung von Sprühreagenzien (10 % H2SO4 in Ethanol oder
Cerammoniummolybdatlösung) mit anschließendem Erhitzen der DC-Folie mit
einer Heißluftpistole vorgenommen.
Dickschichtchromatographie:
Dickschichtchromatographische Trennungen wurden mit Dickschichtplatten der
Firma E. Merck AG, Darmstadt (20 cm × 20 cm, Schichtdicke 0.5 oder 1 mm)
oder der Firma Macherey-Nagel (20 cm × 20 cm, Schichtdicke 0.5, 1 oder 2 mm)
durchgeführt.
Säulenchromatographie:
Für die Säulenchromatographie diente als stationäre Phase Kieselgel 60 (239-400
mesh, 0.040─0.063 mm) der Firma E. Merck AG, Darmstadt. Das verwendete
Laufmittel ist der jeweiligen Versuchsvorschrift zu entnehmen.
Schmelzpunkte:
Die Schmelzpunkte wurden mit einer Apparatur der Firma Gallenkamp in offenen
Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert.
Material und Methoden 63
Trocknung und Reinigung der Lösungsmittel:
Die Reinigung der verwendeten Lösungsmittel erfolgte nach
Standardmethoden[102,103]. THF wurde vor jeder Verwendung frisch über Natrium
abdestilliert.
Reaktionen unter inerten Bedingungen:
Die Reaktionen sind in ausgeheizten und unter Inertgasatmosphäre abgekühlten
Reaktionsgefäßen durchgeführt worden (Trockenschrank, Heißluftpistole).
Flüssigkeiten wurden mit Einwegspritzen durch Septendurchstichkappen,
Feststoffe unter einem Inertgas-Gegenstrom zugeführt. Das Zutropfen von
Lösungen erfolgte mit Hilfe einer Spritze, durch einen Tropftrichter mit
Druckausgleich oder bei größeren Mengen über einen Teflonschlauch, der beide
Reaktionsgefäße verband.
5.2. Instrumentelle Analytik
IR-Spektroskopie: FT-IR Spektrometer Nicolet 510P
UV-Spektroskopie: SHIMADZU UV-VIS Spektrophotometer UV-2101 PC
Massenspektometrie: Finnigan MAT 8200
Elementaranalyse: PERKIN-ELMER Elemental Analyse 2400
NMR-Spektroskopie: Bruker ARX 200
Bruker AMX 300
Bruker Avance 500
Die Multiplizitäten der Kohlenstoffatome wurden den entsprechenden DEPT-135
Spektren entnommen:
s Singulett bzw. quartäres Kohlenstoffatom
d Dublett bzw. tertiäres Kohlenstoffatom
64 Material und Methoden
t Triplett bzw. sekundäres Kohlenstoffatom
q Quartett bzw. primäres Kohlenstoffatom
dd Dublett vom Dublett
ddd Dublett vom Doppeldublett
dt Dublett vom Triplett
m Multiplet
Material und Methoden 65
5.3. Versuchsvorschriften und physikalische Daten
5.3.1. 1.8-Dihdroxynaphthalin (47)[56]
OH OH
1
2
345
6
7
8
8a
4a
Eine Mischung aus 1,8-Naphthosulton (80) (10.00 g, 0.048 mol) und KOH (41.00
g, 0.730 mol) wird auf 300 °C in einem Kolben erwärmt. Die Reaktionsmischung
wird für 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Der dabei entstandene schwarze
Brei wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Salzsäure (konz. HCl/H2O 1:2)
vorsichtig neutralisiert und dann auf Wasser (500 ml) gegossen. Die wässrige
Phase wird mit AcOEt (3 x je 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen
Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30 °C
eingeengt. Nach der säulenchromatographischen Reinigung des Rohprodukts an
Kieselgel (EtOAc/PE 1:9) erhält man 6.67 g (86 %, Schmp.:145 °C Lit.[56]: 86 %,
141–142 °C) des Produkts in Form eines weißen Feststoffs.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.80 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.5 Hz, 2 H, 2-H, 7-H).
7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2 H, 3-H, 6-H ), 7.36 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.6 Hz, 2 H, 4-H, 5-
H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 109.3 (d, C-2, C-7), 120.5 (d, C-4, C-5), 126.7
(d, C-3, C-6), 137.0 (s, C-4a, C-8a), 152.7 (s, C- 1, C-2).
66 Material und Methoden
5.3.2. 1-Benzyloxy-8-hydroxynaphthalin (48)[48]
OH OBn
1
2
345
6
7
8
8a
4a
Eine Lösung von 1,8-Dihydroxynaphthalin (47) (0.50 g, 3.1 mmol), Benzylchlorid
(0.47 g, 3.7 mmol) und K2CO3 (2.10 g, 10 mmol) in 150 mL Butanon wird unter
Argonatmosphäre 2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird
auf Raumtemperatur abgekühlt, das K2CO3 abfiltriert und das Filtrat bei 30 °C
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest an Benzylchlorid wird im
Hochvakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wird säulenchromatographisch
an Kieselgel gereinigt (n-Hexan). Man erhält 0.57 g (2.2 mmol, 74 %, Schmp.: 73
°C) des Produkts in Form weiser Kristalle.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 5.20 (s, 2 H, CH2), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, 2-
H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, 7-H), 7.36 (m, 5 H, 2'-H, 3'-H, 4'-H, 5'-H, 6'-H), 7.45
(t, J = 7.3 Hz, 1 H, 3-H), 7.48 (t, J = 7.3 Hz, 1 H, 6-H), 7.52 (dd, J = 2.1 Hz, J =
7.3 Hz, 2 H, 4-H, 5-H), 9.41 (s, 1 H, OH).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 71.6 (t, CH2), 105.2 (d, C-7), 118.9 (s, C-8a),
122.1 (d, C-5), 125.6 (d, C-4), 125.7 (d, C-3), 127.7 (d, C-6), 128.0, 128.1, 128.3,
128.8, 129.0 (d, C-2', C-3', C-4' C-5', C-6'), 135.3 (s, C-4a), 136.8 (s, C-1'), 154.5
(s, C-8), 155.3 (s, C-1).
Material und Methoden 67
5.3.3. 1-(Benzyloxy)-8-(4-nitrophenoxy)-naphthalin (50)[47]
OOBn
NO2
1
2
3
45
6
8
8a 7
4a
1`
2`
3` 4` 5´
6´
Eine Lösung von Hydroxynaphthalin 48 (0.50 g, 2.0 mmol) und 4-Fluor-
nitrobenzen (49) (0.34 g, 2.4 mmol) in THF wird mit NaH (0.10 g, 2.4 mmol) und
3 ml DMSO (10 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h unter Ar-
Atmosphäre bei Siedetemperatur (65─67 °C) gerührt (DC-Kontrolle, PE:AcOEt =
4:1). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 40 °C entfernt. Durch
Zugabe von 1N HCl (10 mL) wird der Rückstand neutralisiert und die Mischung
mit AcOEt (3 x je 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
über Na2SO4 getrocknet, unter vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt und
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (n-Hexan). Durch Kristallisation
aus n-Pentan/Et2O fällt das Produkt in Form eines gelben Feststoffs an (0.60 g, 82
%, Schmp.: 121–123 °C).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 4.91 (s, 2 H, CH2), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, 2-
H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1 H, 7-H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1 H, 2'-H), 7.17 (d, J = 7.7
Hz, 1 H, 6'-H) 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, 3-H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, 6-H), 7.43,
7.46, 7.50, 7.52, 7.56 (m, 5 H, 2''-H, 3''-H, 4''-H, 5''-H, 6''-H), 7.81 (d, 2 H, 4-H,
5-H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, 5'-H, 3'-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 70.9 (t, CH2), 107.1 (d, C-7), 115.2 (s, C-2),
119.2 (s, C-8a), 119.6 (d, C-3'), 119.7 (d, C-5'), 121.0 (d, C-5), 125.5 (d, C-4),
126.2 (d, C-2', C-6'), 126.5 (d, C-3), 127.78 (d, C-6), 128.00, 128.17, 128.3,
68 Material und Methoden
128.8, 129.0 (d, C-2'', C-3'', C-4'' C-5'', C-6''), 135.99 (s, C-4a), 137.6 (s, C-1''),
141.36 (s, C-4'), 149.3 (s, C-1), 154.5 (s, C-8), 165.0 (s, C-1').
5.3.4. 8-(4-Aminophenyloxy)-naphthalin-1-ol (51)[47]
OOH
NH
2
1
2
3
45
6
8
8a 7
4a
1`
2`
3` 4` 5´
6´
In einem Dreihalskolben wird Nitrophenol 50, (0.50 g, 0.5 mmol) und 10 % Pd/C
(0.02 g) unter Argonatmosphäre in trocknem Ethanol (50 mL) suspendiert. Die
Suspension wird in einer H2-Atmosphäre übernacht bei Raumtemperatur gerührt
(DC-Kontrolle, PE/AcOEt =2:1). Die Reaktionsmischung wird filtriert (farblose
Lösung) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30 °C entfernt.
Man erhält 0.30 g (65 %, Schmp.: 108–110 °C) des Produkts in Form eines
weißen Feststoffes.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1 H, 2-H ), 6.75 (dd, J = 2.7
Hz, J = 8.6 Hz, 2 H, 3'-H, 5'-H), 6.96 (d, J = 7.42 Hz, 1 H, 7-H), 7.17 (dd, J = 2.7
Hz, J = 8.6 Hz, 2 H, 2'-H, 6'-H) 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 2 H, 3-H, 6-H), 7.37 (m, 2 H,
4-H, 5-H), 7.47 (d, J = 7.42 Hz, 2 H, NH2), 9.2 (s, 1 H, OH).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 108.8 (d, C-2), 110.5 (d, C-7), 115.4 (s, C-8a),
116.2 (d, C-2', C-6'), 119.0 (d, C-3', C-5'), 122.4 (d, C-4), 122.6 (d, C-5), 125.5
(d, C-3), 127.7 (d, C-6), 136.9 (s, C-4a), 144.2 (s, C-1'), 146.1 (s, C-1), 154.1 (s,
C-4'), 156.4 (s, C-8).
Material und Methoden 69
5.3.5. 1-(Benzyloxy)-8-(4-aminophenoxy) naphthalin (94)
OOBn
NH
2
1
2
3456
8
8a 7
4a
Nach Methode 5.2.4 wird das Aminophenolxynaphthalin 94 durch
Chromatographie als unpolares Nebenprodukt von Produkt 51 abgetrennt.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 4.90 (s, 2 H, CH2), 6.77 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.6
Hz, 2 H, 2'-H, 6'-H) 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1 H, 7-H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, 2-H),
7.19 (dd, J = 2.7 Hz, J = 7.7 Hz, 2 H, 3'-H, 5'-H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, 3-H),
7.48 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, 6-H), 7.47 (d, J = 7.42 Hz, 2 H, NH2), 7.43, 7.46, 7.50,
7.52, 7.56 (m, 5 H, 2''-H, 3''-H, 4''-H, 5''-H, 6''-H), 7.74 (d, 2 H, 4-H, 5-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 70.93 (t, CH2), 107.18 (d, C-7), 115.21 (s, C-2),
116.26 (d, C-2', C-6'), 119.21 (s, C-8a), 119.6 (d, C-3', C-5'), 121.03 (d, C-5),
125.51 (d, C-4), 126.51 (d, C-3, C-6), 128.00, 128.17, 128.3, 128.8, 129.0 (d, C-
2'', C-3'', C-4'' C-5'', C-6''),135.99 (s, C-4a), 137.6 (q, .C-1''), 141.36 (s, C-1'),
149.3 (s, C-1), 147.0 (s, C-4'), 150.5 (s, C-8).
70 Material und Methoden
5.3.6. Benzochinonketal (45)[47]
O O
O
2
1
1` 2`
3`
3
45
6
5`
7`
6`
8`
4`
4a`
8a`
Eine Mischung aus 8-(4-Aminophenyloxy)-naphthalin-1-ol (51), (100 mg, 3.90
mmol) und aktivem MnO2 (900 mg, 10.5 mmol) in trockenem Benzen (3 mL)
wird unter Ar-Atmosphäre bei Raumtemperatur übernacht gerührt (DC Kontrolle,
DCM). Das Reaktionsgemisch wird filtriert (gelbe Lösung) und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck bei 30 °C entfernt. Das Rohprodukt wird
säulenchromatographisch an Kieselgel getrennt. Man erhält 75 mg (74 %.
Schmp.: 115 °C) des Benzochinonketals 45 in Form eines gelben Feststoffs.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 6.33 (d, J = 10.3 Hz, 2 H, 3-H, 5-H), 6.96 (d, J
=10.0 Hz, 2 H, 2-H, 6-H), 6.98 (dd, J = 1.5 Hz, J =8.0, Hz, 2 H, 2'-H, 7'-H), 7.46
(dd, J=, 1.5 Hz, J = 8.0 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H) 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 2 H, 3'-H, 6'-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 91.97 (s, C-1), 109.7 (d, C-2', C-7'), 113.1 (s,
C-4a'), 121.3 (d, C-4', C-5'), 127.9 (d, C-3', C-6'), 129.9 (d, C-3, C-5), 134.1 (s,
C-8a'), 140.1 (d, C-2, C-7), 146.4 (d, C-1', C-8'), 184.5 (s, C-4).
Material und Methoden 71
5.3.7. 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (81)
O O
OOMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
Benzochinonketal 45 (500 mg, 1.9 mmol) wird mit 1-Methoxy-1,3-butadien (99)
(400 mg, 5.9 mmol) ohne Lösungsmittel versetzt und unter Argonatmosphäre bei
Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Die Reaktion wurde
dünnschichtchromatographisch verfolgt. Durch säulenchromatographische
Trennung an Kieselgel wird das gewünschte Produkt (560 mg, 88 %, Schmp.:
143-144 °C) in Form weißer Kristalle erhalten.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.73 (m, 2 H, 8-H), 2.97 (m, 1 H, 8a-H), 3.54 (s,
3 H, OCH3), 3. 67 (m, 1 H, 4a-H), 4.13 (m, 1 H, 5-H), 6.19 (d, J = 11.0 Hz, 1 H,
6-H), 6.25 (m, 1 H, 7-H), 6.34 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 3-H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1
H, 2-H), 6.87 (dd, J = 3.0 Hz J = 10.0 Hz, 2 H, 2'-H, 7'-H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2
H, 3'-H, 6'-H), 7.53 (d , J = 8.1 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 14.4 (t, C-8), 42.6 (d, C-8a), 45.7 (d, C-4a),
57.4 (s, C-5), 56.4 (q, OCH3 ), 99.9 (s, C-1), 109.6 (d, C-7'), 110.1 (d, C-2'),
114.1 (s, C-8a'), 121.3 (d, C-5'), 121.5 (d, C-4'), 125.4 (d, C-3), 127.9 (d, C-3', C-
6'), 128.8 (d, C-7), 132.2 (d, C-6), 134.6 (s, C-4a'), 138.7 (d, C-2), 146.7 (s, C-8'),
147.5 (s, C-1'), 196.9 (s, C-4).
72 Material und Methoden
5.3.8. 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (83)
O O
OOMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
Eine Lösung von 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (81), (0.52 g, 1.5 mmol) in trockenem Toluol (8 ml) wird
unter Ar-Atmosphäre mit DDQ (0.51 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 24
h bei 85 °C gerührt (DC-Kontrolle, DCM). Nach erfolgter Abkühlung auf
Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck bei 30 °C entfernt und der Rückstand
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (DCM). Man erhält 0.46 g (95 %,
Schmp.: 203-204 °C) des Produkts in Form eines gelben Feststoffs.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 4.04 (s, 3 H, OCH3), 6.33 (d, J = 10.0 Hz, 1 H,
3-H), 6.87 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 2-H), 7.01 (dd, J = 3.0 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H, 2'-H,
7'-H), 7. 2 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, 6-H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, 8-H), 7.51(d, J =
11.0 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 2 H, 3'-H, 6'-H), 7.65 (t, J = 8.2 Hz,
1 H, 7-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 56.4 (q, OCH3), 93.82 (s, C-1), 110.23 (d, C-2',
C-7'), 113.55 (d, C-6), 114.2 (s, C-8a'), 119.3 (s, C-4a), 120.6 1 (d, C-8), 121.6 (s,
C-4', C-5'), 127,99 (d, C-3', C-6'), 132.6 (d, C-3), 134.5 (s, C-4a'), 135.31 (d, C-
7), 135.6 (d, C-2), 141.52 (s, C-8a), 147.8 (s, C-1', C-8'), 160.33 (s, C-5), 183.4
(s, C-4).
Material und Methoden 73
5.3.9. 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-oxim (85) [95]
O O
NOMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
HO
Eine Mischung aus 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-
4-on (83), (0.030g, 0.09 mmol) und (NH2OH)HCl (0.010 g, 0.10 mmol) in
trockenem Ethanol (3 mL) wird unter Ar-Atmosphäre bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt (DC-Kontrolle, DCM). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck bei 40 °C entfernt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (3 ml) gelöst und
filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 0.026 g (95 %,
Schmp.:170-175 °C) des Produkts in Form eines weißen Feststoffs.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 4.05 (s, 3 H, OCH3), 4.02 (d, J = 10.0 Hz, 1 H,
3-H ), 6.31 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 2-H), 7.01 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 2 H, 2´-H,
7´-H), 6. 5 (d, J = 8.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1 H, 6-H), 6.9 (d, J = 8.2, 2 H, 8-H), 7.51
(d, J = 11.0 Hz, J = 1.3 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 2 H, 3'-H, 6'-H),
7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1 H, 7-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 53.4 (q, OCH3) 94.82 (s, C-1), 110.23 (d, C-2',
C-7'), 113.50 (d, C-6), 114.2 (s, C-8a'), 115.3 (s, C-4a), 120.60 (d, C-8), 121.6 (s,
C-4', C-5'), 127.9 (d, C-3', C-6'), 120.6 (d, C-3), 134.51 (s, C-4a'), 132.31 (d, C-
7), 132.6 (d, C-2), 139.52 (s, C-8a), 147.8 (s, C-1', C-8'), 159.03 (s, C-5), 164.4
(s, C-4).
74 Material und Methoden
UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 328 (2.7), 309 (4.2), 306 (4.5), 301 (5.0).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3048, 2983, 1263, 746, 693.
MS (EI, 70eV): m/z % = 345.2 (74) [M+], 330.2 (100), 329 (26), 300.2 (22).
HRMS (EI, 70 eV): C21H15NO4 ber.: 345.100.
gef.: 345.098.
5.3.10 8-Methoxynaphthalin-1-ol(92) und 1,8-Dimethoxy-
naphthalin (93)
OH OMe OMe OMe
+
Zu einer Lösung von 1,8 Dihydroxynaphthalin (47), (0.25 mg, 3.1 mmol) in abs.
Aceton (5 mL) wird K2CO3 (0.50 g, 3.6 mmol) und Methyliodid (0.80 g, 6.2
mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung mit verdünnter HCl (2 mol/L, 50
mL) angesäuert. Es wird zweimal mit CH2Cl2 extrahiert (je 100 mL). Die
vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit Wasser und gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Nach chromatographischer Reinigung wird der Monoether (92, Schmp.: 45–46
°C) als weißer Feststoff und der Diether (93, Schmp.: 156-157 °C) als gelber
Feststoff erhalten.
Material und Methoden 75
8-Methoxynaphthalin-1-ol (92):
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.10 (s, 3 H, OCH3), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, 2-
H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, 7-H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1 H, 3-H), 7.40 (t, J = 8.1
Hz, 1 H, 6-H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, H-4), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, 5-H), 9.31 (s, 1
H, OH).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 56.8 (q, 2 × OCH3), 104.38 (d, C-7), 110.87 (d,
C-2), 115.55 (s, C-8a), 119.34 (d, C-5), 122.27 (d, C-4), 126.12 (d, C-3), 128.18
(d, C-6), 137.24 (s, C-4a), 155.03 (s, C-1), 156.6 (s, C-8).
1, 8-Dimethoxynaphthalin (93):
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ = 4.10 (s, 6 H, 2 × OCH3), 6.80 (d, J = 6.3 Hz, 2
H, 2-H, 7-H), 7.40 (t, J = 6.3 Hz , 2 H, 3-H, 6-H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz , 2 H, 4-H,
5-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 56.5 (q, OCH3), 10.4 (d, C-2, C-7), 118.0 (s, C-
8a), 121.3 (d, C-4, C-5), 126.8 (s, C-3, C-6), 137.8 (s, C-4a), 157.5 (d, C-1, C-8).
76 Material und Methoden
5.3.10. 4Hydroxy-4-methyl-5-methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin] (84)[97]
O O
OMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
HO
In einem Zweihalskolben unter Argonatmosphäre in trockenem THF (20 mL) bei
0 °C wird das käufliche Methylmagnesiumchlorid (0.15 mL, 3 M, 0.37 mmol) zu
5 mL THF getropft. Nach 15 Minuten wird eine Lösung des 5-Methoxy-spiro-
[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-ons (83) (0.10 g, 0.30 mmol) in
THF (5 mL) zugegeben. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird dann mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung (20 mL)
hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit
Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten und getrockneten Etherphasen
werden eingeengt und das Rohprodukt mit Hilfe der präparativen
Chromatographie gereinigt. Das Produkt 84 wird als farbloser Feststoff mit einer
Ausbeute von 80 % (0.08 g, 0.23 mmol, Schmp: 45–48 °C) erhalten.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.79 (s, 3 H, CH3), 4.05 (s, 3 H, OCH3), 6.08 (d,
J = 10.0 Hz, 1 H, 3-H ), 6.2 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 2-H), 6.9 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, 6-
H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, 2'-H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, 7'-H), 7.44 (t, J = 8.2
Hz, 1 H, 7-H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, 8-H) 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, 3'-H), 7.56
(t, J = 7.6 Hz, 1 H, 6'-H),7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, 5'-H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1 H,
4'-H).
Material und Methoden 77
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 29.8 (q, CH3), 55.8 (q, OCH3), 69.06 (C-4),
95.04 (s, C-1), 109.23 (d, C-2', C-7'), 113.6 (d, C-6), 114.2 (s, C-8a´), 119.3 (s, C-
4a), 120.6 1 (d, C-8), 121.6 (s, C-4', C-5'), 127.99 (d, C-3', C-6'), 128.8 (d, C-2),
135.6 (d, C-3), 134.5 (s, C-4a'), 135.31 (d, C-7), 141.52 (s, C-8a), 147.8 (s, C-1',
C-8'), 156.26 (s, C-5).
UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 286 (3.5), 293 (3.56), 306 (4.5), 301 (4.7).
IR (KBr): ν (cm-1): = 3402, 2906, 2830, 1732, 1601, 1574, 1406, 1373, 927.
MS (EI, 70eV): m/z ( %) = 346 (36) [M+], 150 (100), 176 (70), 77 (30), 43 (50).
HRMS (EI, 70 eV): C22H18O4 ber.: 346.1205.
gef.: 346.1227.
5.3.11. 1,4-Dimethoxy-1,4-bis(trimethylsiloxy)-1,3-butadien (96)[79]
Me
3
SiO
MeO OSiMe
3
OMe
Zu einer auf -78 °C gekühlten Lösung aus n-BuLi Lösung (10.8 mmol, 6.60 mL,
1.6 M in n-Hexan) in trockenem THF (20 mL) wird unter Ar-Atmosphäre langsam
Diisopropylamin (1.40 mL, 11.0 mmol) getropft. Die Lösung wird 15 min bei
Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei
30 °C entfernt. Der Rückstand wird mit 20 mL THF versetzt, auf -78 °C
abgekühlt und tropfenweise mit Bernsteinsäuredimethylester (95) (0.83 mL, 5.0
mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei -78 °C gerührt und
anschließend mit einer Lösung aus TMSCl (7.0 mL, 55.0 mmol) in THF (20 mL)
versetzt. Nach 15 min wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und bei
dieser Temperatur 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wird am
78 Material und Methoden
Rotationsverdampfer größtenteils entfernt. Der Rückstand wird mit 50 mL n-
Pentan versetzt, das ausgefallene LiCl abfiltriert und das Filtrat in Vakuum
eingeengt. Der Rückstand wird fraktionierend destilliert. Man erhält 1,4-
Dimethoxy-1,4-bis(trimethylsiloxy)-1,3-butadien (96), 62 %, 92-93 °C/0.6 Torr)
als farblose Flüssigkeit.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.07 (s, 18 H, Si(CH3)3), 3.38 (s, 6 H, OCH3),
4.2 (s, 2 H).
5.3.12. 3-Methyl-1-trimethylsiloxy-1,3-butadien (98)[80]
OTMS
Eine Lösung von 3-Methyl-2-butenal (97) (15.00 g, 0.18 mmol) in trockenem
Toluol (80 mL) wird unter Argonatmosphäre zu einer Suspension aus
wasserfreien ZnCl2 (0.24 g, 2.50 mmol) in Triethylamin (25.43 g, 0.22 mol)
gegossen. Unter Rühren und Kühlung auf 10 °C wird TMSCl (24.43 g, 0.22 mol)
innerhalb von 1 h zugetropft. Nach 18 h bei Raumtemperatur versetzt man die
Suspension mit trocknem Et2O (190 ml). Man saugt das ausgefallene
Triethylammoniumhydrochlorid ab und engt das Filtrat in Vakuum bei 30 °C auf
ein Volumen von etwa 50 mL ein. Der Rückstand wird mit Petrolether (100 mL)
versetzt, erneut filtriert und die leichtflüchtigen Komponenten unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird fraktionierend destilliert.
Man erhält 3-Methyl-1-trimethylsiloxy-1,3-butadien (98), 17.53 g, 62 %, Sdp.
49–51 °C/15 Torr, Lit[80]: 47 %, 47–52 °C/13 Torr) als farblose Flüssigkeit.
Material und Methoden 79
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 0.26 (s, 9 H, Si(CH3)3), 1.84 (s, 3 H, CH3),
4.72–4.79 (m, 2 H, 4-H), 5.58 (d, J = 12.2 Hz, 1 H, 2-H), 6.54 (d, J = 12.2 Hz, 1
H, 1-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = -0.08 (q, Si(CH3)3), 19.34 (q, CH3), 112.34 (t,
C-4), 116.39 (d, C-2), 140.01 (s, C-3), 141.87 (d, C-1).
5.3.13. 1-Hydroxybenzochinonketal (101)
O O
HO
OMe
OOMe
O
1
2
345
6
1`
2`
3` 4` 5`
6`
7`
8`
4`a
8`a
1"2" 3"
4"
Ein Gemisch aus dem Benzochinonketal 45 (100 mg, 0.38 mmol) wird mit 1,4-
Dimethoxy-1,4-bis(trimethylsiloxy)-1,3-butadien (96) (632 mg, 1.52 mmol)
versetzt und unter Ar-Atmosphäre bei 22 °C 3 Tage lang gerührt. Überschüssiges
Dien wird im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative
Schichtchromatographie (1 mm, Laufmittel: n-Hexan:AcOEt=95:5) isoliert. 1-
Hydroxybenzochinonketal 101 wird als leicht gelbes Öl erhalten (20 mg, % 14).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.5 (dd, J = 1.4 Hz, J = 10.7 Hz, 1 H, 3“-H), 3.1
(d, J = 4.3 Hz, 1 H, 2''H), 3.69 (s, 3 H, OCH3), 3.76 (s, 3 H, OCH3), 6.01 (d, J =
11.3 Hz, 1 H, 2-H), 6.15 (d, J = 11.0 Hz, 2 H, 3-H, 5-H), 6.28 (d, J =11.0 Hz, 2
H, 6-H), 7.02 (d, J = 8.0, Hz, 2 H, 2'-H, 7'-H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-
H) 7,56 (t, J = 8.0 Hz, 2 H, 3'-H, 6'-H).
80 Material und Methoden
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 32.2 (t, C-3'', 48.02 (d, C-2'', 51.5 (q, 2 × OCH3
), 71.09 (s, C-1), 92.03 (s, C-4), 109.7 (d, C-2', C-7'), 113.5 (s, C-8a'), 120.6 (d,
C-4', C-5'), 126.1 (d, C-3', C-6'), 127.4 (d, C-2, C-6), 134.1 (s, C-4a'), 135.8 (d,
C-3, C-5), 147.5 (d, C-1', C-8'), 172.6 (s, 2 × CO).
5.3.14. 7-Methyl-5-hydroxy-4a,8a-dihydro-spiro-[naphthalin-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (82)
O O
OOH
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
Eine Lösung von Benzochinonketal 45, (0.5 g, 1.9 mmol) wird mit 3-Methyl-1-
trimethylsiloxy-1,3-butadien (98), (0.4 g, 5.9 mmol) versetzt und unter
Schutzgasatmosphäre bei RT 4 Tage gerührt. Das überschüssige Dien wird im
Vakuum entfernt und danach methanolische HCl (1.56 mmol/mL) langsam unter
Kühlung zugegeben, bis ein Farbumschlag nach gelb eintritt. Das Lösungsmittel
wird in Vakuum entfernt. Durch säulenchromatographische Trennung an
Kieselgel wird das gewünschte 7-Methyl-5-hydroxy-4a,8a-dihydro-spiro-
[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (82, 510 mg, 72 % Schmp.: 57–
58 °C) als gelber Feststoff erhalten.
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 1.67 (s, 3 H, CH3), 2.15 (m, 1 H, 8-H), 2.97 (m,
1 H, 8a-H), 3. 59 (m, 1 H, 4a-H), 4.50 (m, 1 H, 5-H), 5.58 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, 6-
H), 6.10 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 3-H), 6.70 (dd, J = 3.0 Hz, J = 10.0 Hz, 1 H, 2-H),
Material und Methoden 81
6.88 (dd, J = 3.0 Hz, J = 10.0, 2 H, 7'-H, 2'-H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 2 H, 3'-H, 6'-
H), 7.53 (dd, J = 8.1 Hz, J =1.5 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 22.8 (q, CH3 ), 28.1 (t, C-8), 41.9 (d, C-8a),
46.3 (d, C-4a), 69.3 (s, C-5), 99.3 (s, C-1), 109.69 (d, C-7'), 110.13 (d, C-2'),
114.17 (s, C-8a'), 121.33 (d, C-5´), 121.54 (d, C-4'), 125.45 (d, C-3), 127.95 (d,
C-3', C-6'), 134.86 (d, C-7), 123.26 (d, C-6), 134.66 (s, C-4a'), 138.78 (d, C-2),
146.76 (s, C-8'), 147.55 (s, C-1'), 202.32 (s, C-4).
UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 329 (1.66), 314 (2.22), 300 (2.49), 299 (2.49).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3424, 1670, 1601, 1505, 1413, 1385, 1077, 826.
MS (EI, 70eV): m/z %= 334 (16) [M+], 160 (100), 252 (22), 77 (12).
HRMS (EI, 70 eV): C21H18O4 ber.: 334.1205.
gef.: 334.1212.
5.3.15. 8a-Hydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-
4-on (86)
O O
O
1
34
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
Eine Lösung von 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (81) (0.30 g, 0.8 mmol) wird in trockenem Xylol (8ml) unter
82 Material und Methoden
Ar-Atmosphäre 2 Tage lang unter Rückfluss gerührt (DC-Kontrolle, DCM). Das
Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei 30 °C entfernt und der
Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (DCM). Man
erhält 0.20 g (72 % Schmp.: 130–132 °C ) des Alkens (86) in Form eines grünen
Feststoffs.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.73 (m, 2 H, 8-H), 3.60 (m, 1 H, 8a-H), 6.21
(dd, J = 11.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H, 3-H), 6.24 (d, J = 11.0 Hz, 1 H, 6-H), 6.33 (d, J
= 10.0 Hz, 1 H, 7-H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 2-H), 6.87 (dd, J = 10.0 Hz, J =
3.0 Hz, 1 H, 2'-H), 6.98 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 2 H, 7'-H), 7.42 (d, J = 10.0
Hz, 1 H, 5-H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 2 H, 3'-H, 6'-H), 7.54 (dd, J = 8.1 Hz, J =1.5
Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 22.6 (t, C-8), 40.7 (d, C-8a), 97.28 (s, C-1),
109.4 (d, C-2',C-7'), 113.17 (s, C- 8a'), 120.7 (d, C-4', C-5'), 123.5 (d, C-6), 127.4
(d, C-3', C-6'), 127.5 (d, C-7), 132.4 (d, C- 3), 132.9 (d, C-4a), 134.25 (s, C-4a'),
134.3 (d, C-5), 141.9 (d, C-2), 146.4 (s, C-1', C-8'), 185.19 (s, C-4).
UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 328 (2.06), 315 (2.13), 301 (2.08).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3450, 1667, 1634, 1601, 1541, 1406, 1384, 1259, 1134,
1085, 742.
MS (EI, 70eV): m/z %= 302 (80) [M+], 115 (100), 149.1 (66), 57 (62), 43 (44), 71
(41).
HRMS (EI, 70 eV): C20H14O3 ber.: 302.09429.
gef.: 302.09572.
Material und Methoden 83
5.3.16. 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-spiro[naphthalin-
1,2`naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (87)
O O
OOMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
Eine Lösung von 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (81) (0.10 g, 0.06 mmol) in trocknem CH2Cl2 (10 mL) wird
unter Ar-Atmosphäre mit DMAP (0.01 g, 0.08 mmol) versetzt. Die Lösung wird 2
Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und der Reaktionsverlauf
dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wird die
Mischung mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird
säulenchromatographisch an Kieselgel (Lösungsmittel: CH2Cl2) gereinigt. Man
erhält 0.07 g (70 % Schmp.: 203-204 °C) 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-
spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (87) in Form eines weißen
Feststoffs.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.73 (m, 2 H, 6-H), 2.4 (m, 1 H, 8a-H), 3.54 (s,
3 H, OCH3), 3.21 (m, 1 H, 4a-H), 4.23 (m, 1 H, 5-H), 5.94 (dd, J = 8.1 Hz, J =1.5
Hz, 1 H, 8-H), 5.98 (dd, J = 11.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1 H, 7-H), 6.03 (d, J = 10.0 Hz,
1 H, 2-H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 3-H), 6.87 (dd, J = 10.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1 H,
2`-H), 6.98 (dd, J = 8.1 Hz, J =1.5 Hz, 2 H, 7'-H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2 H, 3'-H,
6'-H), 7.53 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H).
84 Material und Methoden
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 23.02 (t, C-6), 44.4 (d, C-4a), 48.08 (d, C-8a),
56.29 (q, OCH3), 73.72 (s, C-5), 97.52 (s, C-1), 109.25 (d, C-7'), 109.86 (d, C-2'),
113.17 (s, C-8a'), 120.80 (d, C-5'), 121.05 (d, C-4'), 125.50 (d, C-7), 127.49 (d,
C-3'), 127.54 (d C-6'), 127.6 (d, C-3), 130.89 (d, C-8), 134.24 (s, C-4a'), 141.61
(d, C-2), 146.76 (s, C-8'), 147.15 (s, C-1'), 198.322 (s, C-4).
UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 329 (1.66), 314 (2.22), 300 (2.49), 299 (2.49).
IR (KBr): ν (cm-1) = 1682, 1600, 1408, 1377, 1274, 1268, 1087, 932. 842, 731.
MS (EI, 70eV): m/z %= 334 (62) [M+], 149 (100), 57 (84), 43 (62), 71 (60).
HRMS (EI, 70 eV): C21H18O4 ber.: 334.1205.
gef.: 334.1219.
Material und Methoden 85
5.3.17. 8a,6,7-Trihydro-spiro[(6,7-epoxynaphthalin)-1,2´-
naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (89) [99]
O O
O
1
34
7
8
2
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
O
6
Das 8a-Hydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (86), (0.020
g, 0.06 mmol) wird in absoluten DCM (5 mL) gelöst und mit einer
stöchiometrische Menge an m-CPBA (0.005 g, 0.03 mmol) versetzt. Unter
Stickstoffatmosphäre wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle) wurde das Reaktionsgemisch mit Na2S2O4
ausgeschüttelt, die entstandene m-Chlorbenzoesäure wird mit NaHCO3
neutralisiert. Die Mischung wird mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit
CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, die
Lösung wird unter vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt und
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0.017 g (73 %,
Schmp.: 85–87 °C) 8a,6,7-Trihydro-spiro[(6,7-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]-dioxin]-4-on (89) in Form eines gelben Feststoffs.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.3 (m, 2 H, 8-H), 3.43 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 7-
H), 3.5 (m, 1 H, 8a-H), 3.81 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 6-H), 6.2 (d, J = 10.0 Hz, 1 H,
3-H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 2-H), 6.87 (dd, J = 10.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1 H, 2'-
H), 6.98 (dd, J = 8.1, Hz, J = 1.5 Hz, 2 H, 7'-H), 7.42 (d, J = 10.0, 1 H, 5-H), 7.48
(t, J = 8.1 Hz, 2 H, 3'-H, 6'-H), 7.54 (dd, J = 8.1 Hz, J =1.5 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H).
86 Material und Methoden
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 22.6 (t, C-8), 40.7 (d, C-8a), 55.5 (d, C-6), 61.4
(d, C-7), 97.3 (s, C-1), 109.4 (d, C-2',C-7'), 113.17 (s, C-8a'), 120.7 (d, C-4', C-
5'), 127.4 (d, C-3', C-6'), 132.4 (d, C-3), 132.9 (d, C-4a), 134.2 (s, C-4a'), 134.3
(d, C-5), 141.9 (d, C-2), 146.4 (s, C-1', C-8'), 185.1 (s, C-4).
UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 384 (3.6), 287 (3.69), 292 (3.8).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3059, 2977, 1677, 1607, 1411, 1373, 1270, 894, 753, 715.
MS (EI, 70eV): m/z %= 318 (30) [M+], 149 (100), 57 (90), 43 (70), 97 (45).
C20H14O3 (318.08) ber.: C 75.46 H 4.43.
gef.: C 75.46 H 4.02.
HRMS (EI, 70 eV): C20H14O4 ber.: 318.0892.
gef.: 318.0903.
5.3.18. 8a,4a,5,6,7,8-Heptahydro-5-methoxyspiro-[(7,8-
epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (88)
O O
OOMe
1
345
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
HO
Das 5-Methoxy-4a,8a,6-trihydro-spiro[naphthalin-1,2`naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-
4-on (87) (0.020 g, 0.054 mmol) wird in absolutem DCM (5 mL) gelöst und mit
Material und Methoden 87
einer stöchiometrische Menge an m-CPBA (0.005 g, 0.029 mmol) versetzt. Unter
Stickstoffatmosphäre wurde 1 Tag lang bei Raumtemperaur gerührt. Nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde das Reaktionsgemisch mit Na2S2O4
ausgeschüttelt und die entstandene m-Chlorbenzoesäure mit NaHCO3
neutralisiert. Die Mischung wird mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit
CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, die
Lösung unter vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt und
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0.012 g (63 %,
Schmp: 45–47 °C) 8a,4a,5,6,7,8-Heptahydro-5-methoxyspiro[(7,8-
epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (88) in Form eines weißen
Feststoffs.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.41 (m, 1 H, 8a-H), 2.73 (m, 2 H, 6-H), 2.88
(m, 1 H, 4a-H), 3.25 (dd, J = 10.0 Hz, J = 4.5 Hz, 1 H, 8-H), 3.45 (dd, J = 10.0
Hz, J = 4.5 Hz, 1 H, 7-H), 3.70 (s, 3 H, OCH3), 4.23 (m, 1 H, 5-H), 6.03 (d, J =
10.0 Hz, 1 H, 2-H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 3-H), 6.87 (dd, J = 10.0 Hz, J =3.0
Hz, 1 H, 2'-H), 6.98 (dd, J = 8.1 Hz, J = 1.5 Hz, 2 H, 7'-H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2
H, 3'-H, 6'-H), 7.53 (dd, J = 8.1 Hz, J =1.5 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 22.6 (d, C-8a), 29.6 (t, C-6), 37.8 (d, C-4a),
47.64 (d, C-8), 52.4 (d, C-7), 57.8 (q, OCH3), 72.7 (s, C-5), 97.4 (s, C-1), 109.2
(d, C-7'), 109.8 (d, C-2'), 113.3 (s, C-8a'), 120.8 (d, C-5'), 121.0 (d, C-4'), 127.5
(d, C-3'), 127.5 (d C-6'), 131.6 (d, C-3), 134.2 (s, C-4a'), 141.8 (d, C-2), 146.7 (s,
C-8'), 147.1 (s, C-1'), 197.3 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3467, 2906, 2852, 1656, 1409, 1370, 1274, 1087, 932, 730.
UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 243 (0.3), 299 (0.58).
MS (EI, 70eV): m/z % = 350 (100) [M+], 332 (60), 77 (20), 27 (10).
88 Material und Methoden
HRMS (EI, 70 eV): C21H18O5 ber.: 350.1154.
gef.: 350.1153.
5.3.19. 8a,4a,5,6,7,8-Heptahydro-5-methoxyspiro[(6,7-epoxy-
naphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (90)
O O
OOMe
1
34
5
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 4´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
H
H
O
Das 5-Methoxy-4a,8a-dihydro-spiro[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-
4-on (81), (0.020 g, 0.059 mmol) wird in absolutem DCM (5 mL) gelöst und mit
einer stöchometrische Menge an m-CPBA (0.005 g, 0.029 mmol) versetzt. Unter
Stickstoffatmosphäre wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach
beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde das Reaktionsgemisch mit Na2S2O4
ausgeschüttelt und die entstandene m-Chlorbenzoesäure mit NaHCO3
neutralisiert. Die Mischung wird mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit
CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, die
Lösung unter vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt und
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0.012 g (60 %)
8a,4a,5,6,7,8-Heptahydro-5-methoxyspiro[(6,7-epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (90) in Form eines weißen Feststoffs.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 2.45 (m, 2 H, 8-H), 2.71 (m, 1 H, 4a-H), 3. 31
(m, 1 H, 8a-H) 3.35 (m, 1 H, 7-H), 3.4 (d, J = 4.5 Hz, 1 H, 6-H), 3.54 (s, 3 H,
Material und Methoden 89
OCH3), 3.84 (m, 1 H, 5-H), 6.34 (d, J = 10.0 Hz, 1 H, 3-H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz,
1 H, 2-H), 6.87 (dd, J = 10.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H, 2'-H), 6.98 (dd, J = 8.1 Hz, J
=1.5 Hz, 2 H, 7'-H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2 H, 3'-H, 6'-H), 7.53 (dd, J = 8.1 Hz, J =
1.5 Hz, 2 H, 4'-H, 5'-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 22.4 (t, C-8), 29.6 (d, C-8a), 39.2 (d, C-4a),
45.8 (d, C-7), 52.67 (d, C-6), 58.2 (s, C-5), 56.4 (q, OCH3), 99.9 (s, C-1), 109.6
(d, C-7'), 110.1 (d, C-2'), 114,2 (s, C-8a'), 121.3 (d, C-5'), 121.5 (d, C-4'), 125.4
(d, C-3), 127.9 (d, C-3', C-6'), 134.6 (s, C-4a'), 138.7 (d, C-2), 146.7 (s, C-8'),
147.5 (s, C-1'), 196.9 (s, C-4).
IR (KBr): ν (cm-1) = 3434, 1629, 1411, 1384, 1272, 1074, 1123, 821, 794.
UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 308 (3.9), 289 (3.8), 386 (3.5).
MS (EI, 70eV): m/z % = 57 (100) [M+], 350 (30), 71 (98), 99 (62).
HRMS (EI, 70 eV): C21H18O5 ber.: 350.1154.
gef.: 350.1149.
90 Material und Methoden
5.3.20. 2,3,6,7,8-Heptahydro-5-methoxyspiro[(3,2epoxy-
naphthalin)-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (91) [93]
O O
O
1
34
7
8
2
6
4a
8a
1´
2´
3´ 5´ 6´
7´
8´
4a´
8a´
O
5
4
OMe
Das 5-Methoxy-spiro-[naphthalin-1,2´-naphto[1,8-de][1,3]dioxin]-4-on (83)
(0.060 g, 0.19 mmol) wurde in absolutem DCM (5 mL) gelöst und mit N-
Benzylcinchoniumchlorid (102) (0.008 g, 0.02 mmol), H2O (1 mL) und TBHP in
DCM (3.17 M; 0.12 mL, 0.38 mmol) versetzt. Anschließend wurde NaOH (0.11
M, 0.85 mL, 50 mol %) hinzugefügt und unter Stickstoffatmosphäre 8 h bei
Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden wird noch mal TBHP in DCM (0.05
mL) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden lang gerührt.
Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch mit HCl (1
M, 0.3 mL) angesäuert, mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit CH2Cl2
extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, die Lösung unter
vermindertem Druck bei 30 °C eingeengt und säulenchromatographisch an
Kieselgel gereinigt. Man erhält 0.045 g (65 % Schmp: 188–190 °C) 2,3,6,7,8-
Heptahydro-5-methoxyspiro[(3,2epoxynaphthalin)-1,2´-naphto[1,8-
de][1,3]dioxin]-4-on (91) in Form eines gelben Feststoffs (ee = 32).
[α]D = - 93.7° (c = 0.28, CH2Cl2), (Lit[93]. -291,3° (c = 0.28, CH2Cl2).
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 3.72 (d, J = 4.4 Hz, 1 H, 3-H), 3.97 (s, 3 H,
OCH3), 4.09 (d, J = 4.4 Hz, 1 H, 2-H), 6.89 (dd, J = 7.1 Hz, J = 1.0 Hz, 1 H, 6-
H,), 7. 14 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, 8-H), 7.20 (dd, J = 7.1, Hz, J = 1.0 Hz, 7-H), 7.43
Material und Methoden 91
(dd, J = 8.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H, 7'-H), 7.48–7.58 (m, 4 H, 3'-H, 4'-H, 5'-H, 6'-H),
7.63 (dd, J = 8.1 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H, 2'-H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 53.0 (d, C-3), 54.1 (d, C-2), 56.4, (q, OCH3),
97.1 (s, C-1), 109.3 (d, C- 2´), 109.9 (d, C-7'), 112.8 (d, C-6), 113.9 (s, C-8a'),
118.3 (s, C-4a), 118.8 (d, C-8), 121.1 (s, C-4'), 121.3 (d, C-5'), 127,7 (d, C-3', C-
6'), 134.1 (s, C-4a') 134.9 (d, C-7), 138.1 (s, C-8a), 146.7 (s, C-1'),147.0 (d, C-8'),
158.9 (s, C-5), 191.7 (s, C-4).
92 Abkürzungensverzeichnis
Abkürzungensverzeichnis
Abs Absolut
AcOEt Ethylacetat
Bn Benzyl
Br Breit
n-BuLi n-Butyllithium
d Tage
DC Dünnschicht-Chromatogramm
DCM Dichlormethan
DDQ 2,3-Dichlor-4,5-dicyanobenzochinon
DMAP 4-(N,N)-Dimethylaminopyridin
DMSO Dimethylsulfoxid
Gef Gefunden
h Stunde(n)
HRMS High Resulotion Mass Spektroscopy
IR Infrarot
J Kopplungskonstante
Konz. Konzertrietr
LDA Lithiumdiisopropylamid
Lit. Literatur
m-CPBA m-Chlorperbenzoesäure
min minute
MgSO4 Magnesiumsulfat
MS Massenspektrometer
NaH Natriumhydrid
n-BuLi n-Butyllithium
NH4Cl Ammoniumchlorid
NMR Nuclear Magnetic Resonance
Abkürzungensverzeichnis 93
PE Petrolether
Ph Phenyl
ppm Part per million
RT Raumtemperatur
Sdp Siedepunkt
Schmp Schmelzpunkt
TMSCl Trimethylsilylchlorid
THF Tetrahydrofuran
TBHP tert-Butylwasserstoffperoxid
UV Ultraviolett
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