Synthese von bicyclischen Lactamen durch
Ugi-Reaktion und Ringschlußmetathese
Von der Fakultät für Naturwissenschaften
Department Chemie
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
– Dr. rer. nat. –
genehmigte Dissertation
von
Ralf Krelaus
aus Brakel
Paderborn 2003
Eingereicht am: 28. April 2003
Mündliche Prüfung am: 28. Mai 2003
Referent: Priv.-Doz. Dr. B. Westermann
Korreferent: Prof. Dr. K. Krohn
Die vorliegende Arbeit wurde im Zeitraum von Oktober 1999 bis April 2003 im Fach
Organische Chemie der Fakultät für Naturwissenschaften (vormals Fachbereich 13, Chemie
und Chemietechnik) der Universität Paderborn angefertigt.
Herrn Priv.-Doz. Dr. B. Westermann danke ich für die interessante Themenstellung, die
ständige Diskussionsbereitschaft und die intensive Betreuung.
Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich für die Übernahme des Korreferats.
Dem Land Nordrhein-Westfalen und der Universität Paderborn danke ich für die Unter-
stützung durch die Vergabe eines Doktorandenstipendiums.
Mein besonderer Dank gilt Herrn S. Dörner, Frau C. Neuhaus und Herrn Dr. A. Walter
für ihre Unterstützung und viele Anregungen.
Allen Mitarbeitern der Organischen Chemie danke ich für die gute Zusammenarbeit und die
angenehme Arbeitsatmosphäre.
I
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Peptidmimetika ........................................................................................................ 1
1.2 Multikomponentenreaktionen.................................................................................. 3
1.3 Multikomponentenreaktionen mit Isocyaniden ........................................................ 5
1.3.1 Die Passerini-Reaktion .................................................................................. 5
1.3.2 Die Ugi-4-Komponenten-Reaktion............................................................... 7
1.3.3 Mechanismus der Ugi-4-Komponenten-Reaktion ......................................... 8
1.4 Chemie und Eigenschaften von Isocyaniden............................................................. 9
1.5 Cyclische Varianten von Ugi-Reaktionen................................................................ 12
2 Aufgabenstellung 15
3 Durchführung und Diskussion 17
3.1 Vorausgehende Arbeiten ......................................................................................... 17
3.2 Tetraolefine durch U-4CR...................................................................................... 20
3.3 Lactame durch Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion –
Möglichkeiten und Grenzen ................................................................................... 25
3.3.1 Synthese von gesättigten Ketocarbonsäuren................................................. 28
3.3.2 Testreaktionen............................................................................................. 29
3.3.3 Diastereoselektivität von Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen ........ 35
3.4 Synthese von ungesättigten Ketocarbonsäuren........................................................ 37
3.5 Synthese von chiralen olefinischen Aminkomponenten .......................................... 44
3.5.1 Synthese von (R)-Vinylglycinol.................................................................... 44
3.5.2 Synthese des Garner-Aldehyds..................................................................... 46
3.5.3 Synthese von Allylglycinmethylester............................................................ 47
3.6 Synthese von Isocyaniden ....................................................................................... 48
3.7 Ugi-Reaktionen mit olefinischen Ketocarbonsäuren ............................................... 52
3.7.1 Ugi-Reaktionen mit 5-Oxo-7-octensäure..................................................... 53
3.7.2 Ugi-Reaktionen mit 5-Oxo-8-nonensäure ................................................... 53
3.7.3 Reaktionen mit
␣
-Aminoketocarbonsäuren................................................. 54
II
3.8 Ringschlußmetathesen.............................................................................................56
3.9 Ugi-Reaktionen mit trifunktionellen Komponenten................................................59
4 Zusammenfassung und Ausblick 62
5 Experimenteller Teil 66
5.1 Methoden und Meßverfahren..................................................................................66
5.2 Tetraolefine durch U-4CR.......................................................................................67
5.3 Synthese von Ketocarbonsäuren...............................................................................69
5.4 Synthese von Isocyaniden ........................................................................................79
5.5 Synthese von Vinylglycinol......................................................................................85
5.6 Ugi-Reaktionen.......................................................................................................91
5.6.1 Monocyclische Testreaktionen......................................................................91
5.6.2 Ugi-Reaktionen zu
␣
,
-olefinischen Lactamen ..........................................109
5.7 Ringschlußmetathesen...........................................................................................113
5.8 Synthese eines trifunktionellen Bausteins...............................................................115
6 Abkürzungen 121
7 Literaturverzeichnis 122
1 Einleitung
1
1 Einleitung
1.1 Peptidmimetika
Native Peptide beeinflussen über rezeptorvermittelte Signaltransduktion die Zell-Zell-
Kommunikation und kontrollieren z. B. als Neurotransmitter, Neuromodulatoren oder
Hormone nahezu alle physiologischen Prozesse.[1, 2] Sie steuern dadurch den Stoffwechsel, die
Immunabwehr und vieles mehr. Auch die Entstehung von Krankheiten kann durch gestörte
Ausschüttung dieser Botenstoffe hervorgerufen werden. Durch ihren vielfältigen Einfluß auf
die Prozesse innerhalb des Organismus sind sie von enormem medizinischen und
pharmakologischen Interesse. In den letzten 40 Jahren wurde eine große Zahl von biologisch
aktiven Peptiden identifiziert und charakterisiert.[3]
Obwohl die Organische Chemie heute in der Lage ist, viele natürliche Peptide synthetisch
herzustellen, ist der therapeutische Einsatz von Peptiden nur begrenzt möglich. Wegen ihrer
hohen Molekülmasse ist die Resorption bei der Einnahme gering. Sie unterliegen einem
schnellen proteolytischen Abbau und werden rasch metabolisiert. Zudem besitzen sie eine
kleine Bioverfügbarkeit, da sie Membranen nicht durchdringen und damit auch die Blut-Hirn-
Schranke nicht passieren können. Weiterhin ist ihre Verweilzeit im Organismus gering, da eine
schnelle Ausscheidung über Leber und Nieren erfolgt.
Allgemein wird die Verwendung von Peptiden zu therapeutischen Zwecken dadurch erschwert,
daß das von außen in den Organismus eingebrachte Peptid seinen Wirkungsort nicht errei-
chen kann. Natürliche Peptide dagegen werden in unmittelbarer Nähe zum Wirkungsort
erzeugt, so daß Verluste durch den Abbau beim Transport minimiert werden.
Die Wirkung von pharmakologisch aktiven Substanzen erfolgt durch Bindung eines Wirkstoff-
moleküls an ein biologisches Target. Eine Wirkung kann nur dann erzielt werden, wenn Wirk-
stoff und Target zueinander komplementär sind. Das Wirkstoffmolekül paßt zum Target, wie
ein Schlüssel zu einem Schloß. Dieses sogenannte „Schlüssel-Schloß-Prinzip“ wurde bereits im
Jahre 1894 von E. Fischer formuliert.[4] Es hat das Verständnis der Wirkung pharmakologi-
scher Substanzen nachhaltig beeinflußt. Peptide liegen aber nicht nur in einer bioaktiven
Konformation vor, so daß unterschiedliche Konformationen desselben Peptids mit verschiede-
nen Rezeptoren in Wechselwirkung treten können. Die Folgen sind unerwünschte Wirkungen
und Nebenwirkungen.
1 Einleitung
2
Es existieren jedoch eine Reihe von Substanzen, die den nativen Peptiden in ihrer Wirkung
ähneln oder entsprechen. Solche Substanzen werden als Peptidmimetika bezeichnet, d. h., sie
ahmen die Wirkung von Peptiden nach. Der Begriff des Peptidmimetikums wird in der Litera-
tur jedoch nicht einheitlich gebraucht. So fallen neben peptidähnlichen auch vollständig nicht-
peptidische Verbindungen, die keinerlei Ähnlichkeit mit Peptiden besitzen, unter diese
Bezeichnung. Der Übergang zwischen modifizierten Peptiden und vollständig
nichtpeptidischen Verbindungen ist damit fließend.
Eine allgemeine Definition für Peptidmimetika, die lediglich die Wechselwirkung zwischen
Mimetikum und Rezeptor in Betracht zieht, lautet:
„Ein Peptidmimetikum ist eine Substanz, die als Ligand eines Rezeptors den
biologischen Effekt eines Peptides auf Rezeptorebene imitieren oder blockieren
kann.“ [5]
Ein Beispiel für einen Naturstoff, der als Peptidmimetikum agieren kann, ist das in Abbildung
1-1 dargestellte Morphin. Es entspricht in seiner Wirkung dem

-Endorphin, einem im Ge-
hirn und der Hypophyse vorkommenden natürlichen Peptid (bestehend aus 31 Aminosäuren),
das als Hormon eine schmerzstillende Wirkung besitzt.
O
HO
HO
H
NCH
3
Abbildung 1-1. Das Alkaloid Morphin ist der wirksame Bestandteil des
Opiums. Es besitzt eine schmerzstillende Wirkung.
Oft ist nur die definierte Anordnung von bestimmten Strukturelementen von Peptiden für
ihre Fähigkeit zur Wechselwirkung mit Rezeptoren verantwortlich. Wichtige Strukturelemente
der Sekundärstruktur von Peptiden sind Schleifen (reverse turns). Es handelt sich dabei um
Bereiche in Peptiden, an denen sich die Richtung der Peptidkette um 180° umkehrt. Sie wer-
den durch Wasserstoffbrückenbindungen stabilisiert. Man unterscheidet verschiedene Typen
von Turns, abhängig von der Größe der Schleifen. Beim

-Turn wird die Schleife durch vier
Aminosäure-Einheiten, beim
␥
-Turn durch drei Aminosäuren gebildet. In natürlichen Pepti-
den und Proteinen werden Turns meist durch den Einbau der Aminosäure Prolin stabilisiert,
die durch ihre cyclische Struktur zwangsläufig eine cis-Peptidbindung in das Peptid einbringt.
1 Einleitung
3
Peptidmimetika, die

-Turns induzieren sind bereits bekannt. Es handelt sich bei ihnen oft um
bicyclische Systeme, die in die Peptidkette eingebracht werden und Turns stabilisieren.[6-9]
Zur Synthese von Peptidmimetika wurde bisher die gesamte Palette der organisch-chemischen
Reaktionen eingesetzt. In neuerer Zeit gewinnen Multikomponentenreaktionen an Bedeutung,
die in der Lage sind, aus einfachen Edukten komplexe Strukturen aufbauen zu können. Sie
sollen im folgenden näher erläutert werden.
1.2 Multikomponentenreaktionen
Der Begriff „Multikomponentenreaktion“ wird in der Literatur und auch in dieser Arbeit
durch „MCR“ (multi component reaction) abgekürzt. Eine treffende Definition für MCRs
lautet:
„Reaktionen, bei denen mehr als zwei Ausgangsverbindungen zu einem Produkt
reagieren, wobei sich der Großteil der Atome im Produkt wiederfindet, werden
Multikomponentenreaktionen genannt.“ [10]
Mit Hilfe dieser Definition ist es möglich, eine Unterscheidung zwischen klassischen Zwei-
komponentenreaktionen und MCRs zu treffen. Definitionsgemäß können aber auch klassische
Reaktionen, wie z. B. die Strecker-Synthese und die
␣
-Aminoalkylierung (Mannich-Reak-
tion)[11] als MCRs betrachtet werden, was nicht widersprüchlich ist, wird doch die oben
genannte Definition erfüllt.
Gegenüber herkömmlichen Reaktionstypen zeigen MCRs eine Reihe von Vorteilen:
• Einsparung von Zeit, Material und Trennaufwand;
• höhere Ausbeuten als bei vergleichbaren Mehrstufenprozessen;
• wenig Nebenprodukte;
• sehr hohe Atomökonomie;
• hohe Konvergenz.
Viele MCRs sind präparativ leicht durchzuführen. Oft werden die Ausgangsstoffe einfach
gleichzeitig in einem Lösungsmittel gelöst und damit zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung
der Reaktion genügt es meist, das Lösungsmittel zu entfernen und so das Produkt zu isolieren.
Im Vergleich zu herkömmlichen Mehrstufenreaktionen werden mit MCRs oft höhere Aus-
beuten erzielt. Verantwortlich dafür ist vor allem das Fehlen von Reinigungsschritten, die
während einer mehrstufigen Synthese erforderlich sind. Bei den in MCRs auftretenden
1 Einleitung
4
Mechanismen handelt es sich oft um komplexe chemische Gleichgewichtssysteme, bei denen
sich die einzelnen Gleichgewichtsschritte gegenseitig so beeinflussen, daß die Bildung des Pro-
duktes bevorzugt wird. Dies ist der Grund dafür, daß MCRs oft selektiv verlaufen, d. h. nur
ein Produkt gebildet wird und Nebenprodukte zurückgedrängt werden.
Ein besonders hervorzuhebender Vorteil von MCRs ist ihre sehr hohe Atomökonomie, ein
Begriff, der von B. M. Trost geprägt wurde.[12, 13] In günstigen Fällen finden sich alle Atome
der Ausgangskomponenten im Produkt wieder. Damit verbunden ist auch die Möglichkeit, die
funktionellen Gruppen der Ausgangsstoffe in einer Weise miteinander zu verknüpfen, wie es
durch konventionelle Methoden nicht möglich ist. Auch zum Aufbau von komplexen
Grundgerüsten an denen weitere Synthesen durchgeführt werden können, haben sich MCRs
bewährt.
Die für optimale Synthesen geforderte hohe Konvergenz erfüllen MCRs in ausgezeichneter
Weise, werden doch mehr als zwei Komponenten zu einem Produkt zusammengeführt. Dies
ist ein weiterer Grund für die oft höheren Ausbeuten von MCRs gegenüber der sequentiellen
Synthese.
MCRs spielen vor allem in der kombinatorischen Chemie eine große Rolle, da es möglich ist,
durch Variation der Ausgangsverbindungen in wenigen Schritten Substanzbibliotheken mit
hoher struktureller Diversität zu synthetisieren.
Neben den oben bereits genannten Reaktionen (Strecker- und Mannich-Reaktion) wurden
eine Reihe von MCRs mit Isocyaniden, sogenannte IMCRs entdeckt. Für diese Reaktionen ist
ein System von Kurzschreibweisen entwickelt worden. Tabelle 1-1 gibt einen Überblick über
einige IMCRs. Die Kurzschreibweise setzt sich aus dem Anfangsbuchstaben der Namensreak-
tion, der Zahl der beteiligten Komponenten und dem Kürzel „CR“ für „Component Reaction“
zusammen.
1 Einleitung
5
Tabelle 1-1. Auswahl wichtiger IMCRs.
Reaktionstyp Kurzschreibweise Komponenten
Passerini[14-16] P-3CR 3
Gewald[17, 18] G-3CR 3
Ugi[10, 19] U-4CR 4
Asinger[20-24] A-4CR 4
Ugi-Mannich[10] UM-5CR 5
Die Suche nach neuen IMCRs bedient sich Methoden der kombinatorischen Chemie und ist
längst nicht mehr abhängig von der zufälligen Entdeckung neuer Reaktionen.[25] So ist es
gelungen, durch Kombination von Ugi-Reaktion (U-4CR) und Asinger-Reaktion (A-4CR)
gezielt eine IMCR mit sieben Komponenten zu finden.[26]
Trotz ihrer hohen Selektivität und Ökonomie haben nur wenige IMCRs Einzug in die
synthetische Chemie gefunden, während sie im Bereich der kombinatorischen Chemie weiter
verbreitet sind. Dies liegt vor allem darin begründet, daß durch die einfache Variation der in
den Komponenten eingesetzten Reste eine enorme Produktvielfalt erzielt werden kann. Im
folgenden sollen zwei der wichtigsten MCRs näher beleuchtet werden, bei denen eine der
eingesetzten Komponenten ein Isocyanid ist, die Passerini-3-Komponenten- und die Ugi-4-
Komponenten-Reaktion. Beide Reaktionen sind sich ähnlich, sowohl in der Art der eingesetz-
ten funktionellen Gruppen, als auch in der Art der gebildeten Produkte.
1.3 Multikomponentenreaktionen mit Isocyaniden
1.3.1 Die Passerini-Reaktion
Von besonderem Interesse sind MCRs mit Isocyaniden (IMCRs). Die erste Reaktion dieser Art
wurde 1921 von dem Italiener M. Passerini beschrieben.[14] Sie spielt zwar für die in dieser
Arbeit durchgeführten Synthesen keine Rolle, sollte jedoch als erste entdeckte IMCR nicht
unerwähnt bleiben. Wie Schema 1-1 zeigt, handelt es sich um eine Dreikomponentenreaktion
zwischen einer Carbonsäure, einer Oxokomponente (Aldehyd oder Keton) und einem Iso-
cyanid unter Bildung eines
␣
-Acyloxycarboxamids. Bei der Reaktion von Aldehyden und
asymmetrischen Ketonen wird ein neues stereogenes Zentrum gebildet.
1 Einleitung
6
R
1
O
OH
O
R
2
NC R
1
O
O
R
2
O
H
NR
3
++
R
3
Schema 1-1. Allgemeine Darstellung der Passerini-Reaktion mit einem
Aldehyd als Oxokomponente, als Beispiel für eine IMCR.
Die Passerini-Reaktion läuft bevorzugt in aprotischen Lösungsmitteln ab. Deshalb liegt ein
nichtionischer Mechanismus nahe. Es wurde in der Vergangenheit eine Reihe von Überlegun-
gen zum Mechanismus der Passerini-Reaktion angestellt.[15, 16] Der in Schema 1-2 dargestellte
dreistufige Mechanismus ist bisher allgemein anerkannt. Er erklärt die experimentellen Be-
funde am besten.
Im Gleichgewichtsschritt a kommt es zur Bildung eines sechsgliedrigen, ungeladenen Addukts
aus Carbonsäure- und Aldehydkomponente. Die Carbonsäurekomponente erhält den Cha-
rakter eines Carboxylats, die Aldehydkomponente wird am Sauerstoffatom protoniert, wo-
durch die Elektrophilie des Carbonyl-Kohlenstoffatoms erhöht wird. Gleichzeitig steigt die
Nukleophilie des Sauerstoffatoms der Carbonsäure an.
R1OH
O
R2
OO
O
O
H
R1R2
H
+
a
b
c
O
O
O
H
R1R2
H
+R3N C
O
H
OO
R1
N
R3
R2
H
O
H
OO
R1
N
R3
R2
H
R1O
OH
N
O
R2
R3
H
Schema 1-2. Mechanismus der Passerini-3-Komponenten-Reaktion.
Die Erhöhung der Nukleophilie des Sauerstoffatoms und der Elektrophilie des Carbonyl-
Kohlenstoffatoms ermöglicht die Reaktion des Addukts mit dem Isocyanid in Schritt b. Das
Isocyanid greift zunächst nukleophil an das Carbonyl-Kohlenstoffatom der Oxokomponente
an. Anschließend kommt es zum intramolekularen Angriff des in seiner Nukleophilie erhöhten
Sauerstoffatoms an das aus dem Isocyanid stammende Kohlenstoffatom. Es wird ein sieben-
1 Einleitung
7
gliedriger Übergangszustand ausgebildet. Auch bei der Addition des Isocyanids handelt es sich
um einen Gleichgewichtsschritt.
Es kommt in Schritt c schließlich zu einer intramolekularen Umacylierung unter Bildung des
␣
-Acyloxycarboxamids. Auf die intramolekulare Acylierung wird bei der Beschreibung der
Ugi-Reaktion näher eingegangen, da sie auch hier eine entscheidende Rolle spielt. Die intra-
molekulare Acylierung ist der einzige irreversible Schritt, sie verschiebt das Gleichgewicht der
Gesamtreaktion in Richtung des Produktes.
Neben der hier am Beispiel gezeigten Passerini-Reaktion mit monofunktionellen Komponen-
ten ist auch der Einsatz von bifunktionellen Komponenten möglich, es kommt zur Bildung
von cyclischen Passerini-Produkten.[27, 28]
1.3.2 Die Ugi-4-Komponenten-Reaktion
Die Reaktion der vier Komponenten Carbonsäure, Amin, Oxoverbindung (Aldehyd oder
Keton) und Isocyanid wurde 1958 von I. Ugi entdeckt. Die Ugi-Reaktion ist die MCR mit
der größten Substratbreite. Daher ermöglichen Ugi-Reaktionen den Zugang zu Produkten mit
großer struktureller Diversität. Die Oxokomponente kann ein Aldehyd oder Keton sein. Als
Säurekomponente kommen nicht nur Carbonsäuren in Frage, auch andere acide Verbindun-
gen können reagieren, z. B. Wasser, Phosphonsäuren, Stickstoffwasserstoffsäure etc. Ebenso
kann die Aminkomponente variiert werden. Der Einsatz primärer und sekundärer Amine,
Hydrazine etc. ist möglich. Die ursprüngliche Variante der Ugi-4-Komponenten-Reaktion (U-
4CR) ist in Schema 1-3 dargestellt. Die Reaktion von Carbonsäure, Aldehyd bzw. Keton,
primärem Amin und Isocyanid führt zur Bildung eines
␣
-Aminoacylamids.
R
1
O
OH R
2
O
R
3
R
4
NH
2
R
5
N C
R
1
O
N
R
4
R
2
R
3
O
H
NR
5
+
+
Schema 1-3. Allgemeine Darstellung der Ugi-Reaktion (U-4CR).
Bei der U-4CR werden zwei neue Amidbindungen gebildet. Die Struktur der
␣
-Aminoacyl-
amide ist peptidähnlich. Es wurden deshalb schon früh Strategien zur Nutzung der U-4CR in
der Peptidsynthese entwickelt. Dabei wurde die U-4CR zur Kupplung von Peptidsegmenten
und zum Aufbau von Peptidfragmenten eingesetzt.[29]
1 Einleitung
8
Im Verlauf der U-4CR wird ein neues stereogenes Zentrum gebildet, wenn die Reste R2 und R3
unterschiedlich sind. Die Kontrolle der absoluten Konfiguration dieses Zentrums ist bis heute
nicht endgültig gelöst. Versuche zur Beeinflussung der Konfiguration des stereogenen Zen-
trums wurden durch den Einsatz chiraler Komponenten als Edukte unternommen, z. B.
Kohlenhydrat-Template als Aminkomponente.[30, 31]
1.3.3 Mechanismus der Ugi-4-Komponenten-Reaktion
Die Ugi-4-Komponenten-Reaktion verläuft nach einem mehrstufigen Mechanismus, der sich
in fünf Einzelschritte untergliedern läßt. Bei den ersten vier Schritten handelt es sich um
Gleichgewichtsreaktionen. Lediglich der fünfte Teilschritt, eine Umlagerung, ist irreversibel
und führt zur Verschiebung der chemischen Gleichgewichte der vorangehenden Schritte hin
zum Produkt.
Schema 1-4 zeigt den Mechanismus der Ugi-4-Komponenten-Reaktion. Im ersten Schritt (a)
kommt es zur Kondensation der Oxokomponente (hier Aldehyd) mit dem primären Amin, es
bildet sich unter Wasserabspaltung ein Imin.
R
1
O
R
2
NH
2
R
1
NR
2
a
b
c
d
R
1
NR
2
+
+
+
R
3
O
OH R
1
NR
2
H
R
3
O
O
R
1
NR
2
H
R
3
O
O
–H
2
O
R
4
N C
R
1
H
NR
2
NR
4
R
3
O
O
R
1
H
NR
2
NR
4
R
3
O
O
R
1
H
NR
2
NR
4
O
R
3
O
e
R
1
H
NR
2
NR
4
O
R
3
O
NR
2
R
1
N
H
OR
4
O
R
3
NR
2
R
1
NHO R
4
OR
3
Schema 1-4. Mechanismus der Ugi-4-Komponenten-Reaktion.
1 Einleitung
9
In Schritt b erfolgt die Protonierung des gebildeten Imins durch die Carbonsäurekomponente.
Durch die Protonierung wird die Elektrophilie des Imin-Kohlenstoffatoms erhöht und damit
der folgende nukleophile Angriff des Isocyanids (Schritt c) erleichtert. Bis hierher liegen die
Reaktionspartner als Ionenpaar vor, einem Carboxylat-Anion und einem Iminium-Kation.
Es kommt in Schritt d zur Ausbildung einer kovalenten Bindung zwischen dem Sauerstoff-
atom des Carboxylats und dem Kohlenstoffatom des Iminium-Kations. Es bildet sich eine
Struktur aus, die der eines Carbonsäureanhydrids entspricht, bei der jedoch ein exo-Sauerstoff-
atom gegen Stickstoff (N–R4) ausgetauscht ist.
In Analogie zu Carbonsäureanhydriden, die starke Acylierungsmittel sind, fungiert auch das
Heteroanalogon als Acylierungsmittel. Es kommt in Schritt e zur intramolekularen Übertra-
gung des Acylrestes (R3CO). Die einzige Position, die acyliert werden kann, ist das Stickstoff-
atom aus der Aminkomponente (R2). Diese Art der intramolekularen Acylierung wurde erst-
mals 1910 von O. Mumm beschrieben,[32, 33] sie wird deshalb auch Mumm-Umlagerung
genannt.
Das bei der Mumm-Umlagerung gebildete Hydroxylimin tautomerisiert schließlich zum Amid
und bildet damit das Produkt der Ugi-4-Komponenten-Reaktion, ein
␣
-Aminoacylamid.
Bei allen Teilschritten des Mechanismus handelt es sich um Gleichgewichtsreaktionen. Eine
Ausnahme stellt die Mumm-Umlagerung dar. Sie verläuft irreversibel und verschiebt damit das
Gleichgewicht der Gesamtreaktion auf die Seite des Produkts.
Die Triebkraft der Ugi-Reaktion ist die Oxidation des Isocyanid-Kohlenstoffatoms von der
Oxidationsstufe II zur Oxidationsstufe IV.
1.4 Chemie und Eigenschaften von Isocyaniden
Isocyanide sind Verbindungen mit einer außergewöhnlichen funktionellen Gruppe. Den mei-
sten Chemikern sind Isocyanide weitgehend unbekannt, weshalb sie häufig mit Cyaniden oder
Isocyanaten verwechselt werden. In früherer Zeit wurde die Isocyanidgruppe als Isonitril
bezeichnet. Nach moderner Nomenklatur existiert der Begriff des Isonitrils in organischen
Verbindungen jedoch nicht mehr, es wird der Begriff des Isocyanids vorgezogen.
In Isocyaniden liegt das Kohlenstoffatom formal in der Oxidationsstufe II vor. Neben
Isocyaniden weisen nur Carbene und Kohlenmonoxid formal zweiwertigen Kohlenstoff auf.
Wie Schema 1-5 zeigt, gibt es zwei verschiedene Möglichkeiten der Darstellung der Isocyano-
gruppe mit Hilfe der Valenzschreibweise. Resonanzstruktur A liegt zwitterionisch vor, das
Kohlenstoffatom trägt eine negative Ladung und besitzt ein Elektronenoktett. Dagegen ist
1 Einleitung
10
Resonanzstruktur B ungeladen, wobei das Kohlenstoffatom ein Elektronensextett besitzt. In
beiden mesomeren Grenzstrukturen besitzt das Kohlenstoffatom ein freies Elektronenpaar.
RNCRNC
AB
Schema 1-5. Mesomere Grenzstrukturen der Isocyanid-Gruppierung.
Reaktionen von Isocyaniden sind geprägt von drei Eigenschaften, der
␣
-Acidität, der Fähigkeit
zur
␣
-Addition und der Neigung zur Bildung von Radikalen.
Verantwortlich für die Reaktivität von Isocyaniden in Multikomponentenreaktionen ist ihre
Fähigkeit zur
␣
-Addition, d. h. die Reaktion mit Nukleophilen und Elektrophilen am Isocya-
nid-Kohlenstoffatom. Isocyanide sind damit eine der wenigen Verbindungsklassen, die an
einem Atom mit Nukleophilen und Elektrophilen reagieren können.
Hunderte von Naturstoffen aus vorwiegend marinen Organismen enthalten Isocyanogruppen.
Sie weisen meist eine hohe antibiotische, fungizide und insektizide Wirksamkeit auf. Gleich-
zeitig ist die Toxizität für Warmblüter sehr gering.
Viele Naturstoffe werden als N-Formamide isoliert, sie stellen entweder Vorstufen von
Isocyaniden oder deren Hydrolyseprodukte dar. Daher ist anzunehmen, daß die Anzahl von
Naturstoffen mit Isocyanogruppen wesentlich größer ist.
Eine der auffälligsten Eigenschaften von flüchtigen Isocyaniden ist ihr äußerst intensiver Ge-
ruch, der, wie von Gautier beschrieben, „an Artischocken und Phosphor gleichzeitig erin-
nert.“[34] Durch diesen Umstand war die Entwicklung der Chemie der Isocyanide in früheren
Jahren stark gehemmt. So mußten Arbeiten mit Isocyaniden oft im Freien durchgeführt wer-
den, da noch keine ausreichenden technischen Einrichtungen zum Schutz des Experimentators
vor dem durchdringenden Geruch zur Verfügung standen.
Zur Synthese von Isocyaniden sind eine Reihe von Verfahren entwickelt worden.[19, 35] Die erste
Synthese eines Isocyanids wurde 1859 von W. Li e ke durch Umsetzung eines Alkyliodids mit
Silbercyanid durchgeführt.[36] Die Reaktion entspricht der Kolbe-Nitrilsynthese, wobei jedoch
die Substitution des Iodids durch das ambidente Cyanidion nicht zum Alkylcyanid, sondern
zum Alkylisocyanid führt, denn mit Silbercyanid verläuft die Reaktion über einen SN1-Mecha-
nismus. Das ionische Intermediat reagiert mit dem elektronegativeren Ende des Cyanidions
(HSAB-Konzept,[37] Kornblum-Regel[38]).
1 Einleitung
11
Eine weitere Möglichkeit, die erstmals 1867 von A. W. Hoffmann durchgeführt wurde,[39] ist
die Addition von Dichlorcarben an primäre Amine mit anschließender zweifacher Eliminie-
rung von Chlorwasserstoff.
RNH
2C
Cl
Cl
RN
Cl
Cl
H
H
+
2 KOH RNC
Schema 1-6. Synthese von Isocyaniden durch Addition von Dichlorcarben
an primäre Amine.
Nachteilig bei dieser Methode sind die stark basischen Reaktionsbedingungen, unter denen die
Bildung des Carbens und die Eliminierung von Chlorwasserstoff ablaufen. Ihre Anwendung
bleibt deshalb beschränkt auf die Synthese einfacher Alkylisocyanide.
Die beiden bisher beschriebenen Verfahren zur Synthese von Isocyaniden sind aufgrund ihrer
geringen Selektivität bzw. drastischen Reaktionsbedingungen ungeeignet zur Synthese von
hochfunktionalisierten und racemisierungsempfindlichen Isocyaniden.
Heute werden Isocyanide deshalb meist, wie in Schema 1-7 dargestellt, durch Dehydratisie-
rung von N-Formamiden unter basischen Bedingungen hergestellt. N-Formamide sind leicht
durch Umsetzung von primären Aminen mit Ameisensäure oder Ameisensäureestern zugäng-
lich. Zur Eliminierung von Wasser aus N-Formamiden werden Dehydratisierungsmittel wie
Phosphorylchlorid oder Phosgen eingesetzt.
R
H
N
O
HRNC
RNH
2
ab
Schema 1-7. Synthese von Isocyaniden über N-Formamide. a: Ameisen-
säuremethylester; b: POCl3, NEt3.
Wichtig dabei ist es, die Dehydratisierung unter basischen Bedingungen durchzuführen. Dazu
werden oft Basen wie Triethylamin, Hünigs-Base (Diisopropylethylamin) oder DABCO
(Diazabicyclo[2.2.2]octan) eingesetzt. Andernfalls erfolgt die sofortige Hydrolyse des gebilde-
ten Isocyanids zurück zum N-Formamid.
1 Einleitung
12
1.5 Cyclische Varianten von Ugi-Reaktionen
Bei allen bisher beschriebenen U-4CR werden vier Komponenten miteinander zur Reaktion
gebracht. Jede Komponente trägt genau eine funktionelle Gruppe, die gebildeten Produkte
sind acyclisch.
Wird jedoch eine bifunktionelle Komponente eingesetzt, also eine Komponente, die zwei
verschiedene funktionelle Gruppen in sich vereinigt, so sind die Produkte der Ugi-Reaktion
cyclisch. Da bei dieser Art von Ugi-Reaktion nur drei Komponenten eingesetzt werden, die
aber insgesamt vier funktionelle Gruppen tragen, wird sie „Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-
Reaktion“ genannt. Sie ermöglicht den Aufbau hochsubstituierter Heterocyclen mit geringem
synthetischen Aufwand. Multikomponentenreaktionen mit bifunktionellen Komponenten
sind jedoch trotz ihres großen Potentials in der Literatur nur selten beschrieben worden.
Weiterhin ist der Einsatz von bi- oder polyfunktionellen Komponenten mit zwei oder mehr
identischen funktionellen Gruppen denkbar, z. B. Diamine, Dicarbonsäuren usw. Bienaymé
et al. beschrieben die Umsetzung von Pyridin-2,6-dicarbonsäure in einer Ugi-4-
Komponentenreaktion, die unter zweifacher Reaktion an beiden Carbonsäuren zu symmetri-
schen Produkten führt.[40]
Bei der Verwendung von Edukten mit drei unterschiedlichen funktionellen Gruppen sind die
Produkte der Ugi-Reaktion Bicyclen. Ugi-Reaktionen mit trifunktionellen Reaktanden wurden
bisher in der Literatur nicht beschrieben.
Insgesamt existieren sechs verschiedene Möglichkeiten, die vier bei der U-4CR eingesetzten
funktionellen Gruppen zu bifunktionellen Komponenten zusammenzufassen. Schema 1-8
zeigt alle Kombinationen von zwei Funktionalitäten in einer Komponente anhand hypotheti-
scher Beispiele. Von diesen Beispielen sind bisher die Varianten a, b, c und f realisiert wor-
den.[10]
1 Einleitung
13
HO
O
R
O
O
N
O
R
A
R
O
N
H
OR
I
R
A
NH
2
R
I
NC
HO
O
NH
2
N
O
R
O
H
N
O
R
I
R
I
NC
R
O
CHO
HO
O
N C HN
N
O
R
A
R
O
O
R
O
CHO
R
A
NH
2
N NH
2
CR
C
N
O
NH
O
R
O
R
O
CHO
R
C
CO
2
H
R
O
OR
C
N
O
R
A
NH
R
O
O
N C
R
A
NH
2
R
C
CO
2
H
R
O
O
NH
2
R
C
N
O
R
O
N
H
OR
I
R
C
CO
2
H
R
I
NC
a
b
c
d
e
f
( )
n
( )
n
( )
n
( )
n
( )
n
( )
n
( )
n
( )
n
( )
n
( )
n
( )
n
( )
n
Schema 1-8. Mögliche bifunktionelle Komponenten in Ugi-3-Kom-
ponenten-4-Zentren-Reaktionen (Reste: RO= Oxoverbindung, RC= Carbon-
säure, RI= Isocyanid, RA= Amin).
Die Reaktion einer Oxocarbonsäure mit einer Amin- und einer Isocyanokomponente (Schema
1-8 a) führt zu Bildung von Lactamen. Mit Hilfe dieser Variante ist die Synthese fünf- bis
achtgliedriger hochsubstituierter Lactame wie mit keiner anderen Methode möglich. Sie wurde
bereits um 1968 beschrieben,[41] ist aber erst in neuerer Zeit wieder aufgegriffen worden,[42, 43]
wobei auch Varianten zur Synthese von Lactamen an fester Phase entwickelt wurden.[44-46]
Durch den Einsatz von Aminocarbonsäuren (Schema 1-8 b) ist ebenfalls der Aufbau von
Lactamen möglich, wobei die Stärke dieser Variante darin liegt, gleichzeitig einen Stickstoff-
1 Einleitung
14
substituenten aufbauen zu können, der die Reste der Oxokomponente und des Isocyanids
trägt. Der Lactam-Ring selbst bleibt dabei unsubstituiert bzw. trägt nur Substituenten, die
schon vor der Reaktion in der Aminocarbonsäure vorhanden waren.

-Aminosäuren werden
nach dieser Methode schon seit längerer Zeit zu

-Lactamen umgesetzt.[28, 47-50] Die Verwen-
dung von
␣
-Aminosäuren ist jedoch nicht möglich, da sie zur Bildung von dreigliedrigen
Lactamen führen würde, deren Ringspannung bei weitem zu hoch wäre, sie reagieren in der
Ugi-5-Zentren-3-Komponenten-Reaktion.[50-54]
Die Synthese von Isocyanocarbonsäuren ist in der Literatur an wenigen Beispielen beschrie-
ben.[55] Jedoch wurden die synthetisierten Isocyanocarbonsäuren nicht in Ugi-Reaktionen
eingesetzt, sondern zur Totalsynthese eines Naturstoffes.
Schema 1-8 f zeigt die Synthese von hochsubstituierten cyclischen Aminen aus Oxoaminen.
Die abgebildete Reaktion steht nur stellvertretend für die Reaktion von cyclischen Iminen in
Ugi-Reaktionen, denn Oxoamine cyclisieren unter Bildung von Iminen.[56, 57] Die Reaktivität
von cyclischen Iminen ist nicht überraschend, denn bei konventionellen acyclischen Ugi-Reak-
tionen können die Ausbeuten durch Vorkondensation von Amin- und Oxokomponente leicht
erhöht werden.
Die in Schema 1-8 d und e dargestellten Ugi-Reaktionen sind bisher nicht publiziert worden.
Sie stellen aber potentiell interessante Varianten zur Synthese stickstoffhaltiger Heterocyclen
dar. Eine allgemeine Übersicht über die Synthese von Heterocyclen ist kürzlich erschienen.[58]
2 Aufgabenstellung
15
2 Aufgabenstellung
Das Ziel dieser Arbeit ist die Synthese von bicyclischen Lactamen, die als Bausteine für Peptid-
mimetika Verwendung finden können. Die dabei angestrebte Synthese soll möglichst konver-
gent sein und unter hoher Atomökonomie ablaufen. Zudem soll sie ein breites Produktspek-
trum eröffnen. Hier ist besonders die selektive Einführung von Substituenten wichtig (s.
Abbildung 2-1). Erst die sinnvolle Plazierung von Substituenten ermöglicht den Einsatz von
bicyclischen Lactamen als Peptidmimetika, indem Verknüpfungsstellen zwischen dem zentra-
len Baustein und Peptidketten eingeführt werden können.
Multikomponentenreaktionen werden seit langer Zeit in der kombinatorischen Synthese
eingesetzt. Sie gehören zu den Reaktionen mit der höchsten Atomökonomie. Gleichzeitig ist es
durch Variation der eingesetzten Komponenten möglich, eine große Variabilität der Produkte
zu erreichen.
N
O
R
3
HN
NHR
2
O
OOR
1
( )
n
( )
m
Abbildung 2-1. Grundgerüst eines trisubstituierten bicyclischen Lactams.
Abbildung 2-1 zeigt das Grundgerüst eines bicyclischen Lactams mit allen seinen Variablen,
die durch Pfeile gekennzeichnet sind. Variabel sind:
• Größe der Ringe,
• stereochemische Anordnung der Seitenketten,
• Art der Substituenten R1, R2 und R3.
Zum Aufbau des Lactam-Ringes soll die Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion angewen-
det werden. Sie erfüllt die Forderungen an Atomökonomie und Variabilität der verwendeten
Komponenten.
Der Aufbau des olefinischen Ringes soll durch Ringschlußmetathese erfolgen. Dazu muß das
durch Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion aufgebaute Lactam entsprechende olefinische
Substituenten tragen. Damit verbunden ist die Synthese der eingesetzten Komponenten.
2 Aufgabenstellung
16
Die Abfolge aus Multikomponentenreaktion und Olefinmetathese zur Bildung von Bicyclen
ist bisher unbekannt. Sie ist die Vereinigung von zwei leistungsfähigen Konzepten der organi-
schen Synthese.
Außerdem soll, wie in Schema 2-1 gezeigt, ein bicyclisches System durch doppelte
Ringschlußmetathese aufgebaut werden, d. h. ein acyclisches Tetraolefin 1 wird durch zweifa-
che Metathese zum Bicyclus 2 geschlossen. Die Synthese des Tetraolefins erfolgt durch Ugi-4-
Komponenten-Reaktion.
N
O
NHRO
RCM N
O
NHRO
12
Schema 2-1. Aufbau eines bicyclischen Lactams durch doppelte Ringschluß-
metathese (RCM).
Besonders reizvoll bei diesen Synthesen ist die Kombination der Ugi-Reaktion als
Multikomponentenreaktion (MCR) mit der Ringschlußmetathese (RCM) in zwei
aufeinanderfolgenden synthetischen Schritten. Die Anwendung dieser beiden Methoden
ermöglicht die geforderte hohe Konvergenz bei gleichzeitiger hoher Atomökonomie.
3 Durchführung und Diskussion
17
3 Durchführung und Diskussion
3.1 Vorausgehende Arbeiten
Die Synthese von biyclischen Lactamen als Bausteine für Peptidmimetika ist schon in früheren
Arbeiten der Arbeitsgruppe Westermann behandelt worden.[59-63] Ausgangspunkt für die Syn-
these von enantiomerenreinen bicyclischen Lactamen waren racemische

-Ketoester 3.
Schema 3-1 zeigt die Synthese von enantiomerenreinen monocyclischen Lactamen 4 durch
enzymatische Racematspaltung. Der Zugang zu Lactamen erfolgt durch Beckmann-Umlage-
rung von Oxim-Tosylaten. Die Kettenlänge der olefinischen Seitenkette kann dabei variiert
werden (n = 1–4).[60]
O
CO2Et
( )n
N
CO2Et
( )n
O
O
R
N
CO2Et
( )n
HO N
CO2Et
( )n
O
O
R
NH
O
OEtO
( )n
+
3
4
Schema 3-1. Synthese enantiomerenreiner substituierter Lactame durch
enzymkatalysierte kinetische Racematspaltung.[60, 63]
Durch N-Alkenylierung von monocyclischen Lactamen 4 mit Allylbromid werden
␣
,
-unge-
sättigte Lactame 5 erhalten. Es wurden Versuche unternommen, die N-Alkenylierung mit
substituierten Allylbromiden durchzuführen, die jedoch nicht zum Erfolg führten. Der Ring-
schluß zum Bicyclus erfolgt nach der N-Alkenylierung durch Olefinmetathese, wobei bicycli-
sche Lactame 6 mit variablen Ringgrößen erhalten werden. Schema 3-2 verdeutlicht den
schrittweisen Aufbau des Bicyclus 6.
3 Durchführung und Diskussion
18
NH
O
O OEt
( )
n
N
O
O OEt
( )
n
N
O
O OEt
( )
n
456
Schema 3-2. Synthese von bicyclischen Lactamen durch Alkenylierung und
Ringschlußmetathese.[60, 63]
Ein Vorteil der beschriebenen Vorgehensweise liegt in der stereoselektiven Synthese von
bicyclischen Lactamen. Das stereogene Zentrum wird relativ früh in der Synthesesequenz
festgelegt und unterliegt keiner Racemisierung, da es als quartäres Zentrum vorliegt. Beide
Enantiomere sind durch kinetische Racematspaltung zugänglich.
Dagegen ist es nicht ohne weiteres möglich, Seitenketten in die Bicyclen einzubringen, an
denen die Verknüpfung zu Peptidketten ermöglicht wird. Erst sie gestattet Verwendung der
bicyclischen Lactame als Peptidmimetika.
In Anlehnung an diese Vorarbeiten sind daher im Rahmen dieser Arbeit Anstrengungen unter-
nommen worden, bicyclische Lactame aufzubauen, die bereits Seitenketten tragen oder leicht
funktionalisiert werden können.[61]
Eine sehr einfache Art, ausgehend von einem Alkenyllactam 7 zu einem bicyclischen Lactam
zu gelangen, zeigt Schema 3-3. In der Absicht durch Ozonolyse des Olefins 7 zum Aldehyd 8
zu gelangen, konnte der Ringschluß zum Bicyclus 9 beobachtet werden. Die Ausbeuten sind
dabei mit 30 % nur mäßig. Der bei der Cyclisierung gebildete ungesättigte Ring enthält die
Doppelbindung in Konjugation zum Stickstoffatom des Lactams.
NH
O
OEtO
NH
O
OEtO
O
N
O
OEtO
a
–H2O
78 9
Schema 3-3. Ringschluß durch Ozonolyse eines olefinischen Lactams 7. a:
O3, –50 °C, reduktive Aufarbeitung, 30 %.
Der Bicyclus 9 stellt mit seiner Doppelbindung eine Position zur weiteren Funktionalisierung
zur Verfügung. Es ist jedoch nicht möglich, bereits vorher den Lactamring zu funktionalisie-
ren, um weitere Anknüpfungspunkte zu Peptidketten einzuführen. Aufgrund der mäßigen
3 Durchführung und Diskussion
19
Ausbeuten und der schlechten Reproduzierbarkeit bei der Synthese von 9 wurde nach weiteren
effizienteren Möglichkeiten gesucht.
Bereits im Rahmen der Diplomarbeit[61] wurde die Kombination aus Hydroformylierung und
Amidocarbonylierung als Möglichkeit zum Aufbau des zweiten Ringes untersucht. Dabei
wurden grundlegende Arbeiten von I. Ojima zum Vorbild genommen,[64, 65] in denen der Auf-
bau eines Ringes durch Hydroformylierung eines Olefins unter anschließender intramolekula-
rer Cyclisierung mit der NH-Gruppe eines Lactams erfolgt.
Schema 3-4 zeigt die Sequenz aus Hydroformylierung und Amidocarbonylierung. Dabei wird
aus dem olefinischen Lactam 10 in einem Schritt der Bicyclus 11 gebildet, wobei zwei neue
Kohlenstoffatome eingeführt werden. Die anschließende Veresterung der Carbonsäure zum
Ester 12 erfolgt lediglich zur einfacheren Isolierung des Produktes.
NH
O
OEtO
N
O
OEtO
CO2H
N
O
OEtO
CO2Me
ab
10 11 12
Schema 3-4. Aufbau eines bicyclischen Lactams durch Hydroformylie-
rung/Amidocarbonylierung. a: Co2(CO)8 (Kat.), H2/CO, 150 bar, 125 °C; b:
CH2N2, 32 % (Gesamtausbeute).
Auch die Ausbeuten der Hydroformylierung/Amidocarbonylierung sind nicht befriedigend. Es
werden Ausbeuten von ca. 30 % erreicht. Zudem ist die Stereoselektivität der Reaktion nicht
steuerbar. Es entsteht ein Gemisch zweier Diastereomere. Die Hydroformylierung/Amido-
carbonylierung wird unter Druck im Autoklaven mit einem Gemisch aus Wasserstoff und
Kohlenmonoxid (1:1) durchgeführt. Der damit verbundene apparative Aufwand und die erfor-
derlichen Sicherheitsvorkehrungen sind ein Nachteil dieser Methode.
Alle beschriebenen Vorarbeiten führten letztendlich nicht zu den gewünschten Ergebnissen,
nämlich der stereo- und regioselektiven Synthese von bicyclischen Lactamen mit
Anknüpfungspunkten für Peptidseitenketten. Die Reaktionen ergeben nur mäßige Ausbeuten
und erfüllen damit nicht die Forderung nach Atomökonomie und Effizienz.
Durch die Knüpfung einer Vielzahl von neuen Bindungen und der Perspektive, aus sehr einfa-
chen Komponenten in nur einem Schritt eine komplexe Struktur aufbauen zu können, ist die
Ugi-Reaktion eine vielversprechende Alternative zu den angesprochenen Reaktionen. Die
klassische Ugi-4-Komponenten-Reaktionen liefert dabei offenkettige Grundgerüste.
3 Durchführung und Diskussion
20
Im folgenden wird zunächst die Synthese von Grundgerüsten für bicyclische Lactame beschrie-
ben, die anfangs offenkettig vorliegend, durch Ringschlußmetathese zu Bicyclen umgesetzt
werden sollen.
3.2 Tetraolefine durch U-4CR
Wie bereits beschrieben, enthalten die hier behandelten bicyclischen Lactame Grundstruktu-
ren, die durch Ugi-Reaktionen aufgebaut werden können. Ein Ansatz zur Synthese bicyclischer
Systeme besteht darin, beide Ringe des Bicyclus aus acyclischen Systemen aufzubauen.
Zur Synthese bicyclischer Systeme sind mehrere Ansätze denkbar. Schema 3-5 illustriert retro-
synthetisch am Beispiel eines unsubstituierten Perhydrochinolizins 13 einige der Möglichkei-
ten von Bindungsknüpfungen. Dabei ist grundsätzlich die Bindungsbildung zwischen einem
Kohlenstoffatom und einem Heteroatom (a) und der C–C-Verknüpfung (b und c) zu unter-
scheiden.
NH FG
NC-N-Verknüpfung
NNFG1
FG2
NN
FG2
FG1
FG3
FG4
C-C-Verknüpfung
doppelte
C-C-Verknüpfung
a
b
c
Schema 3-5. Retrosynthetische Analyse der Möglichkeiten zum Aufbau von
Bicyclen mit Stickstoff als Brückenkopfatom (FG=funktionelle Gruppe).[66]
In den Fällen a und b ist einer der beiden Cyclen bereits vorhanden und ein zweiter wird neu
aufgebaut. Fall c dagegen geht von einem acyclischen System aus, wobei die Bildung des Bi-
cyclus durch doppelten Ringschluß erfolgt; es werden also zwei neue C–C-Bindungen in
einem Schritt geknüpft.
Schema 3-5 läßt den Modus der C–N- bzw. C–C-Verknüpfung offen. Es werden keine Aussa-
gen über die Art der miteinander reagierenden funktionellen Gruppen (FG) getroffen. Im Fall
c ist es jedoch notwendig, daß die eingesetzten funktionellen Gruppen unter gleichen
Bedingungen miteinander reagieren, da nur dann die Bildung des bicyclischen Systems in ei-
nem Schritt möglich ist.
3 Durchführung und Diskussion
21
Je nach Art der eingesetzten funktionellen Gruppen FG1–FG4 sind außerdem einige Sonder-
fälle für Fall c zu berücksichtigen. So könnten die Gruppen FG1 und FG4 sowie FG2 und FG3
miteinander reagieren, bedingt durch die freie Drehbarkeit um die zentrale C–N-Bindung des
acyclischen Systems. Dies spielt für das gezeigte unsubstituierte Perhydrochinolizin 13 keine
Rolle, führt aber bei asymmetrischer Anordnung von Substituenten zur Bildung von racemi-
schen Gemischen bzw. bei Anwesenheit anderer stereogener Zentren von Diastereomerengemi-
schen.
Ein weiterer Sonderfall ist die Reaktion zwischen den Gruppen FG1 und FG3 sowie FG2 und
FG4. Sie führt zur Bildung zweier Fünfringe, die über die zentrale C–N-Bindung miteinander
verbunden sind. Schema 3-6 verdeutlicht beide der genannten Cyclisierungsmodi anhand des
Tetraolefins 14, dessen Substituenten am Stickstoffatom a und c unterschiedlich sind. Durch
diese Asymmetrie wird bei der doppelten Ringschlußmetathese ab/cd ein Racemat 15 gebildet.
Bei der Cyclisierung kann so der anellierte Bicyclus 15 oder das „hantelförmige“ System 16,
das achiral ist, gebildet werden.
N
O
N
N
O
O
H
H
H
a
b
c
d
ab/cd
ac/bd
prochiral
14
15
16
Schema 3-6. Verschiedene Cyclisierungsmodi der doppelten Ringschluß-
metathese.[66]
Als Teil dieser Arbeit soll ein vierfach funktionalisiertes acyclisches System aufgebaut werden,
das durch doppelte Cyclisierung gemäß Schema 3-5 c in einen Bicyclus überführt wird. Zum
Aufbau beider Ringe soll die Ringschlußmetathese von Olefinen eingesetzt werden. Daher sind
für die funktionellen Gruppen FG1–FG4 terminale Olefine zu wählen.
Durch den Einsatz moderner Metathese-Katalysatoren des „Grubbs“-Typs[67, 68] würden in
einem Schritt beide Ringe des bicyclischen Systems gebildet werden. Der Schlüsselschritt zum
Aufbau eines Bicyclus ist damit eine doppelte Ringschlußmetathese, die selektiv zur Bildung
der beiden Sechsringe führen muß.
3 Durchführung und Diskussion
22
Ausgangspunkt für die doppelte Ringschlußmetathese ist das Tetraolefin 17 (Schema 3-7).
Das Grundgerüst der Struktur ist ein
␣
-Aminoacylamid, das Produkt einer Ugi-4-Komponen-
ten-Reaktion aus Carbonsäure, Amin, Keton und Isocyanid. Durch entsprechende Wahl von
olefinischen Komponenten sollte das Tetraolefin 17 durch eine U-4CR herstellbar sein.
Schema 3-7 zeigt die Synthese des Tetraolefins 17 durch U-4CR aus den drei olefinischen
Komponenten Crotonsäure 18, Allylamin 19 und 1,6-Heptadien-4-on 20, sowie dem Isocya-
nid 21. Interessant hierbei ist der Aufbau der komplexen Struktur 17 aus sehr einfachen und
leicht zugänglichen Komponenten. Bis auf das Keton 20 und das Isocyanid 21 sind die
Komponenten kommerziell verfügbar. Das Isocyanid 21 ist leicht aus Glycinmethylester
synthetisierbar (s. Abschnitt 3.6, S. 48).
O
N
O NH
O
OH H
2
N
O
NC
+
a
O
OEt
OEt
O
17
2120
1918
Schema 3-7. Synthese des Tetraolefins 17 durch U-4CR. a: MeOH, RT, 2 d,
30 %.
Das Keton 20 kann, wie in Schema 3-8 gezeigt, durch Jones-Oxidation (Chrom(VI)-oxid in
verd. Schwefelsäure) des entsprechenden sekundären Alkohols 22 in einer Ausbeute von 42 %
hergestellt werden. Der dazu erforderliche Alkohol 22 ist kommerziell verfügbar. Die Jones-
Oxidation hat sich in der Literatur als einzige effiziente Methode herausgestellt.[69] Bei der
Anwendung von anderen Methoden, z. B. der Swern-Oxidation kommt es verstärkt zur
Isomerisierung der Doppelbindungen und zur Polymerisation.
OOH a
22 20
Schema 3-8. Jones-Oxidation von 1,6-Heptadien-4-ol 22. a: Jones Reagenz,
42 %.
Im Falle der Carbonsäurekomponente wurde keine Acrylsäure, die ein terminales Olefin
enthalten würde, sondern Crotonsäure 18 eingesetzt, die eine interne Doppelbindung enthält.
3 Durchführung und Diskussion
23
Für die Ringschlußmetathese spielt dies keine Rolle, da bei der Metathese in Gegenwart der
internen Doppelbindung Propen gebildet wird, welches wie Ethen gasförmig ist und somit
entweichen kann. Das Entweichen eines gasförmigen Metatheseprodukts ist die Triebkraft für
die Ringschlußmetathese.
Crotonsäure 18 wurde deshalb gewählt, weil sie stabiler als Acrylsäure ist, nicht zur spontanen
Polymerisation neigt und deshalb auch keine Stabilisatoren enthält.
Die U-4CR zu 17 verläuft innerhalb von zwei Tagen bei Raumtemperatur mit Methanol als
Lösungsmittel. Es konnte nach säulenchromatographischer Reinigung eine Ausbeute von 30 %
erzielt werden.
Ugi-Reaktionen mit ungesättigten Komponenten sind bislang unbekannt, obwohl die C–C-
Doppelbindung selbst nicht an der Ugi-Reaktion teilnimmt und durch olefinische Reste eine
Fülle von Möglichkeiten zur weiteren Derivatisierung und Funktionalisierung bereitgestellt
wird. Die Olefinmetathese ist nur eine dieser Möglichkeiten.
Bei der Bildung des anellierten Bicyclus durch doppelte Ringschlußmetathese wird ein
stereogenes Zentrum generiert. Eine stereoselektive Metathese würde den Einsatz von chiralen
Metathese-Katalysatoren erfordern. Chirale Katalysatorsysteme zur Olefinmetathese sind von
Hoveyda entwickelt worden.[70] Sie wurden noch nicht zur doppelten Ringschlußmetathese
eingesetzt. Zudem sind sie noch nicht kommerziell verfügbar.
Die doppelte Ringschlußmetathese von 17 wird mit dem „Grubbs“-Katalysator erster Genera-
tion 23 bei Raumtemperatur in Dichlormethan durchgeführt. Es werden 5 mol% des
Katalysators 23 zugesetzt. Dabei muß das Tetraolefin in verdünnter Lösung vorliegen, um die
intermolekulare Metathese zurückzudrängen, die zu Oligomeren und Polymeren führen
würde. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie weitgehend von Resten des
Katalysators befreit. Eine Auftrennung der beiden Produkte kann jedoch nicht erreicht wer-
den.
3 Durchführung und Diskussion
24
O
N
O NH
O
N
O
NHO
O
N
OO
HN
O
+
Ru
Ph
PCy3
PCy3
Cl
Cl
23
a
OEt OEt
EtO
17 24 25
Schema 3-9. Doppelte Ringschlußmetathese von 17 mit dem „Grubbs“-
Katalysator erster Generation 23. a: [Ru(PCy3)2Cl2]CHPh 23, CH2Cl2, RT,
74 %.
Noch während der Anfertigung dieser Arbeit wurde von der chinesischen Gruppe um S. Ma
eine ähnliche doppelte Ringschlußmetathese veröffentlicht.[66] Wie in Schema 3-10 gezeigt,
werden Tetraolefine des Typs 26 eingesetzt (R1=Me, R2=H etc.). Dabei wurden Systeme mit
Substituenten am Brückenkopfatom (R3=Me, n-Pr) und ohne Substituent (R3=H) untersucht.
Wie sich herausstellte, führt die Ringschlußmetathese unter Verwendung des Grubbs-Katalysa-
tors 23 mit R3=H zur selektiven Bildung des anellierten Bicyclus 27, während im anderen Fall
(R3
⫽
H) hauptsächlich der „hantelförmige“ Bicyclus 28 gebildet wird.
Die von der chinesischen Gruppe publizierten Resultate bestätigen damit die Tatsache der
Bildung von Produktgemischen aus anelliertem und „hantelförmigem“ Bicyclus.
N
N
O R
2
O
R
1
R
3
R
3
a
R
1
= Me
R
2
= H
R
3
= H
NO
R
1
R
3
R
1
= Me
R
2
= H
R
3
= Me, n-Pr
a
R
1
prochiral
26
27
28
Schema 3-10. Von S. Ma veröffentlichte doppelte Ringschlußmetathese. a:
5 mol% [Ru(PCy3)2Cl2]CHPh 23, CH2Cl2, Rückfluß.[66]
3 Durchführung und Diskussion
25
Die Regioselektivität der Metathese ist also abhängig vom Substituenten am
Brückenkopfkohlenstoffatom (R3). Substituenten an der C–C-Doppelbindung (R1 und R2)
haben dagegen nur einen geringen Einfluß auf die Regioselektivität der Ringschlußmetathese.
Da die doppelte Olefinmetathese mit einem Substituenten am Brückenkopfkohlenstoffatom
zu nicht trennbaren Produktgemischen führt, wurde diese Strategie (s. Schema 3-9) zur Syn-
these von bicyclischen Lactamen nicht weiter verfolgt.
Ein weiterer Nachteil dieser Methode liegt darin, daß die doppelte Ringschlußmetathese der
Schritt ist, bei dem die Konfiguration des stereogenen Zentrums am Brückenkopfkohlenstoff-
atom festgelegt wird, da das Tetraolefin prochiral ist. Ideal wäre es jedoch, wenn die
Absolutkonfiguration des neu gebildeten stereogenen Zentrums durch bereits vorhandene
Reste beeinflußt wird, d. h. chirale, nicht-racemische Edukte verwendet werden.
Dennoch ist diese Synthese ist ein Beispiel für eine Ugi-Reaktion, die aus sehr einfach
zugänglichen Ausgangsstoffen in zwei synthetisch leicht durchführbaren Schritten komplexe
bicyclische Systeme aufbaut. Nachteilig dabei sind die Bildung von Produktgemischen und das
Fehlen von Stereoselektivität bei der Metathese. Bei Verfügbarkeit von chiralen Katalysatoren
für die Olefinmetathese könnten weitere Untersuchungen durchgeführt werden. Die zukünf-
tige Entwicklung neuer Katalysatorsysteme zur Olefinmetathese könnte zudem den selektiven
Aufbau von bicyclischen Lactamen ermöglichen.
Zwar enthält der gebildete anellierte Bicyclus zwei durch Olefinmetathese gebildete C–C-
Doppelbindungen, stellt aber direkt keine Gruppen zur Verfügung, die als Anknüpfungs-
punkte für Peptidketten fungieren können. Im Anschluß an die Ringschlußmetathese ist es
daher wichtig, die vorhandenen Doppelbindungen des Bicyclus weiter zu funktionalisieren.
Dabei ist mit Problemen bei der Regio- und Stereoselektivität zu rechnen.
Im folgenden soll deshalb die Synthese von bicyclischen Lactamen vorgestellt werden, bei
denen zunächst nur das monocyclische Lactam durch eine Ugi-Reaktion aufgebaut wird. Die
Synthese des zweiten Ringes erfolgt im Anschluß daran durch Ringschlußmetathese.
3.3 Lactame durch Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion –
Möglichkeiten und Grenzen
Die Synthese von Lactamen durch Ugi-Reaktionen mit Ketocarbonsäuren ist bisher nur in
wenigen Beispielen beschrieben worden,[42, 43, 45, 71] obwohl diese Methode ein hohes synthe-
3 Durchführung und Diskussion
26
tisches Potential besitzt; werden doch komplex substituierte Lactame in einem Schritt aus sehr
einfachen Edukten aufgebaut.
Aufgrund von fehlenden Erfahrungen mit Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen gilt es
zunächst, die Substratbreite der Multikomponentenreaktion zu ermitteln. Dazu wurde eine
Reihe von Testreaktionen durchgeführt, wobei Kombinationen von einfachen Aminen, Iso-
cyaniden und Ketocarbonsäuren als Komponenten eingesetzt wurden.
Der Einfluß von chiralen, nicht-racemischen Komponenten in einer diastereoselektiven Ugi-3-
Komponenten-4-Zentren-Reaktionen ist bisher noch nicht untersucht worden. Dabei ist es
leicht vorstellbar, in jede der verwendeten Komponenten stereogene Zentren einzubringen. Bei
den hier durchgeführten Testreaktionen wurden chirale Amine und ein chirales Isocyanid
eingesetzt. Tabelle 3-1 zeigt alle verwendeten Komponenten.
Tabelle 3-1. In Testreaktionen eingesetzte Komponenten.
Ketocarbonsäuren prim. Amine Isocyanide
O
OH
O
29
H2N
31
NC
35
O
OH
O
30
H
2
N
19
NO
C
O
21
H2N OH
34
NC
38
H2N
32
NC
37
H2N
OH
33
NC
36
3 Durchführung und Diskussion
27
Die Zahl der aus diesen Komponenten synthetisierbaren Produkte beträgt 50 (=2·5·5). Es
wurden jedoch nicht alle möglichen Kombinationen der Komponenten realisiert.
Als bifunktionelle Edukte wurden die beiden Ketocarbonsäuren Laevulinsäure 29 und 5-Oxo-
hexansäure 30 eingesetzt. Bei Laevulinsäure handelt es sich um eine
␥
-Ketocarbonsäure, 5-
Oxohexansäure ist eine
␦
-Ketocarbonsäure. Sie unterscheiden sich in ihrer Kettenlänge und
ergeben daher in der Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion
␥
- und
␦
-Lactame.
Zur Evaluierung der Bandbreite einsetzbarer primärer Amine werden fünf verschiedene Amin-
komponenten eingesetzt.
Isobutylamin 31 als einfachstes Amin wurde schon in den Arbeiten von Harriman[42] verwen-
det. Es dient zum Vergleich mit den bereits veröffentlichten Arbeiten.
Allylamin 19 wird als olefinische Komponente eingesetzt. Ugi-Reaktionen mit olefinischen
Komponenten sind bisher nicht bekannt. Es soll sichergestellt werden, daß die olefinische
Doppelbindung nicht zu Nebenreaktionen führt.
Der Einfluß eines stereogenen Zentrums in der Aminkomponente auf das in der Ugi-Reaktion
neu gebildete stereogene Zentrum wird durch Einsatz von (S)-(–)-Phenylethylamin 32 über-
prüft. Als weiteres chirales Amin wird L-(–)-Norephedrin 33 eingesetzt, es enthält zwei stereo-
gene Zentren und zusätzlich eine Alkoholfunktion.
Ugi-Reaktionen werden oft in Alkoholen als Lösungsmittel (meist Methanol) durchgeführt.
Daher sollten Alkoholfunktionen in den eingesetzten Komponenten keinen störenden Einfluß
besitzen. Um dies zu überprüfen, werden 1,3-Aminopropanol 34 und L-(–)-Norephedrin 33
als Aminkomponenten eingesetzt.
Die Reaktivitäten von fünf Isocyaniden werden untersucht. Dabei werden die beiden Isocya-
nide 1-Isocyanobutan 35 und Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 am häufigsten eingesetzt. 1-Isocyano-
butan ist leicht zugänglich (s. Abschnitt 3.6, S. 48) und Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 bietet
durch seine Esterfunktion die Möglichkeit zu späterer Funktionalisierung.
Das chirale Isocyanid 36 ist kommerziell verfügbar. Es wurde eingesetzt, um den Einfluß eines
stereogenen Zentrums in einer Isocyanokomponente auf das neu gebildete stereogene Zen-
trum zu untersuchen.
Isocyanocyclohexan 37 und tert-Butylisocyanid 38 sind erst seit kurzer Zeit kommerziell
erhältlich. Sie wurden in einigen wenigen Testreaktionen eingesetzt.
3 Durchführung und Diskussion
28
3.3.1 Synthese von gesättigten Ketocarbonsäuren
Wie bereits in der Einleitung beschrieben, ist die Vereinigung von Carbonsäure- und Keto-
funktion in einer Komponente der Schlüssel zur Synthese von monocyclischen Lactamen
durch die Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion.
In den nachfolgend beschriebenen Testreaktionen zur Evaluierung der Möglichkeiten und
Grenzen der Ugi-Reaktion werden zunächst ausschließlich die beiden Ketocarbonsäuren
Laevulinsäure 29 und 5-Oxohexansäure 30 eingesetzt.
Es ist im Rahmen dieser Arbeit eine Reihe von Versuchen unternommen worden, modifizierte
Ketocarbonsäuren zu synthetisieren, die zur Durchführung von Ugi-3-Komponenten-4-Zen-
tren-Reaktionen verwendet werden sollen (s. Abschnitt 3.4, S. 37).
Laevulinsäure ist eine sehr preiswerte Substanz, die zunehmend an Bedeutung in industriellen
Anwendungen gewinnt. Sie wird großtechnisch durch saure Hydrolyse von Getreidestärke
gewonnen und kommt vermehrt zum Einsatz, z. B. als Frostschutzmittel und als Lebens-
mittelzusatzstoff.
Der Zugang zu 5-Oxohexansäure 30, dem Homologen der Laevulinsäure erfolgt ausgehend
von Dihydroxyresorcin (1,3-Cyclohexandion) 39. Schema 3-11 zeigt die Synthese, bei der
durch basische Hydrolyse mit Natronlauge die Ringöffnung des Dihydroresorcins erfolgt.
O
O
O
OH
O
a
39 30
Schema 3-11. Synthese von 5-Oxohexansäure 30. a: NaOH, H2O, Rück-
fluß, 24 h, 48 %.
5-Oxohexansäure 30 wird durch saure Aufarbeitung und Vakuumdestillation in einer Aus-
beute von 48 % isoliert.[72]
Die hier gezeigte Synthesesequenz von 5-Oxohexansäure 30 ist nicht beschränkt auf das
unsubstituierte Cyclohexandion 39. Es ist möglich, 1,3-Cyclohexandion zu alkylieren und
somit zu verschieden substituierten Ketocarbonsäuren zu gelangen. Die Anwendung dieser
Methode wird ebenfalls im Rahmen dieser Arbeit untersucht.
3 Durchführung und Diskussion
29
3.3.2 Test re akt io ne n
Aus der Literatur ist die Synthese von
␥
- und
␦
-Lactamen durch Ugi-3-Komponenten-4-Zen-
tren-Reaktion lediglich in vier Publikationen beschrieben worden.[42, 43, 45, 71] Bei dieser Art der
Ugi-Reaktion reagieren drei Komponenten miteinander, die jedoch vier funktionelle Gruppen
tragen.
HO
O
O
N
O
R1
O N
H
R2
( )n
( )n
H2NR
1CNR2
++ a
n=1: 40–45
n=2: 46–51
n=1: 29
n=2: 30
Schema 3-12. Zur Evaluierung der Substratbreite durchgeführte Ugi-3-
Komponenten-4-Zentren-Reaktionen. a: MeOH, RT, 2 d.
Die präparative Durchführbarkeit der Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen ist einfach.
Als Lösungsmittel dient abs. Methanol. Ketocarbonsäure und Aminkomponente werden durch
Rühren in Methanol bei Raumtemperatur vorkondensiert. Das Isocyanid wird hinzugegeben
und die Mischung zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das
Lösungsmittel entfernt und das verbleibende Rohprodukt in Dichlormethan aufgenommen.
Die organische Phase wird mit verd. Salzsäure und verd. Natriumcarbonatlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels werden die
Lactame meist als Öle erhalten. Reste von Isocyaniden werden im Hochvakuum entfernt.
Schema 3-12 zeigt allgemein die durchgeführten Testreaktionen.
Tabelle 3-2 zeigt die zwölf Lactame, die durch Kombination der Ketocarbonsäuren 29 und
30, Amine 31, 32 und 19 und Isocyanide 35 und 21 synthetisiert worden sind. Die
angegebenen Ausbeuten sind nach der oben beschriebenen Aufarbeitung erzielt worden. Eine
weitere Reinigung der so erhaltenen Produkte ist nicht notwendig.
3 Durchführung und Diskussion
30
Tabelle 3-2. Produkte und Ausbeuten der Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen mit drei
Isocyaniden, drei primären Aminen und zwei Ketocarbonsäuren.
Isobutylamin
(S)-Phenylethylamin Allylamin
1-Isocyanobutan
N
O
O N
H
40
81 %
N
O
N
H
O
41
86 %
N
O
O N
H
42
92 %
Ethyl 2-
Isocyanoacetat
N
O
N
H
O
O
O
43
12 %
N
O
N
H
O
O
O
44
51 %
N
O
N
H
OO
O
45
7 %
1-Isocyanobutan
N
O
N
H
O
46
59 %
N
O
N
H
O
47
46 %
N
O
N
H
O
48
65 %
Ethyl 2-
Isocyanoacetat
N
O
N
H
O
O
O
49
4 %
N
O
O N
HO
O
50
13 %
N
O
O N
HO
O
51
12 %
3 Durchführung und Diskussion
31
Neben diesen Reaktionen wurden exemplarisch mit weiteren in Tabelle 3-1 aufgeführten
Komponenten Ugi-Reaktionen durchgeführt. Die Produkte und die erzielten Ausbeuten sind
in Tabelle 3-3 dargestellt.
Tabelle 3-3. Produkte von Testreaktionen mit weiteren Komponenten.
N
O
N
H
O
OH
52
33 %
N
O
OH
NHO
53
53 %
N
O
NHO
54
93 %
N
O
N
H
O
OH
55
71 %
N
O
NHO
OH
56
76 %
N
O
NHO
57
91 %
Die erzielten Ausbeuten variieren stark. Sie liegen zwischen 4 % für 49 und 93 % für 54. Es
zeigt sich eine starke Abhängigkeit der Ausbeuten von den eingesetzten Isocyaniden. Besonders
auffällig zeigt sich dies im Vergleich von 1-Isocyanobutan 35 (Produkte 40–42, 46–48, 52
und 55) und Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 (Produkte 43–45, 49–51). Die Reaktivität von Ethyl
2-Isocyanoacetat 21 liegt in allen Fällen signifikant (33–85 %) unter der von 1-Isocyanobutan
35. Alle anderen eingesetzten Isocyanide 36, 37 und 38, zeigen eine ähnlich hohe Reaktivität,
wie 1-Isocyanobutan 35.
Es läßt sich damit festhalten, daß die Reaktivität der Isocyanide 35, 36, 37 und 38 weit über
der Reaktivität von Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 liegt. Der wesentliche Unterschied zwischen
diesen beiden Gruppen von Isocyaniden liegt im Vorhandensein einer weiteren Funktionalität
3 Durchführung und Diskussion
32
in 21, nämlich einer Estergruppierung. Bei den reaktiveren Isocyaniden handelt es sich um
lineare und verzweigte Alkylisocyanide. Es kann daher vermutet werden, daß vor allem
elektronische Gegebenheiten für die Reaktivität der Isocyanide verantwortlich sind.
Die Reaktivität von Isocyaniden in Ugi-Reaktionen ist abhängig von ihrer Nukleophilie am
Kohlenstoffatom der Isocyanogruppe. Je elektronenreicher dieses Kohlenstoffatom ist, desto
höher die Nukleophilie. Alkylisocyanide sind durch den positiven induktiven Effekt (+I-
Effekt) des Alykylrestes elektronenreich. Abbildung 3-1 zeigt das im Vergleich zwischen einem
Alkylisocyanid (A) und einem desaktivierten Isocyanid (B). Beide Isocyanide sind hier als
Carbene dargestellt. Beim Ethyl 2-Isocyanoacetat 21, dessen Isocyanogruppe in
␣
-Position zur
Carbonylgruppe des Esters liegt, kann eine Tautomerie auftreten. Dabei wird die Doppelbin-
dung des Isocyanids delokalisiert, die Isocyanogruppe wird elektronenärmer und damit
weniger nukleophil.
N
+I-Effekt
NO
O
C
–I-Effekt
C
AB
Abbildung 3-1. Vergleich eines elektronenreichen Isocyanids (A) und eines
desaktivierten Isocyanids (B).
Zur Überprüfung dieser Theorie können die Ausbeuten von Produkten verschiedener Alkyliso-
cyanide verglichen werden. Es wurden primäre (35), sekundäre (37) und quartäre (38)
Alkylisocyanide eingesetzt. Die Elektronendichte der Isocyanogruppe sollte mit zunehmender
Verzweigung der Alkylreste steigen, da der positive induktive Effekt durch die steigende Zahl
von Alkylresten erhöht wird.
Tabelle 3-4 zeigt die erzielten Ausbeuten bei der Verwendung der drei Isocyanide 35, 37 und
38. Die Abhängigkeit der erreichten Ausbeuten von der Verzweigung der Alkylreste der
verwendeten Isocyanide ist dabei deutlich erkennbar. Mit steigender Verzweigung nimmt die
Reaktivität der verwendeten Isocyanide zu und damit auch die Ausbeuten.
3 Durchführung und Diskussion
33
Tabelle 3-4. Vergleich der Ausbeuten von Reaktionen mit primären, sekundären und quartären
Isocyaniden.
N
O
N
H
O
N
O
NHO
N
O
NHO
41
86 %
57
91 %
54
93 %
Neben dem Einfluß verschiedener Isocyanide auf die Ausbeuten der durchgeführten Test-
reaktionen spielt auch die Ringgröße der gebildeten Lactame eine Rolle. Wie Tabelle 3-2 zeigt,
unterscheiden sich die erzielten Ausbeuten von
␥
- und
␦
-Lactamen erheblich. So liegen die
Ausbeuten fast aller
␦
-Lactame um 8–40 % unter denen der entsprechenden
␥
-Lactame.
Lediglich in einem Fall wurde für das
␦
-Lactam 51 eine um 5 % höhere Ausbeute erreicht als
für das entsprechende
␥
-Lactam 45.
Zur Erklärung kann die relative Cyclisierungsgeschwindigkeit herangezogen werden. Schema
3-13 zeigt einen Ausschnitt aus dem Mechanismus der Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reak-
tion. Der entscheidende Schritt dabei ist die Bildung des Ringes 58 durch intramolekularen
nukleophilen Angriff des Carboxylat-Anions auf das Carbenium-Ion in 59.
O
O
N
RH
O
O
HN R
N
R'
O
N
O
NHR
R'
( )n
( )n
( )n
59 58
Schema 3-13. Ausschnitt aus dem Mechanismus der Ugi-3-Komponenten-
4-Zentren-Reaktion.
In der Literatur existieren Tabellen, in denen die relative Cyclisierungsgeschwindigkeit von
Carbo- und Heterocyclen in Abhängigkeit der gebildeten Ringgröße angegeben ist.[73] Zwar
finden sich keine Tabellen, die speziell die in der Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion
3 Durchführung und Diskussion
34
auftretenden Zwischenstufen enthalten, die Tendenzen sind aber für viele Ringsysteme ähn-
lich. Die Bildung von sechsgliedrigen Ringen ist etwa um den Faktor 100 schneller als die
Bildung von siebengliedrigen Ringen. Bei der Bildung von
␥
-Lactamen wird ein sechsglied-
riger Übergangszustand (Schema 3-13, n = 1) durchlaufen, entsprechend bei
␦
-Lactamen ein
siebengliedriger Übergangszustand (n = 2).
Der Einfluß der in den Testreaktionen eingesetzten primären Amine auf die erzielten Ausbeu-
ten ist nicht einheitlich. Bei allen Reaktionen mit 1-Isocyanobutan 35 werden mit Allylamin
19 die höchsten Ausbeuten erreicht, während bei Verwendung von Ethyl 2-Isocyanoacetat 21
die höchsten Ausbeuten mit Phenylethylamin 32 beobachtet werden.
Die olefinische Doppelbindung des Allylamins hat keinen negativen Einfluß auf die Ugi-Reak-
tionen. Es finden keine unerwünschten Nebenreaktionen statt. Damit ist der Grundstein für
die Herstellung von olefinisch substituierten Lactamen durch Ugi-Reaktion gelegt. Dies ist
eine wichtige Voraussetzung für die spätere Verwendung in der Olefinmetathese.
Alkoholfunktionen in der Aminkomponente werden ebenfalls ohne Probleme toleriert. Dies
wurde durch Reaktionen mit 1,3-Aminopropanol 34 und L-(–)-Norephedrin 33 bestätigt. Die
gebildeten Lactame 52, 53, 55 und 56 lassen sich auch durch die oben beschriebene Aufarbei-
tung isolieren. Eine erhöhte Löslichkeit der polareren Produkte in der wäßrigen Phase liegt
nicht vor.
Wie durch die zahlreichen durchgeführten Testreaktionen gezeigt werden kann, ist die Ugi-3-
Komponenten-4-Zentren-Reaktion abhängig von einer Vielzahl von Einflüssen, die sich wie
folgt zusammenfassen lassen. Neben der Reaktivität der eingesetzten Komponenten spielt auch
die Ringgröße der gebildeten Lactame eine Rolle.
Dabei konnte gezeigt werden, daß die Reaktivität des Isocyanids den größten Einfluß auf die
erzielten Ausbeuten hat. Bei den hier durchgeführten Reaktionen waren Unterschiede bis über
80 % zu beobachten. Die Auswahl des „richtigen“ Isocyanids ist also entscheidend.
Von Nachteil ist die Tatsache, daß Alkylisocyanide zwar sehr reaktiv sind, die in der Ugi-Reak-
tion gebildete Amidbindung (vormals C–N-Bindung des Isocyanids) aber sehr stabil ist. Die
Spaltung dieser Amidbindung zur weiteren Derivatisierung ist nur unter sehr drastischen
Bedingungen möglich. Im Gegensatz dazu ist das untersuchte Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 zwar
im Anschluß an die Ugi-Reaktion durch Esterspaltung weiter derivatisierbar, zeigt jedoch nur
eine geringe Reaktivität in Ugi-Reaktionen.
3 Durchführung und Diskussion
35
Die Ringgröße der bei der Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion gebildeten Lactame hat
einen geringeren Einfluß auf die Ausbeuten. Dabei werden
␥
-Lactame in höheren Ausbeuten
gebildet, der Unterschied liegt bei maximal 40 %. Als Grund dafür kann die Ringspannung,
des im Übergangszustand gebildeten Ringsystems angesehen werden, das durch Mumm-
Umlagerung das endgültige Lactam bildet.
Bei den verwendeten primären Aminen ist keine eindeutige Tendenz bei der Beeinflussung der
Ausbeuten zu erkennen. Es kommt zwar zu Unterschieden von 10–20 %, die aber nicht spezi-
fisch für ein bestimmtes Amin sind.
3.3.3 Diastereoselektivität von Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen
Während der Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion wird ein neues stereogenes Zentrum
gebildet. Sind alle eingesetzten Komponenten achiral, so liegen die gebildeten Lactame als
Racemate vor. Es liegt nahe, durch den Einsatz chiraler Komponenten einen Einfluß auf die
absolute Konfiguration des neu gebildeten stereogenen Zentrums zu nehmen und somit einen
Diastereomerenüberschuß zu induzieren. Als chirale Komponenten wurden dabei die Amine
(S)-(–)-Phenylethylamin 32 und L-(–)-Norephedrin 33 und das Isocyanid 36 eingesetzt.
Die Produkte aus Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen, in denen chirale Komponen-
ten enthalten sind, sind in Tabelle 3-5 nochmals zusammenfassend dargestellt. Da jede chirale
Komponente enantiomerenrein eingesetzt wurde und nur die Absolutkonfiguration des neu
gebildeten stereogenen Zentrums variabel ist, ist die Bildung von zwei Diastereomeren mög-
lich. Voraussetzung dafür ist die Annahme, daß keine Racemisierung der chiralen Komponen-
ten auftritt, was aber bei den Bedingungen einer Ugi-Reaktion nicht anzunehmen ist.
Für die Analyse des Diastereomerenverhältnisses ist eine geeignete Methode zu finden. Es hat
sich gezeigt, daß eine Ermittlung des Diastereomerenverhältnisses sowohl durch 1H-NMR- wie
auch 13C-NMR-Spektroskopie (DEPT) möglich ist. Bei den diastereomeren Lactamen treten
alle Peaks im 13C-NMR-Spektrum doppelt auf. Aus dem Verhältnis der beiden
zusammengehörigen Peaks läßt sich das Diastereomerenverhältnis abschätzen.
Ebenso tritt in den 1H-NMR-Spektren ein Singulett für die am Ring befindliche Methyl-
gruppe auf. Bei den diastereomeren Verbindungen erfolgt eine diastereotope Aufspaltung des
Singuletts. Aus der Integration dieses aufgespaltenen Singuletts ist das Verhältnis der
Diastereomeren zu ermitteln. Die beiden diastereotopen Singuletts haben einen Abstand in der
Größenordnung von etwa 0.2 ppm. Damit sind sie weit genug voneinander entfernt, um voll-
ständig basisliniengetrennt zu sein.
3 Durchführung und Diskussion
36
Tabelle 3-5. Zusammenstellung aller Produkte mit chiralen Komponenten.
N
O
O N
H
41
N
O
O N
H
O
O
44
N
O
O NH
57
N
O
O NH
54
N
O
OH
N
H
O
55
N
O
OH
NHO
56
N
O
N
H
O
47
N
O
N
H
OO
O
50
N
O
OH
NHO
53
Als weitere Methode zur Bestimmung des Diastereomerenverhältnisses wurde versucht, die
HPLC einzusetzen. Jedoch konnte keine Trennung der Diastereomeren erreicht werden. Eine
Begründung für das Versagen der HPLC ist der nur geringe strukturelle Unterschied zwischen
beiden Diastereomeren, denn am neu gebildeten stereogenen Zentrum befindet sich lediglich
eine Methylgruppe, die entweder nach „vorn“ oder „hinten“ zeigen kann. Ebenso verhält es
sich am stereogenen Zentrum des Phenylethylamin-Restes. Der Unterschied zwischen beiden
Diastereomeren liegt also nur in der räumlichen Anordnung zweier Methylgruppen, die zur
Differenzierung der Diastereomere durch HPLC wahrscheinlich nicht ausreichend ist.
Aus diesem Grund wurde zur Ermittlung des Diastereomerenverhältnisses ausschließlich auf
die NMR-Spektroskopie zurückgegriffen.
3 Durchführung und Diskussion
37
Wie sich gezeigt hat, konnte bei keiner der in Tabelle 3-5 dargestellten Lactame ein
Diastereomerenüberschuß festgestellt werden. Die Diastereomerenverhältnisse liegen alle bei
1:1, d. h. es tritt keine Diastereoselektivität auf.
Die fehlende Diastereoselektivität wird auch in den aktuellen Arbeiten der italienischen
Arbeitsgruppe von Marcaccini und Pepino bestätigt,[74] in denen die Synthese von Thio-
morpholinen durch Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion beschrieben wird.
Neben den Versuchen zur Beeinflussung der Stereoselektivität über die Verwendung chiraler
Isocyanide und Amine besteht noch die Möglichkeit, chirale Ketocarbonsäuren einzusetzen,
ein Ansatz, der im Rahmen dieser Arbeit noch verfolgt wird. Eine weitere Lösungsmöglichkeit
könnte in der Verwendung chiraler Katalysatoren liegen, z. B. chirale Lewis-Säuren.
Im folgenden wird die Synthese von verschiedenen Ketocarbonsäuren beschrieben, die durch
die Vereinigung zweier Funktionalitäten eine essentielle Rolle bei der Ugi-3-Komponenten-4-
Zentren-Reaktion spielen.
3.4 Synthese von ungesättigten Ketocarbonsäuren
Zum Aufbau von bicyclischen Lactamen durch Ringschlußmetathese ist die Anwesenheit von
zwei terminalen olefinischen Doppelbindungen notwendig. Beim Aufbau des monocyclischen
Lactams durch Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion sind daher zwei Komponenten erfor-
derlich, die eine Doppelbindung enthalten.
Schema 3-14 zeigt retrosynthetisch die Synthese eines bicyclischen Lactams aus einem
␣
,
-
Diolefin durch Ringschlußmetathese. Das Diolefin wird durch Ugi-Reaktion der Ketocarbon-
säure 59, des Amins 60 und des Isocyanids 61 erhalten.
N
NHR2
O
O R1
N
R1
O
O NHR2
O
OH H2N
R1
O
C
NR2
61
60
59
Schema 3-14. Synthese
␣
,
-Diolefinen durch Ugi-3-Komponenten-4-Zen-
tren-Reaktion und anschließender Ringschlußmetathese zum Bicyclus.
Die Synthese der ungesättigten Ketocarbonsäure 59 ist bereits in der Literatur beschrieben
worden.[75] Schema 3-15 zeigt die von Takeda et al. veröffentlichte Synthesesequenz. Der
3 Durchführung und Diskussion
38
Schlüsselschritt dabei ist die oxidative Öffnung des Enols 62 durch Singulett-Sauerstoff
(Schritt d). Die Synthese des Enols 62 erfolgt ausgehend von Cyclohexanon 63.
O O
O
O
OH
OH
O
O
OH O
OH
O
abc
dO
OH
O
+
63 64 65
62 59 66
Schema 3-15. Synthese von 5-Oxo-7-octensäure 59. a: SeO2, Dioxan, H2O,
63 %; b: LDA, Allylbromid, –50 °C, 99 %; c: Na2CO3, H2O, 0 °C, 58 %; d:
Methylenblau, MeOH, h·
, O2, 49 %.
Cyclohexanon 63 wird in Schritt a mit Selendioxid in
␣
-Position zur Carbonylgruppe oxi-
diert. Dabei wird eine Ausbeute von 63 % bezogen auf Selendioxid erreicht. Cyclohexanon 63
wird gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet. Das so erhaltene 1,2-Cyclohexandion 64 liegt
enolisiert vor, es ist auch kommerziell erhältlich. Die Einführung der Allylseitenkette erfolgt in
Schritt b in fast quantitativer Ausbeute durch Deprotonierung mit LDA und Reaktion mit
Allylbromid.
In Schritt c erfolgt die Isomerisierung des Enols 65 durch Umsetzung mit Natriumcarbonat,
wobei sich das stabilere Enol 62 in einer Ausbeute von 58 % nach Vakuumdestillation bildet.
Die Öffnung des Enols 62 zur Ketocarbonsäure 59 wird durch Umsetzung mit Singulett-
Sauerstoff erreicht. Dazu wird das Enol 62 in Methanol gelöst, mit dem Farbstoff Methylen-
blau versetzt und unter Sauerstoffatmosphäre mit einer starken Glühlampe belichtet. Dabei
wird Kohlenmonoxid frei. Die Ketocarbonsäure wird in einer Ausbeute von 49 % erhalten.
Nachteilig bei dieser Methode ist die teilweise auftretende Isomerisierung der olefinischen
Doppelbindung im Zielmolekül 59, wobei die terminale Doppelbindung um eine Position
verschoben wird. Es wird das
␣
,

-ungesättigte Keton 66 als Nebenprodukt gebildet. Die
Isomerisierung tritt besonders stark bei Erhitzung der Ketocarbonsäure 59 auf (z. B. bei der
Destillation). Sie wird aber auch durch Säuren und Basen katalysiert. So liegt bereits bei der
3 Durchführung und Diskussion
39
Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel ein Anteil von ca. 2 % der isomerisierten
Ketocarbonsäure 66 vor.
Damit ist es in der Praxis kaum möglich, die allylische Ketocarbonsäure 59 in reiner Form zu
erhalten. Zudem ist zu befürchten, daß beim Einsatz in Ugi-Reaktionen Isomerisierung auf-
tritt.
Tatsächlich ist beim Versuch der Umsetzung der allylischen Ketocarbonsäure 59 in einer Ugi-
3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion die Isomerisierung der Doppelbindung eingetreten.
Schema 3-16 zeigt den Versuch der Umsetzung mit Allylamin 19 und Isocyanocyclohexan 37.
O
OH
O
H2N
CN
+
N
O
NHO
37
67
19
59
Schema 3-16. Die Ugi-Reaktion mit 5-Oxo-7-octensäure 59 führt nicht
zum Produkt 67.
Dabei kann das
␣
,
-Olefin 67 nicht isoliert werden. Statt dessen kommt es zur Bildung von
nicht identifizierbaren Produktgemischen. Der Grund dafür liegt darin, daß durch die
Isomerisierung der Doppelbindung ein
␣
,

-ungesättigtes Keton gebildet wird, das als
Michael-Akzeptor eine Reihe von Nebenreaktionen eingehen kann.
Um die Isomerisierung der Doppelbindung zu vermeiden, kann die Kettenlänge der
Ketocarbonsäure erhöht werden. Schema 3-17 zeigt die Synthese von 5-Oxo-8-nonensäure
68, die nicht mehr das Allylketon aus 59 enthält, sondern eine Butenylketonfunktion. Durch
Verlängerung der olefinischen Kette wird die Empfindlichkeit gegenüber der Isomerisierung
der terminalen Doppelbindung verringert.
3 Durchführung und Diskussion
40
O
O
O
O
O
OH
O
OH
O
ab
39 69
68
Schema 3-17. Synthese von 5-Oxo-8-nonensäure 68 aus 1,3-Cyclohexan-
dion 39. a: KOH, H2O, Allylbromid, 27 %; NaOH, H2O, Rückfluß, 24 h,
70 %.
Die Synthese von 5-Oxo-8-nonensäure 68 wurde bereits 1952 von Stetter und Dierichs
beschrieben.[76] In lediglich zwei Schritten wird die Ketocarbonsäure aufgebaut.
Ausgehend von 1,3-Cyclohexandion 39, das sich leicht an der durch die beiden
Carbonylgruppen aktivierten Position deprotonieren läßt, erfolgt die Einführung eines Allyl-
Restes durch Umsetzung mit Kalilauge und Allylbromid (Schritt a). Die erreichten Ausbeuten
sind mit 27 % nur mäßig, in der Literatur sind jedoch Ausbeuten um 75 % beschrieben. Da
die verwendeten Ausgangsstoffe sehr preiswert sind, wurde hier auf eine Optimierung der
Ausbeute verzichtet. Das Produkt fällt kristallin an und entspricht in seinen Eigenschaften den
in der Literatur[76] beschriebenen.
In Schritt b erfolgt die basische Spaltung des Allyl-Cyclohexandions 69 zur Ketocarbonsäure
68. Dabei wird der Ring durch Bruch einer C–C-Bindung geöffnet. Das Allyl-Cyclohexan-
dion 69 wird dazu in wäßriger Lösung mit Natriumhydroxid erhitzt. Die Reaktion ist nach 24
Stunden beendet und liefert nach Aufarbeitung die ungesättigte Ketocarbonsäure in einer
Ausbeute von 70 %. Vorteilhaft ist es, daß das Produkt durch Vakuumdestillation gereinigt
werden kann. Dabei ist jedoch darauf zu achten, daß während der Destillation die Temperatur
nicht über 150 °C erhöht wird, ansonsten kommt es auch hier zur Isomerisierung der termina-
len olefinischen Doppelbindung. Jedoch ist die Isomerisierung sehr viel schwächer ausgeprägt,
als bei der bereits beschriebenen 5-Oxo-7-octensäure 59.
Insgesamt stellt die durchgeführte Synthese einen sehr einfachen Zugang zur Ketocarbonsäure
68 dar. Bemerkenswert dabei ist die Ringöffnung des Cyclohexandion-Ringes durch Bruch der
C–C-Bindung. Schema 3-18 zeigt den Mechanismus der basischen Ringöffnung.
3 Durchführung und Diskussion
41
O
O
R
O
R
O
OH
+
HO
O O
R
O
O O
RHO
O O
R
HO
O O
R
OH
39: R = H
69: R = Allyl
30: R = H
68: R = Allyl
H+
Schema 3-18. Mechanismus der basischen Öffnung von 1,3-Cyclohexan-
dionen zu Ketocarbonsäuren.
Dabei kommt es zunächst zum nukleophilen Angriff des Hydroxid-Anions auf eine der Carbo-
nylgruppen des 1,3-Cyclohexandions (39 bzw. 69). Im Anschluß daran wird die Carboxyl-
funktion gebildet. Es kommt zur Öffnung des Ringes, die durch die Stabilisierung der negati-
ven Ladung in
␣
-Position zur Carbonylgruppe des verbleibenden Ketons besonders begünstigt
ist. Aus dem so gebildeten Enolat wird durch Protonierung die Ketocarbonsäure (30 bzw. 68)
als Produkt erhalten.
Die basische Öffnung von 1,3-Cyclohexandionen führt zur Bildung von
␦
-Ketocarbonsäuren.
Analog dazu, sollten 1,3-Cyclopentandione zu
␥
-Ketocarbonsäuren reagieren.
Insgesamt stellt die basische Ringöffnung von 1,3-Cyclohexandionen eine sehr effiziente und
einfache Methode zur Synthese von Ketocarbonsäuren zur Verfügung. In lediglich zwei
synthetischen Schritten wird die Ketocarbonsäure in guter Ausbeute erhalten. Die Reinigung
des Zwischenproduktes ist durch Umkristallisation einfach möglich. Die Ketocarbonsäure als
Endprodukt wird durch Destillation in reiner Form erhalten.
Für die Synthese von bicyclischen Lactamen, die als Bausteine für Peptidmimetika Verwen-
dung finden sollen, ist es notwendig, eine Verknüpfungsstelle in
␣
-Position zur Carbonyl-
gruppe des Lactams einzuführen (s. Abbildung 2-1). Daher ist ein weiteres Ziel dieser Arbeit
die Synthese von N-geschützten
␣
-Aminoketocarbonsäuren.
3 Durchführung und Diskussion
42
In Schema 3-19 ist die retrosynthetische Analyse einer
␦
-Ketocarbonsäure mit einer Amino-
gruppe in
␣
-Position zur Carbonsäure dargestellt. Die Ketofunktion trägt einen Allylrest.
Erfolgt die Einführung des Allylrestes durch Bindungsbruch zwischen dem Carbonyl-Kohlen-
stoffatom des Ketons und dem Allylrest, so kommt man zu einem Derivat der Aminosäure
Glutaminsäure als Synthesebaustein (70).
O
NH2
O
OH
O
NH2
O
OH
+
70
Schema 3-19. Retrosynthetische Analyse einer Amino-
␦
-Ketocarbonsäure.
Eine Schwierigkeit bei der Verwendung von Glutaminsäure in der chemischen Synthese ist die
selektive Modifizierung von nur einer der beiden vorhandenen Carbonsäuregruppen. Wegen
ihrer schweren Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln sind freie Aminosäuren synthetisch
schwierig handhabbar. Daher ist es notwendig, sowohl die Aminofunktion, als auch die Car-
bonsäurefunktion durch Schutzgruppen zu blockieren. Im Falle der Glutaminsäure besteht
dabei das Problem, eine der beiden vorhandenen Carbonsäurefunktionen selektiv zu schützen
und anschließend orthogonal entschützen zu können.
Für die selektive Schützung der zur Aminogruppe benachbarten Carbonsäure, die das zentrale
Strukturmotiv von
␣
-Aminosäuren ist, hat sich die Umsetzung mit Paraformaldehyd bewährt.
Schema 3-20 zeigt die Umsetzung von N-geschützter Glutaminsäure 71 mit Paraformaldehyd
zum Oxazolidinon 72. Die Reaktion wird am Wasserabscheider durchgeführt und verläuft
nahezu quantitativ. Damit liegt die
-Carbonsäurefunktion der Glutaminsäure ungeschützt
vor und kann selektiv modifiziert werden. Die Öffnung des Oxazolidinon-Ringes zurück zur
␣
-Aminocarbonsäure kann unter sauren, wie auch basischen Bedingungen erfolgen. Auch sie
läuft in guten Ausbeuten (ca. 80 %) ab.[77]
NPG
CO
2
HHO
2
C
NO
HO
2
C
PG
O
PG
=
Boc, Cbz
a
H
71 72
Schema 3-20. Selektive Schützung von Glutaminsäure (N-geschützt) als
Oxazolidinon. a: (CH2O)n, p-TsOH, Dean-Stark-Wasserabscheider, quant.
3 Durchführung und Diskussion
43
Zur Einführung eines ungesättigten Restes und Bildung der Keto-Verbindung muß die freie
Carbonsäurefunktionalität in 72 in ein gutes Elektrophil umgewandelt werden. Dazu bietet
sich die Reduktion der Carbonsäure in den Aldehyd oder die Umwandlung in das Weinreb-
Amid an.
Weinreb-Amide sind gute Elektrophile, an die z. B. Grignard-Reagenzien addieren können,
wobei direkt das entsprechende Keton gebildet wird.[78]
Schema 3-21 zeigt die Synthese des Weinreb-Amids 73 aus geschützter L-Glutaminsäure 72.
Durch Umsetzung der Carbonsäure mit Isobutylchlorformiat und N-Methylmorpholin wird
zunächst das gemischte Anhydrid gebildet, welches reaktiver ist, als die nicht aktivierte
Carbonsäure. Die Reaktion der aktivierten Carbonsäure mit N,O-Dimethylhydroxylamin
Hydrochlorid führt zur Bildung des Weinreb-Amids 73.
CbzN O
O
HO
2
C
CbzN O
O
O
N
O
a
72 73
Schema 3-21. Synthese des Weinreb-Amids 73 aus geschützter L-Glutamin-
säure 72. a: Isobutylchlorformiat, N-Methylmorpholin, N,O-Dimethyl-
hydroxylamin Hydrochlorid, 62 %.
Die Allylierung des Weinreb-Amids 73 mit Allylmagnesiumbromid (Schema 3-22) führt
jedoch nicht zum Erfolg. Obwohl die Reaktion bei tiefer Temperatur (–78 °C) durchgeführt
wird, kann das erwartete Allylketon nicht isoliert werden. Es ist vielmehr so, daß der
Oxazolidinon-Ring mit seiner Lactonfunktion reaktiver ist, als das Weinreb-Amid.
CbzN O
O
O
N
OCbzN O
O
O
73 74
Schema 3-22. Die Umsetzung des Weinreb-Amids 73 mit Allylmagnesium-
bromid führt nicht zum gewünschten Produkt 74.
Eine sehr einfache Methode, die den Zugang zu Ketoaminocarbonsäuren erlaubt, ist die
nukleophile Öffnung von Pyroglutaminsäure-Derivaten.
Lactame, die als cyclische Amide sehr stabile Verbindungen sind, lassen sich unter milden
Bedingungen nicht öffnen, da die C–N-Bindung nicht einfach gespalten werden kann. Wird
3 Durchführung und Diskussion
44
jedoch die NH-Gruppierung eines Lactams durch eine Schutzgruppe blockiert, z. B. Boc, so
läßt sich das Lactam leicht durch Nukleophile öffnen. Schema 3-23 zeigt die Einführung der
Boc-Schutzgruppe in Pyroglutaminsäuremethylester 75 unter anschließender nukleophiler
Ringöffnung mit Grignard-Reagenzien.
NH
O
CO
2
Me
NBoc
O
CO
2
Me
O
CO
2
Me
NBoc
( )
n
ab
H
75 76: n=1
77: n=2
Schema 3-23. Synthese von olefinischen Ketocarbonsäuren aus Pyro-
glutaminsäuremethylester 75. a: DMAP, Boc2O, NEt3, MeCN, 40 %; b:
Grignard, –78 °C, ca. 60 %.
Durch nukleophile Lactamöffnung mit Allylmagnesiumbromid und Butenylmagnesium-
bromid wurden die beiden Ketoaminocarbonsäureester 76 und 77 hergestellt. Dabei werden
Ausbeuten von 56 % für das Allylketon 76 und 66 % für das Butenylketon 77 erreicht.
Die anschließende basische Esterspaltung führt zur Ketoaminocarbonsäure. Es kommt jedoch
beim Allylketon 76 zur quantitativen Isomerisierung der terminalen Doppelbindung zum
␣
,

-ungesättigten Keton, das als Michael-Akzeptor nicht in Ugi-Reaktionen eingesetzt werden
kann. Das Butenylketon 77 zeigt diese Isomerisierung nicht; bei der Esterspaltung kann eine
Ausbeute von 95 % erreicht werden.
Damit steht die olefinische Ketoaminocarbonsäure 78 für Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-
Reaktionen zur Verfügung.
3.5 Synthese von chiralen olefinischen Aminkomponenten
3.5.1 Synthese von (R)-Vinylglycinol
Eine Komponente für die Ugi-Reaktion ist ein primäres Amin. Es werden eine Reihe von
Anforderungen an dieses Amin gestellt. Zur Bildung eines bicyclischen Lactams durch Ring-
schlußmetathese soll das eingesetzte Amin eine terminale C–C-Doppelbindung enthalten.
Zusätzlich soll das Amin eine funktionalisierte Seitenkette aufweisen, an der weitere Reste
angeknüpft werden können. Schema 3-24 zeigt die Position der Aminkomponente in einem
durch Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion gebildeten Lactam.
3 Durchführung und Diskussion
45
Das einfachste allen Anforderungen genügende primäre Amin ist Vinylglycinol 79, ein chiraler
C4-Baustein mit terminaler C–C-Doppelbindung und einer Alkoholfunktion in der Seiten-
kette.
Für den Einsatz in Ugi-Reaktionen ist nur das primäre Amin von Bedeutung. Alkohole reagie-
ren in Ugi-Reaktionen nicht. Damit entfällt eine selektive Schützung der Alkoholfunktion des
Vinylglycinols 79.
N
(R)(R)
OH
O
R2
R1
NHO
R3
H2N
(R)(R)
OH
79
Schema 3-24. Vinylglycinol 79 als Reaktand in der Ugi-Reaktion.
Vinylglycinol 79 (2-Amino-3-buten-1-ol) ist im Gegensatz zum Vinylglycin, bei dem die
Alkoholfunktion zur Carbonsäure oxidiert ist, stabil gegenüber Isomerisierung der C–C-
Doppelbindung. Die Synthese von racemischem und enantiomerenreinem Vinylglycin ist
anhand zahlreicher Synthesestrategien in der Literatur beschrieben worden.[79-82] Aufgrund der
großen Empfindlichkeit des Vinylglycins gegenüber der Isomerisierung der olefinischen
Doppelbindung, die sowohl durch Basen als auch durch Säuren beschleunigt wird, ist der
Einsatz von Vinylglycin als Synthesebaustein stark eingeschränkt.
Obwohl der Einsatz von Vinylglycin besonders durch die Anwesenheit der Carbonsäurefunk-
tion, die später in der Synthese eine Verknüpfungsstelle darstellen würde, wünschenswert wäre,
wird Vinylglycinol 79 vorgezogen. Der synthetische Zugang von Vinylglycin ist aufgrund
seiner Instabilität sehr schwierig. Außerdem stellt auch das Vinylglycinol 79 mit seiner
Alkoholfunktionalität eine Verknüpfungsstelle bereit.
Für die Synthese von enantiomerenreinem Vinylglycinol sind in der Literatur eine Reihe von
Methoden beschrieben worden. Oft werden die Ausgangsstoffe für die literaturbekannten
Synthesen dem chiral pool entnommen und sind Aminosäuren.[82] Das bietet den Vorteil, daß
die absolute Konfiguration des Zielmoleküls von Anfang an festgelegt ist. Jedoch dürfen wäh-
rend der Synthesesequenz keine Schritte auftreten, bei denen eine Racemisierung erfolgt. Im
Gegensatz dazu sind aber auch Synthesen veröffentlicht worden, in denen das stereogene Zen-
trum des Vinylglycinols während der Synthese stereoselektiv aufgebaut wird.[83, 84]
3 Durchführung und Diskussion
46
Für die Synthese des in dieser Arbeit eingesetzten Vinylglycinols wurde eine Sequenz ausge-
wählt, die bei der Aminosäure Serin beginnt und über den sogenannten „Garner-Aldehyd“ 80
als Zwischenstufe führt. Der Garner-Aldehyd 80 ist ein häufig genutzter chiraler Baustein in
der organischen Synthese.[85] Die Synthese des überaus vielseitigen Bausteins wurde zuerst 1984
von P. G a r n e r beschrieben.[86] Mit seiner Aldehydgruppe, die als Elektrophil in vielfältiger
Weise reagieren kann stellt der Garner-Aldehyd selektiv nur eine funktionelle Gruppe zur
Verfügung, während alle anderen Funktionalitäten durch Schutzgruppen blockiert sind. Als
Schutzgruppen kommen hier die Boc-Schutzgruppe und ein cyclisches N,O-Acetal zum Ein-
satz.
3.5.2 Synthese des Garner-Aldehyds
Die Synthese des Garner-Aldehyds ist im Laufe der Zeit in zahlreichen Arbeiten optimiert und
variiert worden. Heute existieren ausgereifte Synthesevorschriften, die es erlauben, den Alde-
hyd in großen Ansätzen und mit hohen Ausbeuten herzustellen. Trotz seiner kommerziellen
Verfügbarkeit, soll die Synthese im Rahmen dieser Arbeit beschrieben werden. Dafür spricht
der relativ hohe Preis des kommerziell erhältlichen Aldehyds.
Schema 3-25 zeigt die Synthese von Vinylglycinol Hydrochlorid 81. Die Absolutkonfigura-
tion des stereogenen Zentrums des Garner-Aldehyds wird durch die Absolutkonfiguration der
eingesetzten Aminosäure direkt beeinflußt. Durch die Verwendung von D- bzw. L-Serin sind
beide Enantiomere des Garner-Aldehyds zugänglich.
L-Serin wird zunächst in den Schritten a und b durch Veresterung der Carbonsäure und Boc-
Schützung der Aminofunktion in einer Gesamtausbeute über beide Schritte von 98 % ge-
schützt. Die so erhaltene geschützte Aminosäure 82 wird in Schritt c durch N,O-Acetalisie-
rung mit Aceton und 2,2-Dimethoxypropan unter Lewis-Säure-Katalyse cyclisiert. Die dabei
erzielte Ausbeute liegt bei 93 %. Es entsteht ein Oxazolidin 83. Durch Reduktion des Methyl-
esters mit Lithiumaluminiumhydrid wird der Alkohol 84 in einer Ausbeute von 64 % erhal-
ten. Oxidation des Alkohols 84 durch Swern-Oxidation (DMSO/Oxalylchlorid) führt zum
Garner-Aldehyd 80 in 69 % Ausbeute. Damit kann der Garner-Aldehyd in einer Gesamtaus-
beute von 40 % über fünf Schritte synthetisiert werden.
Anstatt der hier durchgeführten Sequenz aus Reduktion des Esters 83 zum Alkohol 84 und
anschließender Swern-Oxidation zum Aldehyd 80 ist in der Literatur auch die direkte Reduk-
tion vom Ester zum Aldehyd mit DIBALH beschrieben. Der Nachteil dieser Methode ist
3 Durchführung und Diskussion
47
jedoch die schlechte Reproduzierbarkeit der Ergebnisse[87-90] und die teilweise Racemisierung
des Garner-Aldehyds durch DIBALH.[89]
HO CO2Me
NHBoc
NBoc
O
CO2Me
NBoc
OOH
NBoc
OO
NBoc
OHO
NH2
HO CO2H
NH2
HO CO2Me
NH2·HCl
abc
def
g
HCl
82
83 84 80
85 81
Schema 3-25. Synthese von Vinylglycinol über den Garner-Aldehyd. a:
MeOH, HCl, quant.; b: Boc2O, NEt3, 98 %; c: 2,2-Dimethoxypropan,
Aceton, BF3·Et2O, 93 %; d: LiAlH4, THF, 64 %; e: DMSO, (COCl)2, NEt3,
CH2Cl2, 69 %; f: Ph3PCH3Br, KHMDS, THF, 50 %; g: 20%ige HCl, 82 %.
Durch Wittig-Reaktion des Garner-Aldehyds 80 wird das Olefin 85 in Schritt f in einer Aus-
beute von 50 % erhalten. Zur Erzeugung des Phosphor-Ylids aus
Methyltriphenylphosphoniumbromid wird Kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS) als Base
verwendet. Stärkere Basen würden zur Racemisierung des Aldehyds führen.
Vollständige Entschützung des Olefins 85 durch saure Spaltung der Boc-Schutzgruppe und
des N,O-Acetals führt in einer Ausbeute von 82 % zu Vinylglycinol Hydrochlorid 81. Das
Hydrochlorid fällt als brauner wachsartiger Feststoff an.
3.5.3 Synthese von Allylglycinmethylester
Das Homologe des Vinylglycins ist das Allylglycin. Es ist im Vergleich zu Vinylglycin sehr viel
stabiler gegenüber einer Isomerisierung der terminalen olefinischen Doppelbindung. Als weite-
ren Vorteil besitzt es die Funktionalitäten einer
␣
-Aminosäure, nämlich Amino- und Carbon-
säuregruppe. Um die Reaktion der Carbonsäuregruppe in der Ugi-Reaktion zu verhindern,
muß sie geschützt werden.
Ugi-Reaktionen mit Aminosäureestern sind aus der Literatur bekannt.[91-93] Aminosäureester
stellen eine einfache Möglichkeit dar, eine weitere funktionelle Gruppe in die Produkte der
3 Durchführung und Diskussion
48
Ugi-Reaktion einzubringen. Esterfunktionen bieten sich an, da sie in viele andere funktionelle
Gruppen transformiert werden können.
Eine vorteilhafte Methode zum Schutz von Carbonsäuren ist die Veresterung. Es soll der
Methylester des Allylglycins 86 gebildet werden. Schema 3-26 zeigt die Bildung von DL-
Allylglycinmethylester 86 aus der freien Aminosäure DL-Allylglycin 87. Zur Veresterung wird
die Aminosäure mit Trimethylsilyl-diazomethan umgesetzt. Dies ist eine besonders milde
Methode, die speziell zur Veresterung von Aminosäuren verwendet wird.[94-96]
HO
2
C
NH
2
MeO
2
C
NH
2
a
87 86
Schema 3-26. Veresterung von DL-Allylglycin 87. a: Me3SiCH2N2, MeOH,
Benzol, RT, 24 h.
Die Bildung von Methylestern mit Trimethylsilyl-diazomethan hat eine Reihe von Vorteilen
gegenüber anderen Methoden der Esterbildung. Ein großes Problem bei der Veresterung von
Aminosäuren mit klassischen Methoden ist die Bildung der Aminosäure-Hydrochloride. Der
Einsatz von Amin-Hydrochloriden in Ugi-Reaktionen ist zwar möglich, jedoch nicht er-
wünscht, da ein weiteres Äquivalent einer Base zur Entfernung des Hydrochlorids benötigt
wird. Neben der Veresterung mit Trimethylsilyl-diazomethan bietet nur Diazomethan diesen
Vorteil.
Trimethylsilyl-diazomethan ist gegenüber Diazomethan viel leichter und gefahrloser handhab-
bar. Es besteht keine Gefahr der explosionsartigen Zersetzung, wie sie bei Diazomethan
beobachtet wird. Zudem ist Trimethylsilyl-diazomethan lagerstabil und daher auch
kommerziell verfügbar.
3.6 Synthese von Isocyaniden
Die Synthese von Isocyaniden erfolgt meist ausgehend von primären Aminen. Dazu sind in
der Literatur eine Reihe von Verfahren beschrieben worden,[10] die in der Regel nur eine ge-
ringe Substratbreite aufweisen. Auch sind die Ausbeuten vieler Methoden nicht befriedigend,
da unter den oft drastischen Reaktionsbedingungen ein Großteil der gebildeten empfindlichen
Isocyanide zerstört wird.
Als Methode der Wahl hat sich die von Ugi weiterentwickelte Dehydratisierung von Formami-
den unter basischen Bedingungen herausgestellt.[97-99] Sie läuft unter milden Bedingungen und
3 Durchführung und Diskussion
49
in guten Ausbeuten ab. Damit gliedert sich die Synthese von Isocyaniden in zwei Schritte, die
Synthese eines Formamids und anschließende Dehydratisierung zum Isocyanid.
Flüchtige Isocyanide, wie sie hier verwendet wurden, stellen bei unsachgemäßer Handhabung
eine erhebliche Geruchsbelästigung dar. Der Umgang mit ihnen ist daher nur unter Abzügen
vertretbar, auch wenn die meisten Isocyanide nicht toxisch sind.
Alle in dieser Arbeit eingesetzten Isocyanide sind in Abbildung 3-2 dargestellt. Sie sind unter
Kühlung (–18 °C), Feuchtigkeits- und Luftausschluß über mehrere Monate haltbar. Die
Isocyanide 37 und 38 sind kommerziell verfügbar. Sie wurden nicht synthetisiert.
N C N C
NC
N
O
OCN C
NC
373835
3621 88
Abbildung 3-2. Verwendete Isocyanide.
1-Isocyanobutan 35 und Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 wurden durch Dehydratisierung der
entsprechenden Formamide 89 und 90 hergestellt. Als Dehydratisierungsmittel wurden
Phosphorylchlorid oder Phosgen eingesetzt. Das hochgiftige Phosgen kann dabei durch
kristallines und leicht handhabbares Triphosgen ersetzt werden.
Die Reinigung der beiden Isocyanide erfolgt durch Destillation im Vakuum. 1-Isocyanobutan
35 wird in einer Ausbeute von 58 % isoliert, Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 in 72 % Ausbeute.
Im Verlauf der Ugi-Reaktion wird die C–N-Bindung des eingesetzten Isocyanids in eine
Amidbindung umgewandelt. Amidbindungen sind sehr stabil. Im Gegensatz zu Carbonsäure-
estern lassen sie sich nur unter sehr drastischen Bedingungen zu Carbonsäuren verseifen. Um
jedoch einen Anknüpfungspunkt im Produkt der Ugi-Reaktion zu erhalten, wurde Ethyl 2-
Isocyanoacetat 21 in Ugi-Reaktionen eingesetzt. Seine Ethylesterfunktion ist leicht unter
Freisetzung der Carbonsäure spaltbar.
In der Literatur sind verschiedene sogenannte „convertible isocyanides“ bekannt.[100, 101] Dabei
handelt es sich um Isocyanide, deren bei der Ugi-Reaktion gebildete Amidbindung leicht
spaltbar ist, so daß die Carbonsäure freigesetzt werden kann.
3 Durchführung und Diskussion
50
Das wohl bekannteste „spaltbare“ Isocyanid ist das von R. W. Armstrong entwickelte 1-Iso-
cyano-1-cyclohexen 88,[100] dessen Synthese in Schema 3-27 gezeigt wird.
Ausgehend von Cyclohexanon 63 erfolgt zunächst durch Umsetzung mit Ammoniumchlorid
und Natriumcyanid die Einführung einer Amino- und einer Cyanogruppe (91) in einem
Schritt (a). Die Aminogruppe wird in Schritt b zum Formamid 92 umgesetzt. Die Form-
amidogruppe dient dabei als Vorstufe der Isocyanogruppe.
ONC NH2NC NHCHO
NHCHO N C
ab c
d
63 91 92
93 88
Schema 3-27. Synthese von 1-Isocyano-1-cyclohexen 88 nach Arm-
strong.[100] a: NH4Cl, NaCN, 53 %; b: HCO2H, Ac2O, 54 %; c: KOtBu,
THF, 50 %; d: DABCO, Triphosgen, 15 %.
In Schritt c erfolgt die Eliminierung der Cyanogruppe mit Kalium-tert-butylat als Base unter
Bildung einer C–C-Doppelbindung im Sechsring. Das
␣
,

-ungesättigte Formamid 93 wird
im letzten Schritt zum Isocyanid 88 umgesetzt. Dabei wird Diazabicyclo[2.2.2]octan
(DABCO) als Base verwendet. Als Dehydratisierungsmittel wird Triphosgen verwendet, das
kristallin und dadurch leicht handhabbar ist.
Die in der Literatur[100] beschriebene Gesamtausbeute beträgt 14 %, die Synthesesequenz
konnte jedoch nur mit 2 % Gesamtausbeute reproduziert werden. Verantwortlich für die er-
zielte mäßige Ausbeute ist vor allem die Erzeugung des Isocyanids. Hier konnte nur eine Aus-
beute von 15 % erreicht werden, während in der Literatur 60 % beschrieben sind. Verluste bei
der Ausbeute treten vor allem bei der Säulenchromatographie des Isocyanids 88 auf.
Es existieren eine Reihe von Möglichkeiten, die bei Verwendung des Isocyanids 88 in Ugi-
Reaktionen erhaltenen Produkte zu spalten. So ist es in guten Ausbeuten möglich, die in der
Ugi-Reaktion gebildeten Cyclohexenylamide in viele Arten von Cabonsäurederivaten zu
konvertieren. Schema 3-28 zeigt verschiedene Möglichkeiten auf, zu Carbonsäuren, Estern
und Thioestern zu gelangen.
3 Durchführung und Diskussion
51
N
H
O
R
3
N
R
2
O
R
1
OH
O
R
3
N
R
2
O
R
1
O
O
R
3
N
R
2
O
R
1
R
4
S
O
R
3
N
R
2
O
R
1
R
4
a
b
c
Schema 3-28. Möglichkeiten zur Spaltung von Cyclohexenylamiden.[100] a:
HCl in THF, RT; b: R4OH, AcCl, 55 °C, 3 h; c: R4SH, AcCl, RT.
Die Spaltung von Cyclohexenylamiden ist nur als Bestandteil von Produkten aus Ugi-4-
Komponenten-Reaktionen möglich. Den Mechanismus der Spaltung zeigt Schema 3-29. Es
erfolgt zunächst die Aktivierung des Cyclohexenylamids durch Protonierung. Durch
intramolekularen Angriff des Acyl-Sauerstoffatoms (R1CO) erfolgt eine Cyclisierung und
Bildung eines sogenannten Münchnons 94. Es kommt zur Öffnung des Münchnons durch
den Angriff eines Nukleophils, woraus das Produkt 95 resultiert.
R
1
N
O
R
2
R
3
H
N
OR
1
N
O
R
2
R
3
H
N
O
O
N
R
1
O
R
3
R
2
R
1
N
O
R
2
R
3
Nu
O
Nu
94 95
Schema 3-29. Mechanismus der Spaltung von Cyclohexenylamiden
(Nu = Nukleophil).
Die Anwesenheit einer N-Acylgruppe (hier: R1CO) ist für die Spaltung von Cyclohexenylami-
den essentiell.[100] Nur durch sie ist der intramolekulare Angriff unter Bildung des Münchnons
möglich.
3 Durchführung und Diskussion
52
Bisher wurde die Spaltung von Cyclohexenylamiden nur an acyclischen Ugi-Produkten ge-
zeigt. Sie besitzen in ihrem Grundgerüst eine so hohe Beweglichkeit und Flexibilität, daß die
Ausbildung eines Münchnons leicht möglich ist. Bei den in dieser Arbeit behandelten Lacta-
men, die durch Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion gebildet werden, sind jedoch die
Reste R1 und R3 (Schema 3-29) überbrückt. Das schränkt die Beweglichkeit des Moleküls, die
zur Ausbildung des Münchnons nötig ist, erheblich ein.
Es ist daher fraglich, ob die Spaltung von Cyclohexenylamiden als Bestandteile der in dieser
Arbeit synthetisierten Lactame möglich ist. Eine Klärung dieser Fragestellung erfolgt in Ab-
schnitt 3.7.3 (S. 55).
3.7 Ugi-Reaktionen mit olefinischen Ketocarbonsäuren
In Abschnitt 3.4 ist die Synthese der olefinischen Ketocarbonsäuren 59 und 68 beschrieben
worden. Durch die Verwendung von olefinischen Ketocarbonsäuren mit terminaler Doppel-
bindung in Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen wird die Bildung von
␣
,
-olefi-
nischen Lactamen angestrebt. Diese können durch Ringschlußmetathese zu bicyclischen
Lactamen umgesetzt werden.
Es wurden im Rahmen dieser Arbeit die in Abbildung 3-3 dargestellten olefinischen
Ketocarbonsäuren hergestellt (s. Abschnitt 3.4, S. 37). Bei allen handelt es sich um
␦
-Ketocar-
bonsäuren, die Allyl- (59) oder Butenyl-Reste (68 und 78) tragen.
O
OH
O
O
OH
O
NHBoc
O
OH
O
78
6859
Abbildung 3-3. Verwendete olefinische Ketocarbonsäuren.
Da es sich um
␦
-Ketocarbonsäuren handelt, sind die Produkte der mit ihnen durchgeführten
Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen
␦
-Lactame.
Alle Ugi-Reaktionen der olefinischen Ketocarbonsäuren erfolgen unter den Bedingungen, die
schon bei den Testreaktionen angewendet wurden (s. Abschnitt 3.3.2).
3 Durchführung und Diskussion
53
3.7.1 Ugi-Reaktionen mit 5-Oxo-7-octensäure
Die durch Photooxidation gewonnene 5-Oxo-7-octensäure 59 enthält eine Allylketonfunk-
tion. Ihre Produkte in Ugi-Reaktionen sind allylsubstituierte
␦
-Lactame. Es besteht jedoch die
Gefahr der Isomerisierung der terminalen Doppelbindung zur internen C–C-Doppelbindung,
ein Problem, das schon bei der Herstellung der Ketocarbonsäure auftritt. Tritt die Isomerisie-
rung ein, so wird ein
␣
,

-ungesättigtes Keton gebildet, das ein Michael-Akzeptor ist und zu
Nebenreaktionen führt.
Wie bereits beschrieben (S. 39) tritt die Isomerisierung des terminalen Olefins unter den basi-
schen Bedingungen der Ugi-Reaktion auf. Der gebildete Michael-Akzeptor ist gegenüber dem
Angriff von Nukleophilen, z. B. dem Isocyanid, sehr reaktiv. Es kommt zur Bildung von nicht
identifizierbaren Produktgemischen. Das gewünschte Produkt kann nicht nachgewiesen wer-
den.
Wie sich bereits bei der Synthese der Ketocarbonsäuren gezeigt hat, sind Butenylketone sehr
viel unempfindlicher gegenüber Isomerisierung der terminalen C–C-Doppelbindung. Im
folgenden werden die durchgeführten Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen mit 5-Oxo-
8-nonensäure 68 beschrieben.
3.7.2 Ugi-Reaktionen mit 5-Oxo-8-nonensäure
Abbildung 3-4 zeigt die Palette der Produkte, die durch Umsetzung von 5-Oxo-8-nonensäure
68 mit verschiedenen Aminen und Isocyaniden erhalten werden sollte. Nicht alle abgebildeten
Produkte konnten jedoch erfolgreich synthetisiert werden. So zeigte sich, daß bei Verwendung
von Vinylglycinol Hydrochlorid 81 keine Reaktion erfolgte. Das
␣
,
-olefinische Lactam 96
konnte nicht isoliert werden. Es ist davon auszugehen, daß die Anwesenheit des Amins als
Hydrochlorid die Umsetzung verhindert. Auch die Zugabe von einem Äquivalent Triethylamin
führte nicht zum Erfolg.
Als Alternative zu Vinylglycinol Hydrochlorid 81 kann Allylglycinmethylester 86 betrachtet
werden. Es liegt nicht als Hydrochlorid vor und unterliegt nicht der Isomerisierung, wurde
jedoch als Racemat eingesetzt. Dadurch, daß es sich beim Allylglycin um einen C4-Baustein
mit terminaler C–C-Doppelbindung handelt, sind die Produkte, die nach der Ringschluß-
metathese erhalten werden Achtringsysteme.
3 Durchführung und Diskussion
54
Die Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen zu den
␣
,
-olefinischen Produkten 97 und
98 laufen in sehr guten Ausbeuten ab. So kann das Lactam 98 in 76 % Ausbeute isoliert wer-
den. Das Lactam 97 wird in 66 % Ausbeute erhalten.
N
O
NHO
CO2Me
N
O
NHO
OH
N
O
NHO
97 98
96
Abbildung 3-4. Mögliche Produkte der Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Re-
aktionen mit 5-Oxo-8-nonensäure 68.
Damit stehen drei
␣
,
-olefinische Lactame zur Verfügung, die allerdings in
␣
-Position zur
Carbonylgruppe des Lactams noch unsubstituiert sind. Mit der Verwendung von Allylglycin-
methylester 86 konnte erfolgreich eine Verknüpfungsstelle in die Kette des Stickstoff-
substituenten eingebracht werden. Bei Verwendung von enantiomerenreinem Allylglycin-
methylester ist dies auch stereoselektiv möglich.
3.7.3 Reaktionen mit
␣
-Aminoketocarbonsäuren
Durch die Verwendung von
␣
-Aminoketocarbonsäuren in Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-
Reaktionen enthalten die gebildeten Produkte eine Aminogruppe in
␣
-Position zur Carbonyl-
gruppe des Lactams.
Die in der Aminoketocarbonsäure enthaltene Aminogruppe wird durch eine Boc-Schutz-
gruppe blockiert. Die Anwesenheit von Boc-geschützten Aminogruppen in Ugi-4-
Komponenten-Reaktionen wurde bereits in der Literatur beschrieben.[31, 57, 91, 102]
3 Durchführung und Diskussion
55
Abbildung 3-5 zeigt die Produkte, die durch Umsetzung der Butenyl-Ketocarbonsäure 78
erhalten wurden. Auch hier wurden gute Ausbeuten erreicht, die für die Lactame 99 und 100
bei 57 % und 76 % liegen.
N
O
NHO
CO
2
Me
N
O
NHO
BocHN
BocHN
N
O
NHO
BocHN
99 100
101
Abbildung 3-5. Produkte der
␣
-Aminoketocarbonsäuren.
In einer der drei Umsetzungen wurde das spaltbare Isocyanid 88 eingesetzt. Die Ausbeute war
in diesem Fall beträchtlich niedriger, sie lag nur bei 14 %.
Anschließend wurde der Versuch unternommen, das gebildete Cyclohexenylamid 101 zur
Carbonsäure 102 zu spalten. Dazu wurde die in der Literatur von Armstrong[100] beschrie-
bene Verfahrensweise gewählt. Wie Schema 3-30 zeigt, führte dies nicht zur Bildung der
Carbonsäure 102.
N
O
NHO
BocHN
N
O
OHO
BocHN
101 102
Schema 3-30. Versuch zur Spaltung des Cyclohexenylamids 101.
3 Durchführung und Diskussion
56
Wie bereits in Abschnitt 3.6 (S. 51) beschrieben, verläuft die Spaltung von Cyclohexenylami-
den über den cyclischen Übergangszustand eines Münchnons. Aufgrund der cyclischen Struk-
tur von 101 kann es jedoch nicht zur Ausbildung des Münchnons kommen. Damit bestätigt
der hier gezeigte Befund den von Armstrong[100] formulierten Mechanismus der Spaltung von
Cyclohexenylamiden.
Bei keiner der durchgeführten Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen mit der
␣
-
Aminoketocarbonsäure 78 konnte eine Diastereoselektivität beobachtet werden. Die Gründe
dafür entsprechen denen, die schon für die Verwendung chiraler Aminkomponenten angeführt
wurden. Die Festlegung der absoluten Konfiguration des während der Ugi-Reaktion neu
gebildeten stereogenen Zentrums erfolgt beim Angriff des Isocyanids, also noch im offenketti-
gen Zustand.
3.8 Ringschlußmetathesen
Die Ringschlußmetathese (RCM) ist eine moderne Methode der organischen Synthese,[67, 68] die
dem Aufbau von Ringsystemen durch intramolekulare Olefinmetathese entspricht. In der
präparativen organischen Chemie werden vorwiegend zwei Katalysatorsysteme verwendet, die
beide Carben-Komplexe sind. Katalysatorsysteme mit Ruthenium als Zentralatom werden
nach ihrem Entdecker als „Grubbs-Katalysatoren“ bezeichnet. Bei Carben-Komplexen mit
Molybdän als Zentralatom spricht man von „Schrock-Katalysatoren“.
Grubbs-Katalysatoren bieten den Vorteil, besser handhabbar zu sein. Sie sind relativ
unempfindlich gegenüber Feuchtigkeit und Sauerstoff. Schrock-Katalysatoren sind dagegen
sehr empfindlich. Sie sind präparativ praktisch nur unter Verwendung von Techniken der
Metallorganik handhabbar, z. B. in einer Glovebox.
Ru
PCy3
Cl
Cl Ph Mo
N
O
O
Ph
CF3
F3C
F3C
CF3
iPr
iPr
23 103
PCy3
Abbildung 3-6. Katalysatoren zur Olefinmetathese.
3 Durchführung und Diskussion
57
Die Olefinmetathese mit den beschriebenen Katalysatoren 23 und 103 ist ein homogen-
katalytisches Verfahren, d. h. Katalysator und Substrat liegen gelöst in einer Phase vor. Im
Anschluß an die Reaktion ist es daher wichtig, das Produkt von den Resten des Katalysators zu
trennen. Im Labormaßstab wird dazu oft die Säulenchromatographie an Kieselgel verwendet.
Doch selbst nach mehrmaliger Chromatographie sind noch Reste des Katalysators im Produkt
enthalten; oft sind die Produkte von Olefinmetathesen leicht grau gefärbt. Speziell für die
Ruthenium-Katalysatoren sind daher Verfahren entwickelt worden, bei denen die Kon-
zentration des verbleibenden Katalysator-Restes bis auf wenige ppm reduziert werden kann.[103,
104] Besonders bei der Verwendung der Metatheseprodukte im pharmazeutischen Bereich ist
ihre Metallfreiheit von großer Wichtigkeit. Festphasengebundene Katalysatoren vereinfachen
die Isolierung des Produktes durch einfache Filtration.[105, 106]
Die Ringschlußmetathesen der durch Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion erhaltenen
␣
,
-Diolefine 97, 98 und 102 lassen sich präparativ mit geringem Aufwand durchführen.
Das Diolefin wird dazu lediglich in abs. Dichlormethan gelöst und mit 10 mol-% des
Katalysators 23 versetzt. Nach wenigen Stunden ist die Reaktion abgeschlossen und das Lö-
sungsmittel wird entfernt. Die Reinigung des Produktes erfolgt durch Säulenchromatographie
an Kieselgel, wobei Reste des Katalysators weitgehend zurückgehalten werden.
Schema 3-31 zeigt die Ringschlußmetathese des Diolefins 97, das durch Ugi-3-Komponen-
ten-4-Zentren-Reaktion aufgebaut wurde, wobei die beiden terminalen Olefine zum Sieben-
ring geschlossen werden. Der Bicyclus 104 kann in einer Ausbeute von 81 % isoliert werden.
N
O
NHO
N
O
NHO
a
97 104
Schema 3-31. Ringschlußmetathese des
␣
,
-Diolefins 97 zum Bicyclus
104. a: [Ru(PCy3)2Cl2]CHPh 23, CH2Cl2, RT, 81 %.
Die gezeigte Ringschlußmetathese bestätigt die hervorragende Toleranz der Grubbs-Kata-
lysatoren gegenüber einer Vielzahl von funktionellen Gruppen.[67, 68] Bereits in früheren
Arbeiten konnte die Ringschlußmetathese zum Aufbau von bicyclischen Lactamen eingesetzt
3 Durchführung und Diskussion
58
werden,[60, 62] jedoch mit einer Esterfunktion, anstatt der Amid-Gruppierung am Brückenkopf-
Kohlenstoffatom des Bicyclus.
Problematisch ist die Desaktivierung bzw. Zerstörung des Katalysators durch Koordinierung
von Heteroatomen, besonders Stickstoff. Dies tritt vor allem bei der Olefinmetathese mit
Aminen als Substrat ein und kann durch Verminderung der Basizität bzw. Nukleophilie des
Heteroatoms verhindert werden. Die im Diolefin 97 vorhandene sekundäre Amid-Gruppie-
rung ist potentiell ebenfalls in der Lage, an den Katalysator zu koordinieren, dies tritt jedoch
wegen ihrer geringen Basizität nicht ein. Es sind eine Reihe von Metathesen mit sekundären
Amiden beschrieben worden, z. B. zum Aufbau von cyclischen Peptiden[107] und peptidartigen
Bicyclen.[108]
In einer weiteren Ringschlußmetathese (Schema 3-32) wurde das Diolefin 98 umgesetzt.
Dabei wird ein achtgliedriger Ring 105 gebildet. Auch bei dieser Ringschlußmetathese wird
eine gute Ausbeute von 65 % erreicht. Die zusätzliche Esterfunktion im Diolefin 98 wird
erwartungsgemäß toleriert.
N
O NH
O CO2Me
N
O NH
OCO2Me
a
98 105
Schema 3-32. Ringschlußmetathese von 98. a: [Ru(PCy3)2Cl2]CHPh 23,
CH2Cl2, RT, 65 %.
Neben den bisher erfolgreich durchgeführten Ringschlußmetathesen konnte auch das Diolefin
100 zum Bicyclus 106 umgesetzt werden.
Die Produkte aller hier durchgeführten Ringschlußmetathesen werden durch Säulenchromato-
graphie an Kieselgel isoliert, wobei Reste des Katalysators weitgehend zurückgehalten werden.
Alle Bicyclen werden als dunkle Feststoffe oder Öle isoliert. Reste des Katalysators stören bei
der Charakterisierung der Produkte nicht. Für eine Reinigung durch die bereits beschriebenen
Methoden[103-106] sind die verwendeten Substanzmengen jedoch zu klein.
3 Durchführung und Diskussion
59
3.9 Ugi-Reaktionen mit trifunktionellen Komponenten
Neben dem Einsatz von bifunktionellen Komponenten, die zu monocyclischen Produkten
führen, erscheint außerdem der Aufbau von Bicyclen in einem Schritt durch Ugi-Reaktion
attraktiv. Die Umsetzung von trifunktionellen Edukten in Ugi-Reaktionen ist bislang völlig
unbekannt.
Bei diesem Reaktionstyp handelt es sich dann um Ugi-2-Komponenten-4-Zentren-Reaktio-
nen. Zur Bildung eines bicyclischen Lactams sind die drei funktionellen Gruppen Carbon-
säure, Amin und Keton in einem trifunktionellen Baustein zu vereinigen.
Schema 3-33 zeigt anhand der Reaktion der trifunktionellen Komponente 107 mit einem
Isocyanid die Synthese des Bicyclus 108.
OH
O
O
N
O
NHRO
N
O
OH
NH2a
107 109 108
Schema 3-33. Ugi-2-Komponenten-4-Zentren-Reaktion zum bicyclischen
Lactam 108. a: RNC, MeOH.
Da die trifunktionelle Komponente Keton und primäres Amin in sich vereinigt, ist jedoch
davon auszugehen, daß sie als cyclisches Imin 109 vorliegt. Außerdem kann das gebildete Imin
durch intramolekulare Protonierung durch die Carbonsäure aktiviert werden.
Eine Methode zur Synthese von
␦
-Ketocarbonsäuren, die häufig in der Literatur beschrieben
wird, ist die oxidative Öffnung von Cyclopenten-Derivaten.[109-113] Dafür kann die Ozonolyse
mit anschließender oxidativer Aufarbeitung oder die Periodat- bzw. Permanganatspaltung
eingesetzt werden. Sie soll als Schlüsselschritt für die Synthese eines trifunktionellen Bausteins
Verwendung finden.
Die in Schema 3-34 dargestellte Synthesesequenz geht von dem kommerziell verfügbaren
Cyclopentencyanid 110 aus. Die Cyanogruppe wird zunächst basisch zur Carbonsäure 111
verseift und durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zum primären Alkohol 112 redu-
ziert. Die primäre Alkoholfunktion wird durch Tosylierung in eine bessere Abgangsgruppe
umgewandelt. Das Tosylat 113 wird mit Natriumcyanid umgesetzt, wobei das kettenverlän-
gerte Cyanid 114 in hervorragenden Ausbeuten erhalten wird. Damit wurde durch die ersten
3 Durchführung und Diskussion
60
vier Schritte der Synthesesequenz ein neues Kohlenstoffatom in die Ausgangsverbindung 110
eingebracht.
Bei Bedarf kann diese Sequenz mehrmals wiederholt werden, um eine längere Seitenkette zu
erhalten, was in der späteren Ugi-Reaktion die Ringgröße beeinflussen würde.
Die Reduktion des Cyanids 114 mit Lithiumaluminiumhydrid führt zum Amin 115, in das
eine Cbz-Schutzgruppe eingeführt wird.
CN CO2HOH
OTs CN NH2
NHCbz
O
NHCbz
O
HO
abc
de f
g
O
NH2
O
HO
h
110 111 112
113 114 115
116 117
107
Schema 3-34. Synthese eines trifunktionellen Bausteins durch Öffnung ei-
nes Cyclopentenyl-Derivates. a: KOH/H2O, Rückfluß, 24 h, 92 %; b:
LiAlH4, THF, 0 °C, 58 %; c: TsCl, Pyridin, RT, 43 %; d: NaCN, DMSO,
70 °C, 99 %; e: LiAlH4, Et2O, Rückfluß, 61 %; f: CbzCl, THF/H2O,
NaOH, 75 %; g: O3, –70 °C; h: nicht durchgeführt.
Die Synthesesequenz konnte bis zum Cbz-geschützten Amin 116 in guten bis sehr guten
Ausbeuten durchgeführt werden. Jedoch kam es bei der oxidativen Öffnung des Cyclo-
pentenylringes durch Ozonolyse zu unerwarteten Schwierigkeiten. Die Ketocarbonsäure 117
konnte nur in einer Ausbeute von weniger als 1 % isoliert werden, zudem waren die Ozono-
lysen nicht reproduzierbar. Auch Versuche zur Spaltung mit Kaliumpermanganat und
Natriumperiodat führten nicht zum Erfolg. An Lösungen des Problems wird aber weiterhin
gearbeitet.
3 Durchführung und Diskussion
61
Ein weiterer Ansatz zur Synthese des trifunktionellen Bausteins besteht in der bereits in den
Abschnitten 3.3.1 und 3.4 beschriebenen Methode der basischen Ringöffnung von substituier-
ten 1,3-Cyclohexandionen.
Schema 3-35 zeigt einen denkbaren Weg zur Herstellung des trifunktionellen Bausteins 107
in nur wenigen Schritten. Zunächst erfolgt die Alkylierung von 1,3-Cyclohexandion 39 mit
Cbz-geschütztem 3-Brom-propylamin 118. Anschließend kann die Cbz-Schutzgruppe ent-
fernt und der Cyclohexandionring durch basische Ringöffnung zur Ketocarbonsäure umgesetzt
werden.
O
O
O
O
NHCbz
HO
O O
NH
2
Br NHCbz
+
39 118 119
107
Schema 3-35. Geplante Synthese zum trifunktionellen Baustein 107.
Leider scheiterte die geplante Synthese schon im ersten Schritt, der Alkylierung von 1,3-Cyclo-
hexandion. Es wurden Natriumethanolat und Kaliumhydroxid zur Deprotonierung des Cyclo-
hexandions verwendet, jedoch konnte keine Reaktion mit dem Cbz-geschützten 3-Brom-
propylamin 118 beobachtet werden. Die Synthesesequenz wurde daher verworfen.
4 Zusammenfassung und Ausblick
62
4 Zusammenfassung und Ausblick
Die Synthese von Lactamen durch Ugi-Reaktionen mit bifunktionellen Komponenten ist ein
bisher wenig erforschter Zweig auf dem Gebiet der Multikomponentenreaktionen. Sie stellt
jedoch eine einfache und sehr effiziente Methode zum Aufbau von Heterocyclen dar. Von
besonderem Interesse sind dabei hochsubstituierte Lactame, die als Vorstufen für bicyclische
Lactame Verwendung finden können.
Im Rahmen dieser Dissertation wurde zunächst die Substratbreite der Ugi-3-Komponenten-4-
Zentren-Reaktion evaluiert. Dabei wurde ein besonderes Augenmerk auf die Toleranz von
funktionellen Gruppen gelegt. So konnte gezeigt werden, daß olefinische Komponenten
prinzipiell in der Ugi-Reaktion eingesetzt werden können, solange keine Isomerisierung der
olefinischen Doppelbindung auftritt. Die Verwendung von olefinischen Komponenten in der
Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion war bislang völlig unbekannt.
Auch die Toleranz der Ugi-Reaktion gegenüber Alkoholfunktionen konnte bestätigt werden,
was aber schon dadurch ersichtlich ist, daß Ugi-Reaktionen in Alkoholen als Lösungsmittel
durchgeführt werden. Es konnte klar gezeigt werden, daß Alkoholfunktionen ungeschützt in
Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen eingesetzt werden können.
Weiterhin konnten die bei der Ugi-Reaktion erzielten Ausbeuten mit der Art der eingesetzten
Komponenten korreliert werden. So zeigte sich, daß die Reaktivität des verwendeten Isocya-
nids im wesentlichen für die erreichten Ausbeuten verantwortlich ist. Elektronenarme
Isocyanide ergeben dabei niedrigere Ausbeuten als elektronenreiche.
Einen weiteren, wenn auch kleineren Einfluß auf die Ausbeuten der Ugi-3-Komponenten-4-
Zentren-Reaktionen hat die Ringgröße des gebildeten Lactams.
␥
-Lactame werden dabei in
geringfügig besseren Ausbeuten gebildet, als
␦
-Lactame.
Bei der Verwendung von chiralen enantiomerenreinen Aminkomponenten konnte kein Ein-
fluß auf die Diastereoselektivität der Ugi-Reaktion beobachtet werden. Gleiches gilt für ein
chirales Isocyanid, das eingesetzt wurde. Der Grund dafür liegt darin, daß das neue stereogene
Zentrum noch im offenkettigen Zustand durch den nukleophilen Angriff des Isocyanids gebil-
det wird.
Die Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion mit Ketocarbonsäuren stellt damit eine
zuverlässige und effiziente Methode zur Synthese hochsubstituierter Lactame dar. Durch die
Möglichkeit, die Art der eingesetzten Komponenten innerhalb weiter Grenzen variieren zu
können, ist eine enorme Fülle von Lactamen zugänglich. Daher könnte die Ugi-3-Kom-
4 Zusammenfassung und Ausblick
63
ponenten-4-Zentren-Reaktion zur Erzeugung von Substanzbibliotheken in der kombinatori-
schen Chemie eingesetzt werden.
Für die Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion werden Ketocarbonsäuren als bifunktionelle
Edukte benötigt. Zur Synthese von substituierten Ketocarbonsäuren konnten zwei Methoden
eingesetzt werden. Die basische Öffnung von substituierten 1,3-Cyclohexandionen führt zu
Ketocarbonsäuren, während die nukleophile Öffnung von Pyroglutaminsäurederivaten zu
komlexer substituierten Ketocarbonsäuren führt.
Beide Arbeitsweisen erlauben die Möglichkeit, zu olefinischen Ketocarbonsäuren zu gelangen,
was eine wichtige Voraussetzung für den späteren Einsatz in der Olefinmetathese ist.
Durch die nukleophile Öffnung von Pyroglutaminsäurederivaten können chirale, nicht-
racemische
␣
-Aminoketocarbonsäuren synthetisiert werden.
Weiterhin wurden in der vorliegenden Dissertation neue Methoden zum Aufbau
funktionalisierter bicyclischer Lactame erarbeitet. Dabei wurden die beiden Schlüsselschritte
Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion und Ringschlußmetathese angewendet. Es ergibt
sich eine hochkonvergente und ökonomische Synthese. Die dazu notwendigen Komponenten
werden einzeln aufgebaut und sind leicht zugänglich.
Die Anwendung der Ugi-Reaktion auf die Synthese von
␣
,
-olefinischen Lactamen bietet vor
allem den Vorteil, durch Variation der verwendeten Komponenten sehr flexibel in der Band-
breite der gebildeten Produkte zu sein. So ist es möglich, die Kettenlängen der eingesetzten
olefinischen Komponenten zu erhöhen und so zu größeren Ringsystemen zu kommen. Für
kleinere Ringsysteme ergeben sich aber Restriktionen, die dadurch bedingt sind, daß Allyl-
ketone leicht unter den Bedingungen der Ugi-Reaktion isomerisieren und dann als Michael-
Akzeptoren unspezifisch reagieren.
Während im Laufe der Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktion ein neues stereogenes Zen-
trum gebildet wird, können durch die Verwendung chiraler Komponenten weitere stereogene
Zentren eingebracht werden. Eine Beeinflussung der absoluten Konfiguration des neu gebilde-
ten stereogenen Zentrums konnte im Rahmen dieser Arbeit jedoch nicht festgestellt werden.
In allen durchgeführten Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen wurden Enantiomeren-
bzw. Diastereomerengemische gebildet.
Die erhaltenen
␣
,
-olefinischen Lactame werden durch Ringschlußmetathese zu den entspre-
chenden bicyclischen Lactamen umgesetzt. Dabei werden sehr gute Ausbeuten erreicht. Die in
der Olefinmetathese gebildeten Ringe waren sieben- oder achtgliedrig, abhängig von den
4 Zusammenfassung und Ausblick
64
Kettenlängen der olefinischen Reste des
␣
,
-olefinischen Lactams. Sechsgliedrige Ringsysteme
können auf diese Weise jedoch nicht aufgebaut werden, da die dazu notwendigen Allylketocar-
bonsäuren der Isomerisierung unterliegen. Größere Ringe stellen aber keine Schwierigkeit dar.
Neben der Variation der Ringgrößen bicyclischer Lactame besteht weiterhin die Möglichkeit,
substituierte Edukte einzusetzen, die zu bicyclischen Lactamen mit funktionellen Gruppen
führt. Dies ermöglicht die Verwendung der gebildeten Bicyclen als Bausteine für Peptidmime-
tika.
Die in dieser Arbeit synthetisierten bicyclischen Lactame besitzen bis zu drei Substituenten,
über die eine Verknüpfung zu Peptidketten erfolgen kann. Auch die Fähigkeit zur Verknüp-
fung der bicyclischen Lactame mit festen Phasen besteht, was besonders für den Einsatz in der
Peptidsynthese von Vorteil ist.
So könnten in Zukunft Ugi-3-Komponenten-4-Zentren-Reaktionen mit festphasenge-
bundenen Isocyaniden durchgeführt werden. Die dabei erhaltenen Produkte wären damit
schon im Zuge ihrer Synthese mit der festen Phase verknüpft (Abbildung 4-1). Durch entspre-
chende Schutzgruppenstrategien könnten die beiden verbleibenden funktionellen Gruppen als
Anknüpfungspunkte für die Peptidsynthese genutzt werden.
N
O NH
O
H
2
N
OHO
Anknüpfungspunkte für
die Peptidsynthese
P
Abbildung 4-1. Bicyclische Lactame als Bausteine in der Peptidsynthese
(P = Polymersupport).
Ein weiteres Thema dieser Arbeit war der Aufbau von Tetraolefinen durch Ugi-Reaktionen.
Dabei wird die Ugi-4-Komponenten-Reaktion mit monofunktionellen Komponenten dazu
eingesetzt, ein Tetraolefin aufzubauen, das durch doppelte Ringschlußmetathese in ein bicycli-
sches Lactam überführt werden kann.
Die Synthese des Tetraolefins aus drei olefinischen Komponenten und einem Isocyanid ver-
läuft ohne Schwierigkeiten in guten Ausbeuten. Jedoch wird während der nachfolgenden dop-
4 Zusammenfassung und Ausblick
65
pelten Ringschlußmetathese unselektiv ein Produktgemisch aus zwei Bicyclen im Verhältnis
1:1 gebildet.
Damit scheitert die Synthese von bicyclischen Lactamen durch doppelte Olefinmetathese an
der fehlenden Selektivität der heutigen Metathese-Katalysatoren. Hier könnten neue
Entwicklungen auf dem Gebiet der Olefinmetathese zu selektiveren Katalysatoren führen.
Ugi-Reaktionen mit mono- und bifunktionellen Komponenten sind bekannt. Trifunktionelle
Edukte wurden bisher jedoch nicht zur Synthese von cyclischen Systemen eingesetzt. Dabei
würde in nur einem Schritt aus einem trifunktionellen Edukt ein bicyclisches Ringsystem
gebildet.
Es wurden deshalb im Rahmen dieser Arbeit Anstrengungen unternommen, einen
trifunktionellen Baustein zu synthetisieren, der Carbonsäure, Keton und Amin in sich verei-
nigt und mit einem Isocyanid in einer Ugi-2-Komponenten-4-Zentren-Reaktion reagieren
würde.
Dazu wurden zwei synthetische Ansätze entwickelt, die jedoch beide nicht zum Erfolg führten.
Einer der beiden Ansätze verwendet zur Erzeugung von Keton und Carbonsäure die oxidative
Spaltung eines Cyclopentenderivates, eine Methode, die literaturbekannt ist. Deshalb sollte
zukünftig weitere Arbeit investiert werden, um Ugi-Reaktionen mit trifunktionellen
Komponenten verwirklichen zu können.
5 Experimenteller Teil
66
5 Experimenteller Teil
5.1 Methoden und Meßverfahren
Die Trocknung der verwendeten Lösungsmittel erfolgte nach gängigen Methoden.[114, 115] THF
und Diethylether wurden direkt vor der Verwendung von Natrium oder Kalium-Natrium-
Legierung abdestilliert.
Arbeiten unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß erfolgte unter Argon 4.6 der Firma Messer,
Griesheim.
Zur Reaktionskontrolle diente die analytische Dünnschichtchromatographie an Kieselgelfolien
(Kieselgel 60 F254) der Firma E. Merck, Darmstadt bzw. Aluminiumoxidfolien (Al2O3 150 F254)
desselben Herstellers. Die Detektion der Substanzen erfolgte durch UV-Licht (
= 254 nm),
Anfärbung mit Iod oder einem der Sprühreagenzien Cer(IV)-molybdatophosphorsäure bzw.
Ninhydrin-Lösung.[116]
Präparative Säulenchromatographie wurde in Schwerkraftsäulen mit Kieselgel 60 (0.040–
0.063 mm) der Firma Merck, Darmstadt durchgeführt. Die verwendeten Lösungsmittel wur-
den vor der Verwendung destilliert.
NMR-Spektren wurden an einem NMR-Spektrometer ARX 200 der Firma Bruker aufgenom-
men. 1H-Spektren wurden bei 200 MHz, 13C-Spektren bei 50 MHz vermessen. Als interner
Standard diente das Signal des verwendeten Lösungsmittels. Kopplungskonstanten werden nur
bei eindeutig aufgelösten Signalen angegeben.
In einigen Fällen wurden Spektren an einem Spektrometer AMX 300 der Firma Bruker aufge-
nommen (300/75 MHz).
Infrarotspektren wurden an einem Infrarot-Spektrometer 510 P der Firma Nicolet aufgenom-
men. Die Intensitäten der charakteristischen Banden werden wie folgt gekennzeichnet: (s)
stark, (m) mittelstark und (w) schwach. Die Spektren wurden entweder als KBr-Preßling oder
als Film auf einer NaCl-Platte aufgenommen.
Massenspektren wurden an einem Massenspektrometer des Typs Finnigan MAT 8230 aufge-
nommen. Als Ionisationsmethoden wurden Elektronenionisation (EI) und chemische Ionisa-
tion (CI) mit Isobutan als Reaktandgas verwendet.
Für die Durchführung der Massenspektrometrie danke ich Herrn Dr. H. Weber und Frau M.
Zukowski. Für die Aufnahme von NMR-Spektren (AMX 300) danke ich Frau C. Stehr. Ein
5 Experimenteller Teil
67
besonderer Dank gilt auch der Auszubildenden S. Elsharey für ihre wertvolle Mithilfe bei der
Synthese vieler Substanzen.
5.2 Tetraolefine durch U-4CR
1,6-Heptadien-4-on (20)
O
1,6-Heptadien-4-ol 22 (1.30 g, 11.6 mmol) wird in Dichlormethan (30 mL) gelöst. Unter
Eiskühlung und kräftigem Rühren wird langsam eine Lösung von Chrom(VI)-oxid (3.50 g,
35.0 mmol) in verd. Schwefelsäure (2.2 M, 50 mL) (Jones-Reagenz) zugetropft. Es wird 3 h bei
0 °C gerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und vorsichtig am
Rotationsverdampfer eingeengt (das Produkt ist flüchtig). Das verbleibende Öl wird durch
Kugelrohrdestillation im Wasserstrahlvakuum gereinigt (Sdp. 40–50 °C). Man erhält das Pro-
dukt als farbloses Öl in einer Ausbeute von 42 % (0.54 g, 4.9 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 3.25 (d, J = 7.0 Hz, 4H, 2CH2), 5.03–5.27 (m, 4H, 2
olefin. CH2), 5.78–6.09 (m, 2H, 2 olefin. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 47.6 (2CH2), 119.4 (olefin. CH2), 130.7 (olefin. CH),
206.9 (CO Keton).
5 Experimenteller Teil
68
2-Allyl-2-{allyl[(E)-2-butenoyl]amino}-N-butyl-4-pentenamid (17)
N
O
NHO
OEt
O
Crotonsäure 18 (0.23 g, 2.7 mmol) wird unter Argonatmosphäre in abs. Methanol (14 mL)
gelöst und mit 1,6-Heptadien-4-on 20 (0.3 g, 2.7 mmol) und Allylamin 19 (0.19 g, 3.4 mmol)
versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Ethyl 2-
Isocyanoacetat 21 (0.31 g, 2.7 mmol) hinzugegeben und 48 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbleibende Rückstand wird
in Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit 1 M Salzsäure und verd. Natriumcar-
bonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Das so erhaltene braune Öl wird durch Säulenchromato-
graphie an Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe 5) gereinigt (PE:EE = 7:3, dann EE). Man
erhält das Produkt als braunes Öl in einer Ausbeute von 30 % (0.28 g, 0.8 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H, CH3), 1.29 (t, J = 6.3 Hz, 3H,
CH3), 1.82–1.97 (m, 4H, 2CH2), 3.96–4.07 (m, 2H, NCH2), 4.20 (q, J = 7.4 Hz, 2H,
OCH2), 5.32–5.35 (m, 2H, CH2), 5.17–5.45 (m, 6H, 3 olefin. CH2), 5.79–6.05 (m, 2H, 2
olefin. CH), 6.09–6.31 (m, 1H, olefin. CH), 6.79–7.31 (m, 2H, 2 olefin. CH), 7.56–7.67
(m, 1H, NH).
5 Experimenteller Teil
69
(RS)-N-Butyl-4-oxo-1,4,6,9-tetrahydro-9aH-chinolizin-9a-carboxamid (24) und
N-Butyl-1-(2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-3-cyclopenten-1-carboxamid (25)
N
O
NHO
O
N
OO
HN
OEt
OEt
O
Das Tetraolefin 17 (0.16 g, 0.5 mmol) wird in abs. Dichlormethan (50 mL) gelöst und mit
dem Grubbs-Katalysator 23 (12 mg) versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter
Argonatmosphäre gerührt.
Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der verbleibende Rückstand
durch Säulenchromatographie an Kieselgel (PE:EE = 1:1) gereinigt. Man erhält das Produktge-
misch als braunes Öl in einer Ausbeute von 74 % (94 mg, 0.34 mmol).
5.3 Synthese von Ketocarbonsäuren
3-{(4S)-3-[(Benzyloxy)carbonyl]-5-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl}propionsäure (72)
HO2C
CbzN O
O
L-Cbz-Glutaminsäure (5.00 g, 17.8 mmol) wird in Toluol (125 mL) suspendiert und mit Para-
formaldehyd (1.07 g, 35.6 mmol) versetzt. p-Touluolsulfonsäure Monohydrat (0.20 g,
1.1 mmol) wird hinzugegeben und die Mischung am Wasserabscheider nach Dean-Stark für
3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit verd. Kaliumcarbonatlösung,
anschließend mit Wasser und ges. Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach
dem Entfernen von Lösungsmittelresten im Hochvakuum erhält man das Produkt als zähes
gelbes Öl in einer Ausbeute von 99 % (5.20 g, 17.7 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 2.10–2.57 (m, 4H, 2CH2), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H,
NCH), 5.22 (s, 2H, PhCH2), 5.41 (s, 2H, CH2), 7.28–7.59 (m, 5H, aromat. CH).
5 Experimenteller Teil
70
Benzyl (4S)-4-{3-[Methoxy(methyl)amino]-3-oxopropyl}-5-oxo-1,3-oxazolidin-3-
carboxylat (73)
CbzN O
O
O
N
O
Die geschützte Glutaminsäure 72 (4.60 g, 15.7 mmol) wird unter Argonatmosphäre in abs.
Dichlormethan gelöst und mit N-Methylmorpholin (3.18 g, 31.4 mmol) versetzt.
Isobutylchlorformiat (2.14 g, 15.7 mmol) wird bei –15 °C langsam zugetropft. Es wird 30
Minuten gerührt und N,O-Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid hinzugegeben. Die Mi-
schung wird für 3 h bei –15 °C und anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wird Wasser hinzugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige
Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration
und Einengen am Rotationsverdampfer erhält man das Rohprodukt als gelbliches Öl. Es wird
durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (PE:EE = 1:1, anschließend 1:4). Man
erhält das Produkt in einer Ausbeute von 62 % (3.25 g, 9.7 mmol) als blaßgelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 2.20–2.40 (m, 2H, CH2), 2.47–2.62 (m, 2H, CH2),
3.07 (s, 3H, NCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H, CH), 5.22 (s, 2H, PhCH2),
5.26–5.58 (m, 2H, OCH2N), 7.29–7.44 (m, 5H, aromat. CH).
1,2-Cyclohexandion (64)
O
O
O
OH
Cyclohexanon 63 (219.8 g, 2.24 mol) wird unter Eiskühlung langsam mit einer Lösung von
Selendioxid (49.75 g, 448.4 mmol) in Wasser (30 mL) und 1,4-Dioxan (75 mL) versetzt. Dabei
färbt sich das Reaktionsgemisch zuerst gelb, dann fällt rotes elementares Selen aus. Anschlie-
ßend wird 1 h im Wasserbad auf 60 °C erwärmt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der
Niederschlag wird abgesaugt und 1 h in Ethanol unter Rückfluß erhitzt. Die vereinigten
Flüssigphasen werden am Rotationsverdampfer eingeengt. Das resultierende gelbe Öl wird im
5 Experimenteller Teil
71
Hochvakuum destilliert (78–80 °C, 1.2·10–1 mbar). Man erhält das Produkt in einer Ausbeute
von 63 % bez. auf Selendioxid (31.64 g, 282.2 mmol) als gelbe Flüssigkeit.
Wie die NMR-Daten zeigen, liegt eine der beiden Carbonylgruppen enolisiert vor.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.98–2.11 (m, 2H, CH2), 2.31–2.46 (m, 2H, CH2),
2.51–2.59 (m, 2H, CH2), 6.05 (s, 1H, OH), 6.17 (t, J = 4.6 Hz, 1H, CH, Enolat).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 23.6 (CH2), 24.3 (CH2), 36.9 (CH2), 118.9 (CH,
Enolat), 147.5 (quart. C, Enolat), 196.0 (CO Keton).
IR (Film): %
[cm–1]= 3423.0 (s), 2942.8 (m), 2871.5 (w), 2360.4 (w), 1726.0 (s), 1670.1 (s),
1400.1 (m), 1226.5 (m), 1187.9 (m), 1149.4 (w), 1124.3 (m), 1072.2 (w), 989.3 (w), 904.5
(w), 885.7 (w).
(RS)-6-Allyl-2-hydroxy-2-cyclohexen-1-on (65)
OH
O
Diisopropylamin (6.63 g, 65.5 mmol) wird in abs. THF (110 mL) gelöst und unter
Argonatmosphäre bei –10 °C mit n-Butyllithium (25.9 mL, 64.8 mmol, 2.5 M in Hexan)
versetzt. Die Mischung wird 15 Minuten bei –10 °C gerührt. Anschließend wird 1,2-Cyclo-
hexandion 64 (3.50 g, 31.2 mmol) in abs. THF (16 mL) hinzugetropft und weitere 15 Minu-
ten gerührt.
Die Reaktionsmischung wird auf –50 °C abgekühlt, mit Allylbromid (15.12 g, 124.8 mmol)
versetzt und weitere 6 h gerührt, wobei die Temperatur langsam auf Raumtemperatur erhöht
wird.
Die Lösung wird mit 1 M Salzsäure neutralisiert und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt
fällt als gelbes Öl an. Es wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. Die
Ausbeute beträgt 99 % (4.70 g, 30.9 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.60–2.80 (m, 7H, 3CH2, CH), 5.06–5.30 (m, 2H,
olefin. CH2), 5.69–5.93 (m, 1H, olefin. CH), 6.04 (bs, 1H, OH), 6.15 (t, J = 4.5 Hz, 1H,
CH, Enolat).
5 Experimenteller Teil
72
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 23.0 (CH2, Ring), 28.3 (CH2, Ring), 34.1 (CH2,
Allyl), 45.5 (CH), 117.6 (olefin. CH2), 118.2 (CH, Enolat), 135.9 (olefin. CH), 147.1 (quart.
C, Enolat), 197.6 (CO Keton).
3-Allyl-2-hydroxy-2-cyclohexen-1-on (62)
O
OH
Das Rohprodukt 65 (3.50 g, 23.0 mmol) wird auf 0 °C gekühlt und mit einer gekühlten Lö-
sung von Natriumcarbonat (2.63 g, 21.2 mmol) in Wasser (31 mL) versetzt. Die Mischung
wird 1 h bei 0 °C gerührt und danach mit verd. Salzsäure neutralisiert. Die wäßrige Lösung
wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält das
Rohprodukt als gelbbraunes Öl, das durch Kugelrohrdestillation im Hochvakuum gereinigt
wird (Sdp. 70–80 °C, 1.2·10–2 mbar). Das Produkt wird als blaßgelbes Öl in einer Ausbeute
von 58 % (2.02 g, 13.3 mmol) erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.92–2.05 (m, 2H, CH2), 2.35–2.45 (m, 2H, CH2),
2.49–2.55 (m, 2H, CH2), 3.07 (d, J = 6.7 Hz, 2H, CH2, Allyl), 5.00–5.18 (m, 2H, olefin.
CH2), 5.69–5.93 (m, 1H, olefin. CH), 6.06 (bs, 1H, OH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 22.8 (CH2), 28.4 (CH2), 35.6 (CH2), 36.3 (CH2),
117.3 (olefin. CH2), 132.0 (quart. C, Enolat), 134.0 (olefin. CH), 144.0 (quart. C, Enolat),
195.1 (CO Keton).
5-Oxo-7-octensäure (59)
O
OH
O
Eine Lösung von 62 (1.50 g, 9.9 mmol) und Methylenblau Trihydrat (23 mg) in abs. Methanol
(55 mL) wird auf 0 °C abgekühlt. Es wird Sauerstoff hindurchgeleitet und 3 h mit einer Halo-
genlampe (150 W) belichtet. Reaktionskontrolle erfolgt durch Dünnschichtchromatographie.
5 Experimenteller Teil
73
Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Diethylether versetzt.
Dabei kristallisiert der Farbstoff Methylenblau aus. Es wird filtriert und mit Diethylether
gewaschen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält das Produkt
als Öl, das durch Farbstoffreste grünlich verfärbt ist. Das Rohprodukt wird durch Säulenchro-
matographie an Kieselgel (PE:EE = 1:1, dann EE) gereinigt. Man erhält das Produkt als gelbes
Öl in einer Ausbeute von 49 % (0.76 g, 8.1 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.86–2.00 (m, 2H, CH2), 2.38–2.49 (m, 2H, CH2),
2.52–2.61 (m, 2H, CH2), 3.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH2, Allyl), 5.07–5.24 (m, 2H, olefin.
CH2), 5.69–6.05 (m, 1H, olefin. CH), 9.20 (bs, 1H, CO2H).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 18.8 (CH2), 33.3 (CH2), 41.3 (CH2), 48.2 (CH2),
119.4 (olefin. CH2), 130.8 (olefin. CH), 179.7 (CO Carbonsäure), 208.3 (CO Keton).
2-Allyl-1,3-cyclohexandion (69)
O
O
O
OH
In einer Lösung von Kaliumhydroxid (5.61 g, 100.0 mmol) in Wasser (25 mL) wird 1,3-Cyclo-
hexandion 39 (11.21 g, 100.0 mmol) gelöst. Die Lösung wird mit Allylbromid (13.00 g,
107.0 mmol) und Kupfer-Pulver (0.30 g) versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dabei
fällt ein heller Niederschlag aus Kaliumbromid aus.
Das Reaktionsgemisch wird in 5%iger Natronlauge (100 mL) aufgenommen und zweimal mit
Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden verworfen, die wäßrige Phase wird
mit verd. Salzsäure angesäuert (pH 4). Das Produkt fällt dabei aus, wird abgesaugt und mit
Wasser gewaschen.
Nach Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man das Produkt in einer Ausbeute von 27 %
(4.13 g, 27.1 mmol) als hellbraunes feines Pulver (Smp. 121 °C).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.97–2.03 (m, 2H, CH2), 2.36–2.69 (m, 4H, 2CH2),
3.12 (d, J = 4.4 Hz, 2H, CH2, Allyl), 4.48 (bs, 1H, CH), 4.99–5.14 (m, 2H, olefin. CH2),
5.80–5.92 (m, 1H, olefin. CH).
5 Experimenteller Teil
74
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 21.1 (CH2), 26.5 (CH2), 33.2 (CH2), 40.3 (CH2),
59.5 (CH), 113.9 (quart. C, Enolat), 115.2 (olefin. CH2), 136.8 (olefin. CH), 204.8 (CO
Keton).
IR (KBr-Preßling): %
[cm–1]= 3074.0 (m), 2942.8 (m), 2584.2 (s), 1828.2 (w), 1639.2 (m),
1565.9 (s), 1423.2 (m), 1365.4 (s), 1265.1 (s), 1218.8 (m), 1191.8 (s), 1118.5 (s), 1064.5
(m), 1006.7 (w), 987.4 (m), 910.2 (m), 860.1 (w), 748.3 (m), 594.0 (m), 563.1 (m), 489.8
(m), 451.3 (m).
5-Oxo-8-nonensäure (68)
O
OH
O
2-Allyl-1,3-cyclohexandion 69 (4.00 g, 26.3 mmol) wird in Natronlauge (2.10 g NaOH,
20 mL Wasser) gelöst und 24 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmi-
schung wird mit verd. Salzsäure angesäuert und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die verei-
nigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält das Rohprodukt als dunkelbraunes Öl. Es wird
durch Kugelrohrdestillation (140 °C, 2.0·10–1 mbar) gereinigt. Das Produkt wird in einer Aus-
beute von 70 % (3.15 g, 18.5 mmol) erhalten. Es erstarrt bei Raumtemperatur zu farblosen
Kristallen.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.82–2.02 (m, 2H, CH2), 2.29–2.45 (m, 4H, 2CH2),
2.50–2.58 (m, 4H, 2CH2), 4.98–5.10 (m, 2H, olefin. CH2), 5.72–5.92 (m, 1H, olefin. CH),
11.13 (bs, 1H, Carbonsäure).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 18.9 (CH2), 28.1 (CH2), 33.4 (CH2), 41.8 (CH2),
42.2 (CH2), 115.7 (olefin. CH2), 137.4 (olefin. CH), 179.7 (CO Carbonsäure), 209.8 (CO
Keton).
IR (Film): %
[cm–1]= 3077.8 (m), 2939.0 (s), 1708.6 (s), 1639.2 (w), 1600.6 (m), 1407.8 (m),
1376.9 (w), 1241.9 (m), 1184.1 (w), 1095.4 (w), 999.0 (m), 914.1 (m), 771.4 (w).
5 Experimenteller Teil
75
Methyl (2S)-5-oxo-2-pyrrolidincarboxylat (75)
NH
O
CO2Me
L-Pyroglutaminsäure (50.0 g, 387 mmol) wird unter Argonatmosphäre in abs. Methanol
(500 mL) suspendiert und unter Eiskühlung langsam mit Thionylchlorid (100 mL) versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird 1 h unter Rückfluß erhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildet.
Überschüssiges Methanol wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird im
Hochvakuum destilliert (Sdp. 180 °C, 0.25 Torr). Das Produkt wird als farbloses viskoses Öl in
einer Ausbeute von 60 % (33.2 g, 232 mmol) erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
␦
[ppm]= 2.17–2.57 (m, 4H, 2CH2), 3.80 (s, 3H, OCH3),
4.23–4.34 (m, 1H, CH), 6.64 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CD3OD):
␦
[ppm]= 29.0 (CH2), 33.7 (CH2), 56.9 (OCH3), 59.9 (CH),
173.0 (CO Ester), 174.5 (CO Lactam).
1-(tert-Butyl) 2-methyl (2S)-5-oxo-1,2-pyrrolidindicarboxylat (119)
N
O
CO2Me
O
O
Das Lactam 75 (17.10 g, 120.1 mmol) wird in abs. Acetonitril (100 mL) und abs. Triethylamin
(300 mL) gelöst und unter Argonatmosphäre mit DMAP (1.47 g, 12.0 mmol) versetzt. Di-tert-
butyldicarbonat (52.50 g, 240.2 mmol) wird hinzugegeben und die Mischung über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und in Ethylacetat aufgenom-
men. Die organische Phase wird mit 2%iger Salzsäure, dann mit ges. Natriumhydrogencarbo-
natlösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat am
Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt fällt als braunes Öl an. Es wird durch
Säulenchromatographie an Kieselgel (PE:EE = 1:1) gereinigt. Das so erhaltene gelbliche Öl
wird in wenig Ethylacetat aufgenommen und durch Eindiffundieren von Pentan zur
5 Experimenteller Teil
76
Kristallisation gebracht. Man erhält große farblose Kristalle (Smp. 68 °C). Die Ausbeute
beträgt 40 % (11.68 g, 48.0 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.52 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.97–2.76 (m, 4H, 2CH2),
3.81 (s, 3H, OCH3), 4.58 (dd, J1 = 3.1 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H, CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 21.8 (CH2), 28.2 (3CH3, Boc), 31.5 (CH2), 52.9
(OCH3), 59.2 (CH), 83.9 (C, Boc), 149.6 (CO Carbamat), 172.2 (CO Ester), 173.7 (CO
Lactam).
IR (KBr-Preßling): %
[cm–1]= 3504.0 (w), 3461.6 (w), 3392.2 (w), 2996.8 (s), 2962.1 (m),
2927.4 (m), 2620.8 (w), 2337.3 (w), 1762.6 (s), 1739.5 (s), 1704.8 (s), 1380.8 (w), 1315.2
(m), 1187.9 (m), 1143.6 (s), 1047.2 (m), 1024.9 (m), 987.4 (m), 954.6 (m), 867.8 (s), 784.9
(s), 721.3 (m), 667.3 (m), 630.6 (m), 597.8 (s), 549.6 (m), 468.6 (w), 437.8 (w).
MS (CI): m/z (%) = 244.1 (100.0 %) [M+1]+, 245.1 (11.9 %) [M+2]+.
Methyl (2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-oxo-7-octenoat (76)
O
HN
O
O
O
O
Das Boc-geschützte Lactam 119 (1.00 g, 4.1 mmol) wird unter Argonatmosphäre in abs. THF
(25 mL) gelöst und auf –78 °C abgekühlt. Eine Lösung von Allylmagnesiumbromid (1 M in
Diethylether, 4.5 mL) wird langsam zugetropft und die Mischung 2 h gerührt, wobei die
Temperatur langsam auf –60 °C erhöht wird.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser unterbrochen. Die wäßrige Phase wird dreimal
mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlo-
ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird am Rotati-
onsverdampfer eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (PE:EE = 4:1) gereinigt. Man erhält das Produkt als farbloses Öl in einer Ausbeute
von 56 % (0.66 g, 2.3 mmol).
5 Experimenteller Teil
77
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.45 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.82–2.67 (m, 4H, 2CH2),
3.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH2CO), 3.68 (s, 3H, OCH3), 4.30–4.32 (m, 1H, CH), 5.13–5.25
(m, 2H, olefin. CH2), 5.82–6.03 (m, 1H, olefin. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 26.7 (CH2), 28.6 (3CH3, Boc), 38.3 (CH2), 48.1
(CH2), 52.7 (OCH3), 53.2 (CH), 80.3 (C, Boc), 119.3 (olefin. CH2), 130.7 (olefin. CH),
155.7 (CO Carbamat), 173.1 (CO Ester), 207.7 (CO Keton).
IR (Film): %
[cm–1]= 3367.1 (s), 2977.6 (m), 1741.4 (m), 1712.5 (s), 1517.7 (m), 1438.6 (m),
1367.3 (m), 1251.6 (w), 1211.1 (w), 1164.8 (s), 1052.9 (w), 1025.9 (w), 852.4 (w), 777.2
(w), 734.8 (w).
Methyl (2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-oxo-8-nonenoat (77)
O
HN
O
O
O
O
Magnesiumspäne nach Grignard (0.14 g, 5.9 mmol) werden unter Argonatmosphäre in abs.
THF (15 mL) suspendiert und mit 4-Brom-1-buten (0.61 g, 4.5 mmol) versetzt. Nach Beginn
der Reaktion wird die Mischung im Eisbad gekühlt. Nach Abklingen der Reaktion wird die
Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Das Boc-geschützte Lactam 119 (1.00 g, 4.1 mmol) wird unter Argonatmosphäre in abs. THF
(25 mL) gelöst und auf –78 °C abgekühlt. Die zuvor hergestellte Lösung wird langsam zuge-
tropft und die Mischung 2 h gerührt, wobei die Temperatur langsam auf –30 °C erhöht wird.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser unterbrochen. Die wäßrige Phase wird dreimal
mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit ges. Natriumchlo-
ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird am Rota-
tionsverdampfer eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an
Kieselgel (PE:EE = 4:1) gereinigt. Man erhält das Produkt als farbloses Öl in einer Ausbeute
von 66 % (0.81 g, 2.7 mmol).
5 Experimenteller Teil
78
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.47 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.79–2.69 (m, 8H, 4CH2),
3.77 (s, 3H, OCH3), 4.28–4.31 (m, 1H, CH), 4.99–5.10 (m, 2H, olefin. CH2), 5.73–5.93
(m, 1H, olefin. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 26.9 (CH2), 28.1 (CH2), 28.7 (3CH3, Boc), 38.9
(CH2), 42.3 (CH2), 52.8 (OCH3), 53.3 (CH), 80.4 (C, Boc), 115.7 (olefin. CH2), 137.4
(olefin. CH), 155.8 (CO Carbamat), 173.3 (CO Ester), 209.2 (CO Keton).
IR (Film): %
[cm–1]= 3365.2 (s), 3077.8 (w), 2977.6 (m), 2933.2 (w), 1743.3 (m), 1712.5 (s),
1641.1 (w), 1513.9 (m), 1438.6 (m), 1392.4 (w), 1367.3 (m), 1249.7 (m), 1214.9 (m),
1164.8 (s), 1052.9 (m), 1025.9 (w), 1000.9 (w), 914.1 (w), 867.8 (w), 781.0 (w).
(2S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-oxo-8-nonensäure (78)
O
OH
O
NHO
O
Der Ester 77 (2.37 g, 7.9 mmol) wird in einer Mischung aus Kalilauge (0.1 M, 100 mL) und
THF (70 mL) gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel THF wird am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Die verbleibende
wäßrige Phase wird mit 2%iger Salzsäure bis auf pH 5 angesäuert und dreimal mit Dichlor-
methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält das Produkt als farbloses Öl in
einer Ausbeute von 95 % (2.14 g, 7.5 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.47 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.79–2.60 (m, 8H, 4CH2),
4.10–4.43 (m, 1H, CH), 4.99–5.10 (m, 2H, olefin. CH2), 5.73–5.93 (m, 1H, olefin. CH),
6.75 (bs, 1H, NH), 10.41 (bs, 1H, Carbonsäure).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 26.0 (CH2), 28.1 (CH2), 28.7 (3CH3, Boc), 39.1
(CH2), 42.3 (CH2), 59.5 (CH), 68.3 (quart. C, Boc), 115.8 (olefin. CH2), 137.3 (olefin. CH),
155.4 (CO Carbamat), 176.8 (CO Carbonsäure), 210.0 (CO Keton).
IR (Film): %
[cm–1]= 3340.1 (m), 2977.6 (m), 2931.3 (w), 1712.5 (s), 1511.9 (m), 1446.4
(w), 1396.2 (w), 1369.2 (w), 1249.7 (w), 1164.8 (s), 1052.9 (w), 914.1 (w), 779.1 (w).
5 Experimenteller Teil
79
5-Oxohexansäure (30)
O
OH
O
1,3-Cyclohexandion (Dihydroresorcin) 39 (44.85 g, 400.0 mmol) wird in Wasser (270 mL)
suspendiert und mit Natriumhydroxid (32.80 g, 820.0 mmol) versetzt. Die Mischung verfärbt
sich dunkelbraun und wird 24 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wird auf 0 °C abgekühlt und
mit konz. Salzsäure angesäuert (pH 1). Es wird filtriert und das Filtrat dreimal mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und am Rotationsverdampfer eingedampft. Das so erhaltene dunkelbraune Öl wird im Hoch-
vakuum destilliert (Sdp. 119–120 °C, 1.2·10–2 mbar). Man erhält das Produkt als farbloses Öl
in einer Ausbeute von 48 % (24.88 g, 191.0 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.84–1.99 (m, 2H, CH2), 2.18 (s, 3H, CH3), 2.42 (t,
J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 9.35 (bs, 1H, CO2H).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 18.9 (CH2), 30.3 (CH3), 33.3 (CH2), 42.7 (CH2),
179.5 (CO Carbonsäure), 208.7 (CO Keton).
IR (Film): %
[cm–1]= 3110.6 (s), 2948.6 (s), 1712.5 (s), 1409.7 (m), 1371.1 (m), 1228.4 (m),
1189.9 (m), 1159.0 (m), 1068.4 (w), 946.9 (w), 894.8 (w), 842.7 (w), 738.6 (w), 665.3 (w).
MS (CI): m/z (%) = 131.1 (100.0 %) [M+1]+, 132.1 (7.2 %) [M+2]+.
5.4 Synthese von Isocyaniden
N-Butylformamid (89)
N
H
O
H
n-Butylamin (50 g, 0.684 mol) und Ameisensäuremethylester (250 mL) werden vorsichtig in
einem Rundkolben mit Rückflußkühler gemischt. Das Gemisch beginnt zu sieden. Nach
Abklingen der Reaktion wird p-Toluolsulfonsäure Monohydrat (70 mg) hinzugegeben und
12 h unter Rückfluß erhitzt.
5 Experimenteller Teil
80
Überschüssiger Ameisensäuremethylester wird am Rotationsverdampfer entfernt. Das resultie-
rende Öl wird im Hochvakuum destilliert (Sdp. 84–86 °C, 0.2 Torr). Das Produkt wird in
einer Ausbeute von 96 % (66.5 g, 0.657 mol) als farbloses Öl erhalten. Das 13C-NMR-Spek-
trum zeigt die Existenz zweier Rotamere in einem Verhältnis (E:Z) von ca. 1:5.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.22–1.36 (m, 2H,
CH2), 1.36–1.54 (m, 2H, CH2), 3.12–3.27 (m, 2H, CH2N), 6.55 (bs, 1H, NH), 8.08 (s, 1H,
CHO).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.0 (CH3), 20.3 (CH2), 31.8 (CH2), 38.2 (CH2N),
161.9 (CHO) (Z-Rotamer); 13.9 (CH3), 19.9 (CH2), 33.6 (CH2), 41.9 (CH2N), 165.2
(CHO) (E-Rotamer).
IR (CHCl3): %
[cm–1]= 3683.4 (m), 3442.3 (m), 2962.1 (s), 2935.1 (s), 2865.7 (m), 2337.3
(w), 1685.5 (s), 1513.9 (s), 1475.3 (m), 1425.1 (m), 1392.4 (m),1018.2 (m), 929.5 (s), 497.5
(w).
1-Isocyanobutan (35)
N C
N-Butylformamid 89 (10.00 g, 98.9 mmol) und Diisopropylamin (27.00 g, 267.0 mmol)
werden in abs. Dichlormethan (40 mL) gelöst und bei 0 °C langsam mit Phosphorylchlorid
(16.70 g, 108.8 mmol) versetzt. Das Gemisch wird für 2 h bei 0 °C gerührt.
Eine Lösung aus Natriumcarbonat (17.40 g) in Wasser (50 mL) wird langsam zugetropft und
1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird soviel Wasser hinzugegeben, bis eine klare
Lösung entsteht. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase dreimal mit Dichlor-
methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges. Natrium-
chloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am
Rotationsverdampfer entfernt. Das resultierende Öl wird im Wasserstrahlvakuum destilliert
(Sdp. 58 °C). Man erhält das Isocyanid in einer Ausbeute von 58 % (4.74 g 57.0 mmol) als
farblose Flüssigkeit von außerordentlich starkem Geruch.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.32–1.59 (m, 2H,
CH2), 1.62–1.80 (m, 2H, CH2), 3.34–3.46 (m, 2H, CH2N).
5 Experimenteller Teil
81
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 13.5 (CH3), 19.9 (CH2), 31.4 (CH2), 41.6 (t,
1J(13C,15N)= –6.4 Hz, CH2N), 156.1 (t, 1J(13C,15N)= –5.7 Hz, CN).
Ethyl 2-(Formylamino)acetat (90)
O
O
H
N
H
O
Glycinethylester Hydrochlorid (10.00 g, 71.6 mmol) wird in Ameisensäureethylester (36 mL)
suspendiert und mit p-Toluolsulfonsäure Monohydrat (7 mg) und Triethylamin (7.97 g,
78.8 mmol) versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt.
Es wird abgekühlt und ausgefallenes Triethylamin Hydrochlorid abfiltriert. Überschüssiger
Ameisensäureethylester wird am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält das Rohprodukt als
Öl. Das Produkt wird durch Destillation im Hochvakuum (0.25 mbar, 114–116 °C) als farblo-
ses Öl in einer Ausbeute von 73 % (6.87 g, 52.4 mmol) erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 2.03 (s, 1H, NH), 4.06
(d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2), 8.24 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.5 (CH3), 40.4 (CH2), 62.2 (OCH2), 161.5 (CO
Formamid), 170.3 (CO Ester).
Ethyl 2-Isocyanooacetat (21)
O
O
NC
Ethyl 2-(Formylamino)acetat 90 (10.00 g, 76.3 mmol) wird unter Argonatmosphäre in abs.
Dichlormethan (80 mL) gelöst und mit Diisopropylamin (20.85 g, 206.0 mmol) versetzt. Die
Mischung wird auf 0 °C abgekühlt und langsam mit Phosphorylchlorid (12.86 g, 83.9 mmol)
versetzt. Nach weiteren 2 h bei 0 °C wird Natriumcarbonatlösung (13 g Na2CO3 in 60 mL
Wasser) hinzugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete weiße Niederschlag
wird durch Zugabe von Wasser aufgelöst. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase
dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des
5 Experimenteller Teil
82
Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man das Rohprodukt als braunes Öl. Durch
Destillation im Wasserstrahlvakuum (Sdp. 103–105 °C) erhält man das Produkt als gelbliches
Öl in einer Ausbeute von 72 % (6.21 g, 54.9 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH3), 4.26 (s, 2H, CH2),
4.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H, OCH2).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.4 (CH3), 43.9 (CH2), 63.2 (OCH2), 164.3 (C
Isocyanid), 170.9 (CO Ester).
1-Amino-1-cyanocyclohexan (91)
NC NH
2
Cyclohexanon (98.14 g, 1.00 mol) wird in Diethylether (100 mL) gelöst und mit einer Lösung
von Ammoniumchlorid (60.40 g, 1.13 mol) in Wasser (180 mL) versetzt. Die Lösung wird auf
0 °C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumcyanid (50.50 g, 1.03 mol) in
Wasser (140 mL) versetzt. Die zweiphasige Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Danach werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäu-
ert (Vorsicht HCN!). Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und mit Diethylether
gewaschen, die verbleibende wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die
organischen Phasen werden verworfen. Durch Zugabe von Natronlauge wird der pH-Wert der
wäßrigen Phasen bis auf pH 12 erhöht. Auch der zuvor ausgefallene Niederschlag wird wieder
aufgelöst. Die basische wäßrige Phase wird erneut dreimal mit Diethylether extrahiert und die
vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen
des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man das Produkt als farbloses Öl in einer
Ausbeute von 53 % (65.60 g, 528 mmol).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 23.1 (2CH2), 25.1 (CH2), 38.4 (2CH2), 51.9 (quart.
C), 124.7 (CN).
5 Experimenteller Teil
83
1-Cyanocyclohexylformamid (92)
NC NHCHO
1-Amino-1-cyanocyclohexan 91 (60.00 g, 483 mmol) wird auf 0 °C abgekühlt und mit
98%iger Ameisensäure (84 mL) versetzt. Zu der gekühlten Mischung wird langsam ein Ge-
misch aus 98%iger Ameisensäure (84 mL) und Acetanhydrid (50 mL) getropft, wobei eine
starke Erwärmung eintritt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach mit
Wasser (10 mL) versetzt.
Die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt und das verbleibende
Öl wird in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit 2%iger Salzsäure gewaschen. Nach
Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsver-
dampfer erhält man das Produkt als gelbes Öl in einer Ausbeute von 54 % (39.94 g,
262 mmol). Es verfestigt sich beim Stehenlassen.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.73–1.86 (m, 6H, 3CH2), 2.10–2.37 (m, 4H,
2CH2), 6.23 (bs, 1H, NH), 8.20 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 22.4 (2CH2), 25.0 (CH2), 35.7 (2CH2), 51.4 (quart.
C), 119.8 (CN), 161.0 (CO Formamid).
1-Cyclohexen-1-ylformamid (93)
HN
O
1-Cyanocyclohexylformamid 92 (4.00 g, 26.3 mmol) wird in abs. THF (100 mL) gelöst und
unter Argonatmosphäre mit Kalium-tert-butylat (11.80 g, 105.2 mmol) versetzt. Die Suspen-
sion wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird mit Natriumcarbonatlösung (0.5 M, 400 mL) versetzt und drei-
mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei das Rohprodukt kristalli-
5 Experimenteller Teil
84
siert. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel wird das Rohprodukt gereinigt (PE:EE = 7:3,
dann PE:EE = 1:1). Man erhält das Produkt als gelblichen Feststoff in einer Ausbeute von 50 %
(1.63 g, 13.0 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.60–1.72 (m, 4H, 2CH2), 2.09–2.15 (m, 4H,
2CH2), 5.32 (s, 1H, olefin. CH), 6.86 (bs, 1H, NH), 8.34 (s, 1H, CHO).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 22.3 (CH2), 22.6 (CH2), 24.3 (CH2), 27.0 (CH2),
111.0 (olefin. CH), 133.0 (quart. olefin. C), 162.0 (CO Formamid).
1-Isocyano-1-cyclohexen (88)
NC
1-Cyclohexen-1-ylformamid 93 (1.00 g, 8.0 mmol) wird unter Argonatmosphäre in abs. Di-
chlormethan (20 mL) gelöst. Die Lösung wird mit Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO)
(2.69 g, 24.0 mmol) versetzt und auf 0 °C abgekühlt. Es wird eine Lösung von Triphosgen
(1.60 g, 5.4 mmol) in abs. Dichlormethan (20 mL) hinzugegeben und 1 h bei 0 °C gerührt.
Anschließend wird mit Natriumcarbonatlösung (0.5 M) versetzt und dreimal mit Dichlor-
methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch
Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (PE:EE = 9:1), dabei wird dem Laufmittel wenig
Triethylamin zugesetzt. Man erhält das Produkt als gelbliches Öl in einer Ausbeute von 15 %
(0.13 g, 1.2 mmol). Es wird bei –18 °C gelagert.
Aufgrund der hohen Empfindlichkeit des Isocyanids erfolgt keine weitere Charakterisierung.
5 Experimenteller Teil
85
5.5 Synthese von Vinylglycinol
Methyl (2S)-2-amino-3-hydroxypropanoat Hydrochlorid (L-Serinmethylester Hydrochlorid)
HO CO
2
Me
NH
2
HCl
Zu abs. Methanol (150 mL) wird unter Eiskühlung Acetylchlorid (23 mL) hinzugetropft. Die
Mischung wird weitere 5 Minuten gerührt, dann wird L-Serin (12 g, 114.2 mmol) hinzugege-
ben. Die Suspension wird 2 h unter Rückfluß erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Beim
Eindampfen des Lösungsmittels kristallisiert das Produkt als farbloser Feststoff quantitativ aus.
Es wird abgesaugt und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt. Der Schmelz-
punkt beträgt 160 °C.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):
␦
[ppm]= 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.79–3.91 (m, 2H, CH2),
3.98–4.21 (m, 1H, CH), 5.66 (bs, 1H, OH), 8.61 (bs, 3H, Amin Hydrochlorid).
13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6):
␦
[ppm]= 53.6 (OCH3), 55.2 (CH), 60.3 (CH2O), 169.3
(CO Ester).
IR (KBr-Preßling): %
[cm–1]= 3347.8 (s), 2967.9 (s), 2751.9 (m), 2734.6 (w), 2663.2 (m),
2636.2 (m), 2551.4 (m), 2491.6 (w), 2420.2 (w), 2198.5 (w), 2140.6 (w), 2080.8 (w), 1934.3
(m), 1751.1 (s), 1594.8 (s), 1513.9 (s), 1473.4 (m), 1444.4 (m), 1430.9 (m), 1382.7 (m),
1344.1 (m), 1297.9 (m), 1257.4 (s), 1160.9 (m), 1130.1 (w), 1095.4 (m), 1039.4 (s), 979.7
(m), 968.1 (m), 900.6 (w), 844.7 (w), 794.5 (m), 582.4 (s), 470.6 (m).
Methyl (2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-hydroxypropanoat (82)
HO CO
2
Me
HN
O
O
Serinmethylester Hydrochlorid (17.11 g, 110.0 mmol) wird in abs. THF (350 mL) suspendiert
und mit abs. Triethylamin (23.4 g, 32.2 mL, 231.0 mmol) versetzt. Die Lösung wird auf 0 °C
gekühlt und mit Di-tert-butyldicarbonat (24.00 g, 110.0 mmol) in abs. THF (150 mL) ver-
setzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 h auf
5 Experimenteller Teil
86
50 °C erhitzt. Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt, in ges. Natrium-
hydrogencarbonatlösung aufgenommen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinig-
ten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Man erhält das Produkt in einer Ausbeute von 98 %
(23.70 g, 108.1 mmol) als farbloses Öl. Es wird ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt
eingesetzt.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.49 (s, 9H, 3CH3, Boc), 2.43 (bs, 1H, OH), 3.82 (s,
3H, CH3, Ester), 3.97 (m, 2H, CH2), 4.41 (m, 1H, CH), 5.48 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 28.7 (3CH3, Boc), 53.0 (OCH3), 56.1 (CH), 63.6
(CH2), 80.7 (quart. C, Boc), 156.2 (CO Carbamat), 171.9 (CO Ester).
IR (Film): %
[cm–1]= 3398.0 (s), 2977.6 (s), 2886.9 (m), 1747.2 (s), 1714.4 (s), 1693.2 (s),
1513.9 (s), 1456.0 (m), 1438.6 (m), 1392.4 (m), 1367.3 (m), 1351.9 (m), 1286.3 (m),
1249.7 (m), 1213.0 (m), 1164.8 (s), 1062.6 (m), 1031.7 (w), 918.0 (w), 873.6 (w), 852.4
(w), 810.0 (w), 781.0 (w), 759.8 (w), 734.8 (w).
3-(tert-Butyl) 4-methyl (4S)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-3,4-dicarboxylat (83)
N
O
CO2Me
O
O
Geschütztes L-Serin 82 (23.7 g, 108.1 mmol) wird in abs. Aceton (400 mL) und 2,2-
Dimethoxypropan (101.0 g, 120 mL) gelöst. Die Lösung wird mit Bortrifluorid-Ethyletherat
(0.92 g, 0.81 mL, 6.5 mmol) versetzt, wobei sich die Lösung orange verfärbt. Nach 2.5 h ist die
Reaktion beendet. Es wird Triethylamin (2.1 mL) hinzugegeben und das Lösungsmittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Der verbleibende ölige Rückstand wird in ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lö-
sungsmittel wird am Rotationsverdampfer abgezogen. Man erhält das Produkt in einer Aus-
beute von 93 % (26.12 g, 100.7 mmol) als gelbliches Öl. Es wird ohne weitere Reinigung im
nächsten Schritt eingesetzt.
5 Experimenteller Teil
87
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.55 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.58 (s, 6H, 2CH3), 3.78
(s, 3H, CH3, Ester), 4.04–4.22 (m, 2H, CH2, Ring), 4.46 (m, 1H, CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 21.8 (CH2, Ring), 28.2 (3CH3, Boc), 31.5 (CH2,
Ring), 52.9 (OCH3), 59.2 (CH), 83.9 (quart. C, Boc), 149.6 (CO Carbamat), 172.2 (CO
Ester), 173.7 (CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 2979.5 (m), 2939.0 (w), 2885.0 (w), 1758.8 (s), 1708.6 (s), 1479.1 (w),
1457.9 (w), 1436.7 (w), 1392.4 (s), 1367.3 (s), 1253.5 (m), 1205.3 (m), 1170.6 (m), 1093.4
(m), 1068.4 (w), 1054.9 (w), 846.6 (w), 769.5 (w).
tert-Butyl (4R)-4-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-3-carboxylat (84)
N
OO
O
OH
Lithiumaluminiumhydrid (5.75 g, 151.5 mmol) wird in abs. THF (250 mL) suspendiert und
langsam unter Rühren mit einer Lösung des Oxazolidin-Esters 83 (26.12 g, 100.7 mmol) in
abs. THF (120 mL) versetzt. Die Suspension wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt. Zur Hydrolyse des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids wird vorsichtig
Natriumsulfat-Decahydrat (Glaubersalz) hinzugefügt. Es wird abgesaugt und mit Ethylacetat
gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält das Produkt in
einer Ausbeute von 64 % (14.82 g, 64.1 mmol) als gelbliches Öl. Es wird ohne weitere Reini-
gung im nächsten Schritt eingesetzt.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.53 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.58 (s, 6H, 2CH3), 3.68
(m, 2H, CH2, Ring), 3.77 (bs, 1H, OH), 4.00 (m, 1H, CH), 4.08 (m, 2H, CH2).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 25.0 (CH3), 28.8 (CH3, Boc), 59.9 (CH), 65.7 (CH2),
67.8 (CH2), 81.6 (quart. C, Boc), 94.5 (quart. C, N,O-Acetal), 154.6 (CO Carbamat, Boc).
IR (Film): %
[cm–1]= 3272.6 (s), 2956.3 (w), 1708.6 (s), 1436.7 (w), 1351.9 (w), 1292.1 (w),
1222.7 (m), 1184.1 (m), 1105.0 (w),1043.3 (w), 919.9 (w), 817.7 (w).
5 Experimenteller Teil
88
tert-Butyl (4S)-4-formyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidin-3-carboxylat (Garner-Aldehyd) (80)
N
OO
O
O
Oxalylchlorid (1.65 g, 13.0 mmol) wird in abs. Dichlormethan (20 mL) gelöst und bei –78 °C
langsam mit abs. DMSO (2.02 g, 25.9 mmol) versetzt. Die Lösung wird bei –60 °C mit dem
geschützten Serinol 84 in abs. Dichlormethan (15 mL) versetzt und gerührt, bis eine Tempera-
tur von –50 °C erreicht ist. Es wird Diisopropylethylamin (6.46 g, 50.0 mmol) hinzugegeben
und 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf –30 °C steigt. Danach wird weitere 10
Minuten bei 0 °C gerührt.
Die Reaktionslösung wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 2%iger Salzsäure gewaschen.
Die wäßrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält das
Produkt in einer Ausbeute von 69 % (1.36 g, 5.9 mmol) als gelbliches Öl. Es wird ohne weitere
Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.46 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.59 (s, 6H, 2CH3), 4.13–
4.36 (m, 2H, CH2), 4.12 (t, J = 3.1 Hz, 1H, CH), 9.58 (s, 1H, Aldehyd).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 26.2 (2CH3), 28.7 (3CH3, Boc), 64.3 (CH2), 65.1
(CH), 81.5 (quart. C, Boc), 95.5 (quart. C, N,O-Acetal), 153.2 (CO Carbamat), 199.9 (CO
Aldehyd).
IR (Film): %
[cm–1]= 2981.4 (s), 2937.1 (m), 2883.1 (w), 2809.8 (w), 2719.1 (w), 2358.5 (w),
1739.5 (m), 1708.6 (s), 1479.1 (w), 1457.9 (w), 1392.4 (s), 1378.9 (s), 1367.3 (s), 1267.0
(m), 1209.2 (w), 1170.6 (m), 1095.4 (m), 1060.7 (m), 850.5 (m), 808.0 (w), 765.6 (m),
750.2 (m), 518.8 (w).
5 Experimenteller Teil
89
tert-Butyl (4R)-2,2-dimethyl-4-vinyl-1,3-oxazolidin-3-carboxylat (85)
N
OO
O
Methyltriphenylphosphoniumbromid (15.83 g, 44.3 mmol) wird unter Argonatmosphäre in
abs. THF (400 mL) suspendiert und bei Raumtemperatur mit KHMDS (8.48 g, 42.5 mmol)
versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf –78 °C abgekühlt. Der
Garner-Aldehyd 80 (5.69 g, 24.8 mmol) in abs. THF (70 mL) wird hinzugetropft. Das Reak-
tionsgemisch wird über einen Zeitraum von 2 h auf Raumtemperatur aufgewärmt. Durch
Zugabe von Methanol (15 mL) wird die Reaktion beendet. Das Gemisch wird in eine Mi-
schung aus ges. Kalium-Natrium-Tartrat-Lösung und Wasser (1:1, 250 mL) gegeben und
dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt.
Man erhält das Rohprodukt als braunes Öl. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie
an Kieselgel (PE:Et2O = 4:1) als farbloses Öl erhalten. Die Ausbeute beträgt 50 % (2.79 g,
12.3 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.55 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.64 (s, 6H, 2CH3), 3.78
(d, J = 8.8 Hz, 2H, CH2), 4.07 (t, J = 8.8 Hz, 1H, CH), 5.15–5.20 (m, 2H, olefin. CH2), 5.76–
5.94 (m, 1H, olefin. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 24.1 (2CH3), 28.8 (3CH3, Boc), 60.1 (CH), 68.5
(CH2), 77.7 (quart. C, Boc), 94.3 (quart. C), 116.2 (olefin. CH2), 137.8 (olefin. CH), 152.4
(CO Carbamat).
IR (Film): %
[cm–1]= 3083.6 (w), 2981.4 (s), 2937.1 (m), 2873.4 (m), 1697.1 (s), 1479.1 (w),
1457.9 (w), 1384.6 (s), 1365.4 (s), 1255.4 (m), 1176.4 (m), 1095.4 (m), 1060.7 (m), 985.5
(w), 919.9 (w), 860.1 (w), 840.8 (w), 808.0 (w), 769.5 (w), 717.4 (w).
5 Experimenteller Teil
90
(2R)-2-Amino-3-buten-1-ol Hydrochlorid (81)
HO
NH2·HCl
Das Olefin 85 (1.00 g, 4.4 mmol) wird mit 20%iger Salzsäure (3.3 mL) versetzt und 30 Minu-
ten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Salzsäure am Rotationsverdampfer
entfernt und das resultierende Hydrochlorid im Hochvakuum getrocknet. Man erhält das
Hydrochlorid als hygroskopischen braunen Feststoff in einer Ausbeute von 82 % (0.45 g,
3.6 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CD3OD):
␦
[ppm]= 3.55–3.69 (m, 1H, CH), 3.78–3.88 (m, 2H, CH2),
5.40–5.61 (m, 2H, olefin. CH2), 5.86–6.03 (m, 1H, olefin. CH), 8.23 (bs, 1H, NH2).
13C-NMR (50 MHz, CD3OD):
␦
[ppm]= 55.7 (CH), 62.0 (CH2), 120.5 (olefin. CH2), 131.4
(olefin. CH).
IR (Film): %
[cm–1]= 3363.3 (s), 2956.3 (s), 2792.4 (m), 2507.0 (w), 2225.5 (s), 1646.9 (w),
1429.0 (m), 1164.8 (w), 1047.2 (m), 993.2 (w), 945.0 (m).
Methyl (2RS)-2-Amino-4-pentenoat (86)
MeO
2
C
NH
2
DL-Allylglycin 87 (1.00 g, 8.7 mmol) werden unter Argonatmosphäre in abs. Methanol
(24 mL) und abs. Benzol (80 mL) suspendiert. Es wird eine Lösung von Trimethylsilyl-diazo-
methan (2 M in Hexan, 21 mL, ca. 43 mmol) hinzugegeben und bei Raumtemperatur über
einen Zeitraum von 24 h gerührt. Dabei löst sich die Aminosäure auf und es entsteht eine
klare Lösung.
Lösungsmittel und überschüssiges Trimethylsilyl-diazomethan werden im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wird als bräunliches Öl erhalten. Es wird durch Kugelrohrdestillation (80 °C,
1.3·10–1 mbar) gereinigt. Man erhält das Produkt als farbloses Öl in einer Ausbeute von 53 %
(0.59 g, 4.6 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.70 (bs, 2H, NH2), 2.34–2.61 (m, 2H, CH2), 3.59
(t, J = 6.3 Hz, 1H, CH), 3.76 (s, 3H, OCH3), 5.11–5.22 (m, 2H, olefin. CH2), 5.67–5.88 (m,
1H, olefin. CH).
5 Experimenteller Teil
91
5.6 Ugi-Reaktionen
5.6.1 Monocyclische Testreaktionen
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1
1.0 mmol der Ketocarbonsäure wird in 5 mL abs. Methanol gelöst und unter Argonatmosphäre
mit 1.25 mmol der Aminkomponente versetzt. Zur Bildung des Imins wird die Mischung 1 h
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1.0 mmol des Isocyanids hinzugegeben und
die Mischung 48 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der verbleibende Rückstand in
Dichlormethan aufgenommen. Es wird nacheinander mit 1 M Salzsäure und 3 M
Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält das Produkt als
gelbes oder braunes Öl.
(2RS)-N-Butyl-1-isobutyl-2-methyl-5-oxo-2-pyrrolidincarboxamid (40)
N
O
O N
H
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (1.00 g, 8.6 mmol), abs. Methanol (43 mL), i-
Butylamin 31 (0.79 g, 10.8 mmol), 1-Isocyanobutan 35 (0.71 g,
8.6 mmol).
Ausbeute: 81 % (1.79 g, 7.0 mmol), gelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H, 2CH3, i-Bu), 0.93 (t,
J = 6.9 Hz, CH3, n-Bu), 1.22–1.55 (m, 4H, 2CH2, n-Bu), 1.56 (s, 3H, CH3), 1.83–2.10 (m,
2H, CH2, Ring), 2.26–2.47 (m, 2H, CH2, Ring), 2.72 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 13.8 Hz, diastereo-
top, 1H, CH, i-Bu), 3.20–3.42 (m, 4H, CH2, i-Bu u. CH2, n-Bu), 5.90 (bs, 1H, NH).
5 Experimenteller Teil
92
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.1 (CH3, n-Bu), 20.5 (CH2, n-Bu), 20.7 (CH3, i-
Bu), 21.1 (CH3, i-Bu), 24.0 (CH3), 28.6 (CH, i-Bu), 30.0 (CH2, Ring), 32.0 (CH2, n-Bu),
33.5 (CH2, Ring), 40.0 (CH2, n-Bu), 49.3 (CH2, i-Bu), 68.3 (quart. C), 173.8 (CO Amid),
176.7 (CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3342.0 (s), 2958.3 (s), 2933.2 (m), 2871.5 (m), 1673.9 (s), 1533.1 (m),
1465.6 (m), 1405.9 (m), 1386.6 (w), 1338.4 (w), 1297.9 (w), 1228.4 (m), 1199.5 (m),
1147.4 (m), 1008.6 (w), 867.8 (w), 825.4 (w), 738.6 (w).
MS (EI, 70 eV, 240 °C): m/z= 254.2, 235.2, 207.1, 193.1, 154.1, 138.1, 114.1, 98.1, 84.0,
57.1, 49.0, 29.0.
MS (CI): m/z (%) = 255.2 (100.0 %) [M+1]+, 256.2 (16.3 %) [M+2]+, 257.2 (1.8 %) [M+3]+.
HREIMS: C
14H26N2O2 berechnet: 254.19943
gefunden: 254.20132
(2RS)-N-Butyl-2-methyl-5-oxo-1-[(1S)-1-phenylethyl]-2-pyrrolidincarboxamid (41)
N
O
N
H
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (1.00 g, 8.6 mmol), abs. Methanol (43 mL), (S)-(–)-
Phenylethylamin 32 (1.30 g, 10.8 mmol), 1-Isocyanobutan 35 (0.71 g,
8.6 mmol).
Ausbeute: 86 % (2.24 g, 7.4 mmol), gelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 3H, CH3, n-Bu), 0.93–1.14 (m,
2H, CH2, n-Bu), 1.41 (s, 3H, CH3), 1.56 (s, 3H, CH3), 1.30–1.51 (m, 2H, CH2, n-Bu), 1.86
(dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 25.5 Hz, 3H, CH3), 1.96–2.54 (m, 4H, 2CH2, Ring), 3.01–3.30 (m, 2H,
NCH2), 4.37–4.59 (m, 1H, CH), 5.64–5.93 (m, 1H, NH), 7.22–7.57 (m, 5H, aromat. CH).
5 Experimenteller Teil
93
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.0 (CH3, n-Bu), 20.0, 21.3 (CH3), 20.3, 20.5
(CH2), 22.5, 24.2 (CH3), 30.7 (CH2), 30.9 (CH2), 31.2 (CH2), 32.0 (CH2), 33.9, 34.3 (CH2,
Ring), 39.7, 40.1 (NCH2, n-Bu), 54.9, 55.7 (CH), 53.9, 69.4 (quart. C), 127.6, 127.7, 128.0,
128.9, 129.2 (aromat. CH), 143.0, 143.1 (quart. aromat. C), 173.9 (CO Amid), 176.7, 176.9
(CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3349.8 (s), 3062.4 (w), 3029.6 (w), 2958.3 (s), 2933.2 (s), 2871.5 (m),
2240.9 (m), 1953.5 (w), 1880.3 (w), 1810.8 (w), 1670.1 (s), 1533.1 (s), 1496.5 (w), 1457.9
(w), 1417.4 (w), 1392.4 (w), 1348.0 (m), 1311.4 (w), 1232.3 (w), 1191.8 (w), 1106.9 (w),
1024.0 (w), 921.8 (w), 786.8 (w), 732.8 (w), 700.0 (m), 634.5 (w).
MS (CI): m/z (%) = 303.2 (100.0 %) [M+1]+, 304.2 (20.6 %) [M+2]+.
HREIMS: C18H26N2O2 berechnet: 302.19943
gefunden: 302.19949
(2RS)-1-Allyl-N-butyl-2-methyl-5-oxo-2-pyrrolidincarboxamid (42)
N
O
O N
H
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (1.00 g, 8.6 mmol), abs. Methanol (43 mL), Allylamin
19 (0.62 g, 10.8 mmol), 1-Isocyanobutan 35 (0.71 g, 8.6 mmol).
Ausbeute: 92 % (1.88 g, 7.9 mmol), gelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3, n-Bu), 1.24–1.51 (m,
4H, 2CH2, n-Bu), 1.86–2.03 (m, 2H, CH2, Ring), 2.23–2.49 (m, 2H, CH2, Ring), 3.18–3.30
(m, 2H, NCH2, n-Bu), 3.65–4.07 (m, 2H, NCH2, Allyl), 5.15–5.32 (m, 2H, olefin. CH2),
5.76–5.98 (m, 1H, olefin. CH), 6.28 (bs, 1H, NH).
5 Experimenteller Teil
94
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.1 (CH3, n-Bu), 20.5 (CH2, n-Bu), 23.3 (CH3),
29.9 (CH2, Ring), 31.9 (CH2, n-Bu), 33.6 (CH2, Ring), 40.0 (NCH2, n-Bu), 44.4 (NCH2,
Allyl), 68.0 (quart. C), 118.4 (olefin. CH2), 133.7 (olefin. CH), 173.8 (CO Amid), 176.2
(CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3488.6 (m), 3338.2 (s), 3079.8 (w), 2958.3 (m), 2933.2 (m), 2873.4
(m), 1685.5 (s), 1670.1 (s), 1535.1 (m), 1459.9 (w), 1436.7 (m), 1402.0 (m), 1326.8 (w),
1276.7 (w), 1226.5 (w), 1195.7 (w), 1155.2 (w), 993.2 (w), 921.8 (w), 823.5 (w).
MS (EI, 70 eV, 250 °C): m/z= 238.2, 219.1, 191.1, 177.1, 159.9, 138.1, 110.1, 98.1, 84.0,
69.1, 49.0, 41.0, 28.0.
MS (CI): m/z (%) = 239.2 (100.0 %) [M+1]+, 240.2 (15.6 %) [M+2]+, 241.2 (2.5 %) [M+3]+.
HREIMS: C13H22N2O2 berechnet: 238.16813
gefunden: 238.16822
Ethyl 2-({[(2RS)-1-Isobutyl-2-methyl-5-oxopyrrolidinyl]carbonyl}amino)acetat (43)
N
O
N
H
O
O
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (0.50 g, 4.3 mmol), abs. Methanol (22 mL), i-
Butylamin 31 (0.39 g, 5.4 mmol), Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 (0.49 g,
4.3 mmol).
Ausbeute: 12 % (0.15 g, 0.5 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2CH3, i-Bu), 1.22 (t,
J = 7.1 Hz, 3H, CH3, Ester), 1.51 (s, 3H, CH3), 1.76–2.58 (m, 4H, 2CH2, Ring), 264–2.75
(m, 1H, CH, i-Bu), 3.36 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 14.0 Hz, diastereotop, 2H, CH2, i-Bu), 3.68 (s,
2H, CH2, Glycin), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2), 7.27 (bs, 1H, NH).
5 Experimenteller Teil
95
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.5 (CH3, Ester), 20.7 (CH3, i-Bu), 21.1 (CH3, i-
Bu), 24.0 (CH3), 28.5 (CH, i-Bu), 30.0 (CH2, Ring), 33.4 (CH2, Ring), 41.7 u. 41.8 (CH2,
Glycin), 49.5 (CH2, i-Bu), 61.6 (OCH2), 68.3 (quart. C), 170.0 u. 170.6 (CO Ester), 174.6
u. 174.7 (CO Amid), 177.0 (CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3336.3 (s), 2960.2 (m), 2871.5 (w), 1751.1 (m), 1672.0 (s), 1527.4 (m),
1465.6 (w), 1405.9 (m), 1340.3 (w), 1197.6 (m), 1020.2 (w), 865.9 (w), 819.6 (w), 750.2
(w).
MS (EI, 70 eV, 250 °C): m/z= 285.2, 277.1, 251.1, 235.1, 210.1, 193.1, 178.1, 154.1, 138.1,
113.1, 98.1, 85.1, 57.1, 55.0, 30.0.
HREIMS: C14H24N2O4 berechnet: 284.17361
gefunden: 284.17372
Ethyl 2-[({(2RS)-2-Methyl-5-oxo-1-[(1S)-1-phenylethyl]pyrrolidinyl}carbonyl)amino]acetat
(44)
N
O
N
H
O
O
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (0.50 g, 4.3 mmol), abs. Methanol (22 mL), (S)-(–)-
Phenylethylamin 32 (0.65 g, 5.4 mmol), Ethyl 2-Isocyanoacetat 21
(0.49 g, 4.3 mmol).
Ausbeute: 51 % (0.72 g, 2.2 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.23–1.36 (m, 3H, CH3), 1.42, 1.48 (s, 3H, CH3),
1.86 (dd, J1 = 7.3 Hz, J2 = 35.4 Hz, 3H, CH3), 2.22–2.75 (m, 4H, 2CH2, Ring), 3.70, 3.78 (s,
2H, CH2, Glycin-Rest), 3.94–4.29 (m, 2H, OCH2), 4.49, 4.85 (q, J = 7.2 Hz, CH), 6.34–6.63
(m, 1H, NH), 7.21–7.53 (m, 5H, aromat. CH).
5 Experimenteller Teil
96
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.5 (CH3), 18.5, 21.2 (CH3), 22.9, 24.1 (CH3), 30.5,
30.9 (CH2, Ring), 33.7, 34.2 (CH2, Ring), 41.5, 41.8 (CH2, Glycin-Rest), 55.9 (CH), 62.3
(OCH2), 68.6, 69.4 (quart. C), 127.6, 127.8, 127.9, 128.9 (aromat. CH), 142.8, 143.3
(aromat. quart. C), 170.1, 170.5 (CO Ester), 174.6, 174.7 (CO Amid), 176.8, 176.9 (CO
Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3338.2 (s), 2981.4 (m), 2940.9 (m), 1751.1 (s), 1670.1 (s), 1527.4 (m),
1436.7 (w), 1400.1 (w), 1349.9 (w), 1311.4 (w), 1278.6 (w), 1195.7 (m), 1118.5 (w), 1022.1
(m), 759.8 (w), 700.0 (w).
MS (EI, 70 eV, 240 °C): m/z= 332.2, 318.1, 287.1, 259.1, 241.1, 202.1, 183.1, 154.1, 138.1,
105.1, 98.1, 55.0, 43.0.
MS (CI): m/z (%) = 333.1 (100.0 %) [M+1]+, 134.2 (19.0 %) [M+2]+.
HREIMS: C18H24N2O4 berechnet: 332.17361
gefunden: 332.17385
Ethyl 2-({[(2RS)-1-Allyl-2-methyl-5-oxopyrrolidinyl]carbonyl}amino)acetat (45)
N
O
N
H
OO
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (0.50 g, 4.3 mmol), abs. Methanol (22 mL), Allylamin
19 (0.31 g, 5.4 mmol), Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 (0.49 g, 4.3 mmol).
Ausbeute: 7 % (75 mg, 0.3 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3, Ester), 1.52 (s, 3H,
CH3), 1.84–2.63 (m, 4H, 2CH2, Ring), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 2H, CH2, Allyl), 3.95–4.00 (m,
2H, CH2, Glycin), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2, Ester), 5.04–5.26 (m, 2H, olefin. CH2),
5.70–5.94 (m, 1H, olefin. CH), 7.29 (bs, 1H, NH).
5 Experimenteller Teil
97
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.5 (CH3, Ester), 23.4 (CH3), 29.9 (CH2, Ring),
33.4 (CH2, Ring), 41.6 (CH2, Glycin), 44.4 (CH2, Allyl), 61.8 (CH2, Ester), 68.0 (quart. C),
118.0 (olefin. CH2), 133.8 (olefin. CH), 170.6 (CO Ester), 174.7 (CO Amid), 176.5 (CO
Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3315.0 (s), 3079.8 (w), 2979.5 (m), 2933.2 (m), 2158.0 (w), 1749.1 (m),
1673.9 (s), 1531.2 (m), 1436.7 (w), 1403.9 (m), 1330.6 (w), 1197.6 (m), 1024.0 (m), 1004.7
(m), 921.8 (w), 783.0 (w).
MS (EI, 70 eV, 250 °C): m/z= 268.1, 254.1, 234.1, 219.1, 191.1, 177.1, 154.1, 138.1, 122.0,
98.1, 82.1, 57.1, 41.0, 28.0.
MS (CI): m/z (%) = 269.1 (100.0 %) [M+1]+, 270.1 (15.3 %) [M+2]+.
HREIMS: C13H20N2O4 berechnet: 268.14231
gefunden: 268.14247
(2RS)-N-(tert-Butyl)-2-methyl-5-oxo-1-[(1S)-1-phenylethyl]-2-pyrrolidincarboxamid (54)
N
O
NHO
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (0.70 g, 6.0 mmol), abs. Methanol (30 mL), (S)-(–)-
Phenylethylamin 32 (0.91 g, 7.5 mmol), tert-Butylisocyanid 38 (0.50 g,
6.0 mmol).
Ausbeute: 93 % (1.69 g, 5.6 mmol), gelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.95, 0.96 (s, 9H, 3CH3, tert-Bu), 1.31–1.39 (m,
3H, CH3), 1.75–1.96 (m, 3H, CH3, Phenylethylamin-Rest), 1.99–2.26 (m, 2H, CH2, Ring),
2.43–2.55 (m, 2H, CH2, Ring), 4.28–4.44 (m, 1H, CH), 5.50–5.80 (m, 1H, NH), 7.21–
7.58 (m, 5H, aromat. CH).
5 Experimenteller Teil
98
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 20.9, 21.6 (CH3), 21.7, 23.9 (CH3), 28.2, 29.0
(3CH3, tert-Bu), 30.8, 31.0 (CH2, Ring), 33.8, 34.1 (CH2, Ring), 51.3, 51.9 (quart. C, tert-
Bu), 55.9, 56.0 (CH), 70.1, 70.3 (quart. C, Ring), 127.5, 127.7, 128.0, 129.0, 129.4
(aromat. CH), 143.3, 143.7 (aromat. quart. C), 173.0, 173.2 (CO Lactam), 176.8, 177.2
(CO Amid).
IR (Film): %
[cm–1]= 3409.5 (m), 3357.5 (m), 3060.5 (w), 3027.7 (w), 2971.8 (m), 2933.2
(w), 2881.1 (w), 1672.0 (s), 1511.9 (m), 1452.1 (m), 1413.6 (w), 1344.1 (m), 1226.5 (m),
1186.0 (w), 1101.2 (w), 1024.0 (w), 757.9 (w), 700.0 (m).
MS (CI): m/z (%) = 303.2 (100.0 %) [M+1]+, 304.2 (19.9 %) [M+2]+.
N-Cyclohexyl-2-methyl-5-oxo-1-(1-phenylethyl)-2-pyrrolidincarboxamid (57)
N
O
NHO
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (1.00 g, 8.6 mmol), abs. Methanol (43 mL), (S)-(–)-
Phenylethylamin 32 (1.30 g, 10.7 mmol), Isocyanocyclohexan 37
(0.94 g, 8.6 mmol).
Ausbeute: 91 % (2.57 g, 7.8 mmol), weißer Feststoff,
Smp. 156 °C aus Dichlormethan/Pentan.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.33–2.04 (m, 10H, 5CH2, Cyclohexyl), 1.38, 1.56
(s, 3H, CH3), 1.87 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 32.9 Hz, 3H, CH3, Phenylethylamin-Rest), 2.07–2.35
(m, CH2, Ring), 2.48–2.63 (m, 2H, CH2, Ring), 3.49–3.53, 3.77–3.82 (m, 1H, CH,
Cyclohexyl), 4.32, 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H, CH), 5.58–5.87 (m, 1H, NH), 7.30–7.56 (m, 5H,
aromat. CH).
5 Experimenteller Teil
99
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 20.4, 21.6 (CH3), 22.4, 24.0 (CH3), 25.1, 25.2 (CH2,
Ring), 25.7, 25.8 (CH2, Ring), 30.7, 31.0, 32.2, 32.8, 33.5, 33.8, 34.4 (CH2, Cyclohexyl),
48.8, 49.1 (CH, Cyclohexyl), 55.0, 56.1 (CH), 69.7 (quart. C), 127.5, 127.6, 127.9, 128.9,
129.3 (aromat. CH), 143.3, 143.4 (aromat. quart. C), 173.0 (CO Lactam), 176.8, 177.2 (CO
Amid).
IR (Film): %
[cm–1]= 3342.0 (s), 3060.5 (w), 3027.7 (w), 2977.6 (w), 2931.3 (s), 2854.1 (m),
2239.0 (w), 1668.1 (s), 1527.4 (m), 1496.5 (w), 1450.2 (m), 1415.5 (w), 1390.4 (w), 1348.0
(m), 1307.5 (w), 1276.7 (w), 1243.9 (w), 1226.5 (w), 1187.9 (m), 1151.3 (w), 1108.9 (w),
1024.0 (w), 921.8 (w), 891.0 (w), 757.9 (w), 730.9 (w), 700.0 (m).
MS (CI): m/z (%) = 329.2 (100.0 %) [M+1]+, 330.2 (23.8 %) [M+2]+.
N-Butyl-1-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-5-oxo-2-pyrrolidincarboxamid (52)
N
O
OH
N
H
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (0.53 g, 4.6 mmol), abs. Methanol (23 mL), 1,3-
Aminopropanol 34 (0.44 g, 5.8 mmol), 1-Isocyanobutan 35 (0.38 g,
4.6 mmol).
Ausbeute: 33 % (0.38 g, 1.5 mmol), gelbbraunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.91 (t, J = 4.3 Hz, 3H, CH3, n-Bu), 1.20–1.52 (m,
4H, 2CH2, n-Bu), 1.55 (s, 3H, CH3), 1.63–1.79 (m, 2H, CH2), 1.80–1.99 (m, 2H, CH2,
Ring), 2.26–2.37 (m, 2H, CH2, Ring), 2.37–2.47 (m, 2H, CH2), 3.15–3.28 (m, 2H, CH2),
3.53–3.67 (m, 2H, CH2OH), 6.40 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.1 (CH3, n-Bu), 20.5 (CH2), 23.5 (CH3), 30.1
(CH2), 31.8 (CH2), 31.9 (CH2), 33.8 (CH2), 38.5 (CH2), 40.1 (CH2), 59.7 (CH2OH), 68.4
(quart. C), 173.5 (CO Lactam), 177.9 (CO Amid).
5 Experimenteller Teil
100
IR (Film): %
[cm–1]= 3342.0 (s), 2956.3 (m), 2933.2 (m), 2871.5 (w), 1670.1 (s), 1654.6 (s),
1540.8 (m), 1536.1 (m), 1457.9 (w), 1409.7 (m), 1373.1 (w), 1334.5 (w), 1309.4 (w),
1224.6 (w), 1178.3 (w), 1058.7 (w).
MS (CI): m/z (%) = 257.2 (100.0 %) [M+1]+, 258.2 (15.3 %) [M+2]+, 259.2 (1.6 %) [M+3]+.
(2RS)-N-Butyl-1-[(1S,2R)-2-hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-2-methyl-5-oxo-2-pyrrolidin-
carboxamid (55)
N
O
O N
H
OH
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (1.05 g, 9.0 mmol), abs. Methanol (45 mL), L-(–)-
Norephedrin 33 (1.71 g, 11.3 mmol), 1-Isocyanobutan 35 (0.75 g,
9.0 mmol).
Ausbeute: 71 % (2.12 g, 6.4 mmol), gelbbraunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.88–1.01 (m, 3H, CH3, n-Bu), 1.32 (dd,
J1 = 46.3 Hz, J2 = 7.0 Hz, 3H, CH3, Norephedrin-Rest), 1.55, 1.63 (s, 3H, CH3, diastereotop),
1.23–1.64 (m, 4H, 2CH2, n-Bu), 1.96–2.76 (m, 5H, 2CH2, Ring, OH), 3.21–3.34 (m, 2H,
NCH2), 5.11–5.33 (m, 2H, 2CH), 6.17–6.33 (m, 1H, NH), 7.26–7.44 (m, 5H, aromat.
CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 10.0, 11.0 (CH3), 14.1, 14.2 (CH3), 20.5, 20.6 (CH2,
n-Bu), 22.9, 23.5 (CH3), 30.4, 30.5 (CH2), 31.9, 32.2 (CH2), 33.5, 33.7 (CH2), 40.2, 40.3
(NCH2), 59.2, 60.0 (CH), 69.4, 70.0 (quart. C, Ring), 76.7, 78.3 (CHOH), 126.3, 127.6,
127.9, 128.6, 128.7 (aromat. CH), 142.5, 142.7 (aromat. quart. C), 172.8, 173.3 (CO
Lactam), 178.5, 178.8 (CO Amid).
IR (Film): %
[cm–1]= 3342.0 (s), 2956.3 (m), 2935.1 (m), 2871.5 (m), 2001.8 (w), 1652.7 (s),
1533.1 (m), 1452.1 (m), 1419.4 (w), 1376.9 (w), 1348.0 (w), 1232.3 (w), 1199.5 (w), 1182.2
(w), 1116.6 (w), 1010.5 (w), 756.0 (w), 702.0 (m), 665.3 (m).
5 Experimenteller Teil
101
MS (CI): m/z (%) = 333.2 (100.0 %) [M+1]+, 334.2 (21.2 %) [M+2]+.
(2RS)-1-[(1S,2R)-2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-2-methyl-5-oxo-N-[(1S)-1-phenyl-
ethyl]-2-pyrrolidincarboxamid (56)
N
O
OH
O NH
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: Laevulinsäure 29 (0.44 g, 3.8 mmol), abs. Methanol (19 mL), L-(–)-
Norephedrin 33 (0.72 g, 4.8 mmol), (1S)-(1-Isocyanoethyl)benzol 36
(0.50 g, 3.8 mmol).
Ausbeute: 76 % (1.10 g, 2.9 mmol), hellgelber Feststoff.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3, Norephedrin-Rest),
1.51–1.62 (m, 6H, 2CH3), 1.69–1.75 (m, 1H, OH), 1.95–2.75 (m, 4H, 2CH2, Ring), 3.24
(q, J = 7.0 Hz, 1H, CH), 5.03–5.33 (m, 2H, 2CH), 6.06–6.36 (m, 1H, NH), 7.23–7.48 (m,
10H, aromat. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 9.9, 11.1 (CH3, Norephedrin-Rest), 21.7, 22.9 (CH3),
22.3, 23.4 (CH3), 30.4, 30.5 (CH2, Ring), 33.3, 33.7 (CH2, Ring), 49.9, 50.1 (CH), 59.1,
60.2 (CH), 69.3, 70.0 (quart. C), 76.3, 78.1 (CHOH), 126.3, 126.4, 126.6, 127.4, 127.9,
128.0, 128.2, 128.6, 128.7, 129.3 (aromat. CH), 142.6 (aromat. quart. C), 142.8, 143.4
(aromat. quart. C), 172.0, 172.5 (CO Lactam), 178.4, 178.8 (CO Amid).
IR (Film): %
[cm–1]= 3334.3 (s), 3085.6 (w), 3062.4 (w), 3029.6 (w), 2979.5 (m), 2939.0 (w),
2875.3 (w), 2244.7 (w), 2138.7 (m), 1953.5 (w), 1888.0 (w), 1812.8 (w), 1662.3 (s), 1604.5
(w), 1525.4 (s), 1494.6 (m), 1452.1 (s), 1419.4 (m), 1376.9 (m), 1349.9 (m), 1280.5 (w),
1228.4 (m), 1180.2 (m), 1112.7 (m), 1072.2 (w), 1012.5 (m), 960.4 (w), 910.2 (m), 837.0
(w), 757.9 (w), 732.8 (m), 700.0 (s), 665.3 (w), 646.0 (w).
MS (CI): m/z (%) = 381.2 (100.0 %) [M+1]+.
5 Experimenteller Teil
102
(2RS)-N-Butyl-1-isobutyl-2-methyl-6-oxo-2-piperidincarboxamid (46)
N
O
N
H
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: 5-Oxohexansäure 30 (0.6 g, 4.6 mmol), abs. Methanol (23 mL),
Isobutylamin 31 (0.42 g, 5.8 mmol), 1-Isocyanobutan 35 (0.38 g,
4.6 mmol).
Ausbeute: 59 % (0.72 g, 2.7 mmol), gelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.92 (d, J = 7.5 Hz, 6H, 2CH3, i-Bu), 0.94 (t,
J = 7.6 Hz, CH3, n-Bu), 1.22–1.54 (m, 4H, 2CH2, n-Bu), 1.59 (s, 3H, CH3), 1.63–2.29 (m,
4H, 2CH2, Ring), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2, Ring), 2.41–2.61 (m, 1H, CH, i-Bu), 3.19–
3.32 (m, 2H, CH2, n-Bu), 3.83 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 13.6 Hz, diastereotop, 2H, CH2, i-Bu),
5.88 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.1 (CH3, n-Bu), 18.1 (CH2, Ring), 20.5 (CH2, n-
Bu), 20.8 (CH3, i-Bu), 21.2 (CH3, i-Bu), 26.0 (CH3), 29.1 (CH, i-Bu), 32.0 (CH2, n-Bu),
33.1 (CH2, Ring), 36.9 (CH2, Ring), 40.2 (CH2, n-Bu), 52.1 (CH2, i-Bu), 67.0 (quart. C),
172.2 (CO Amid), 174.3 (CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3490.5 (m), 3340.1 (s), 2958.3 (s), 2935.1 (m), 2871.5 (m), 1631.5 (s),
1531.2 (m), 1465.6 (m), 1403.9 (m), 1384.6 (m), 1342.2 (w), 1295.9 (w), 1259.3 (w),
1236.2 (w), 1201.4 (w), 1174.4 (w), 1112.7 (m), 1064.5 (w), 948.8 (w), 858.2 (w), 729.0
(w).
MS (CI): m/z (%) = 269.2 (100.0 %) [M+1]+, 270.2 (17.5 %) [M+2]+.
HREIMS: C15H28N2O2 berechnet: 268.21508
gefunden: 268.21529
5 Experimenteller Teil
103
(2RS)-N-Butyl-2-methyl-6-oxo-1-[(1S)-1-phenylethyl]-2-piperidincarboxamid (47)
N
O
N
H
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: 5-Oxohexansäure 30 (0.6 g, 4.6 mmol), abs. Methanol (23 mL), (S)-(–)-
Phenylethylamin 32 (0.70 g, 5.8 mmol), 1-Isocyanobutan 35 (0.38 g,
4.6 mmol).
Ausbeute: 46 % (0.67 g, 2.1 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.78 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH3, n-Bu), 0.84–2.24 (m,
8H, 4CH2), 1.41, 1.83 (s, 3H, CH3), 1.90 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 21.1 Hz, 3H, CH3), 2.56 (t,
J = 5.9 Hz, 2H, CH2, Ring), 2.67–3.15 (m, 2H, NCH2), 4.23–4.39 (m, 1H, CH), 5.79–6.19
(m, 1H, NH), 7.21–7.42 (m, 5H, aromat. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.0, 14.2 (CH3, n-Bu), 17.8 (CH2), 20.4, 20.6
(CH2), 21.5, 22.9 (CH3), 23.8, 25.4 (CH3), 31.1, 32.1 (CH2), 34.4, 34.5 (CH2), 37.4, 37.6
(CH2), 39.8, 40.2 (CH2), 59.7, 59.9 (CH), 68.3, 68.4 (quart. C), 126.9, 127.3, 127.9, 128.7,
128.8 (aromat. CH), 143.1, 143.4 (quart. aromat. C), 172.0, 172.3 (CO Amid), 173.9, 174.0
(CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3351.7 (s), 3060.5 (w), 3025.8 (w), 2956.3 (m), 2935.1 (m), 2871.5 (w),
2360.4 (w), 1650.8 (s), 1633.4 (s), 1531.2 (m), 1463.7 (w), 1436.7 (m), 1348.0 (w), 1336.4
(w), 1203.4 (w), 1153.2 (w), 1091.5 (w), 1025.9 (w), 914.1 (w), 852.4 (w), 781.0 (w), 748.3
(w), 698.1 (m).
HREIMS: C19H28N2O2 berechnet: 316.21508
gefunden: 316.21516
5 Experimenteller Teil
104
(2RS)-1-Allyl-N-butyl-2-methyl-6-oxo-2-piperidincarboxamid (48)
N
O
N
H
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: 5-Oxohexansäure 30 (0.6 g, 4.6 mmol), abs. Methanol (23 mL),
Allylamin 19 (0.33 g, 5.8 mmol), 1-Isocyanobutan 35 (0.38 g,
4.6 mmol).
Ausbeute: 65 % (0.75 g, 3.0 mmol), gelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3, n-Bu), 1.22–1.53 (m,
4H, 2CH2, n-Bu), 1.56 (s, 3H, CH3), 1.66–1.85 (m, 2H, CH2, Ring), 2.14–2.27 (m, 2H,
CH2, Ring), 2.46–2.53 (m, 2H, CH2, Ring), 3.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H, CH2, n-Bu), 3.94 (dd,
J1 = 15.5 Hz, J2 = 203.4 Hz, diastereotop, 2H, CH2, Allyl), 5.10–5.18 (m, 2H, olefin. CH2),
5.82–6.01 (m, 1H, olefin. CH), 6.31 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.1 (CH3, n-Bu), 18.0 (CH2, Ring), 20.5 (CH2, n-
Bu), 25.2 (CH3), 32.0 (CH2, n-Bu), 33.0 (CH2, Ring), 36.8 (CH2, Ring), 40.1 (CH2, n-Bu),
48.2 (CH2, Allyl), 67.1 (quart. C), 117.3 (olefin. CH2), 134.6 (olefin. CH), 171.5 (CO
Amid), 173.9 (CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3336.3 (s), 3077.8 (w), 2956.3 (m), 2935.1 (m), 2873.4 (w), 2362.4 (w),
1631.5 (s), 1527.4 (m), 1438.6 (m), 1398.1 (m), 1334.5 (w), 1299.8 (w), 1230.4 (w), 1199.5
(w), 1176.4 (w), 1114.7 (w), 995.1 (w), 958.5 (w), 919.9 (w), 736.7 (w).
MS (EI, 70 eV, 240 °C): m/z= 202.1, 183.1, 155.1, 145.1, 120.1, 98.1, 79.1, 57.1, 55.1, 29.0.
MS (CI): m/z (%) = 253.2 (100.0 %) [M+1]+, 254.2 (16.2 %) [M+2]+, 255.2 (2.1 %) [M+3]+.
HREIMS: C14H24N2O2 berechnet: 252.18378
gefunden: 252.18389
5 Experimenteller Teil
105
Ethyl 2-({[(2S)-1-Isobutyl-2-methyl-6-oxopiperidinyl]carbonyl}amino)acetat (49)
N
O
N
H
O
O
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: 5-Oxohexansäure 30 (0.6 g, 4.6 mmol), abs. Methanol (23 mL),
Isobutylamin 31 (0.42 g, 5.8 mmol), Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 (0.52 g,
4.6 mmol).
Ausbeute: 4 % (51 mg, 0.17 mmol), gelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H, 2 CH3, i-Bu), 1.27 (t,
J = 7.2 Hz, 3H, CH3, Ester), 1.59 (s, 3H, CH3), 1.66–2.46 (m, 6H, 3CH2, Ring), 2.54–2.64
(m, 1H, CH, i-Bu), 3.73–3.85 (m, 2H, CH2, i-Bu), 3.98–4.06 (m, 2H, CH2, Glycin), 4.19
(q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2, Ester), 7.00 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.5 (CH3, Ester), 17.8 (CH2, Ring), 20.9 (CH3, i-
Bu), 21.2 (CH3, i-Bu), 26.0 (CH3), 29.1 (CH, i-Bu), 33.1 (CH2, Ring), 36.9 (CH2, Ring),
41.8 (CH2, Glycin), 52.4 (CH2, i-Bu), 61.8 (CH2, Ester), 66.9 (quart. C), 170.5 (CO Ester),
172.7 (CO Amid), 174.8 (CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3295.8 (s), 3050.8 (w), 2960.2 (s), 2871.5 (m), 1737.6 (s), 1666.2 (s),
1633.4 (s), 1537.0 (m), 1467.6 (m), 1403.9 (w), 1384.6 (m), 1342.2 (w), 1261.2 (w), 1199.5
(m), 1116.6 (w), 1020.2 (m), 950.7 (w), 923.7 (w), 864.0 (w), 800.3 (w), 734.8 (w), 665.3
(w).
HREIMS: C15H26N2O4 berechnet: 298.18926
gefunden: 298.18932
5 Experimenteller Teil
106
Ethyl 2-[({(2RS)-2-Methyl-6-oxo-1-[(1S)-1-phenylethyl]piperidinyl}carbonyl)amino]acetat
(50)
N
O
O N
HO
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: 5-Oxohexansäure 30 (0.6 g, 4.6 mmol), abs. Methanol (23 mL), (S)-(–)-
Phenylethylamin 32 (0.70 g, 5.8 mmol), Ethyl 2-Isocyanoacetat 21
(0.52 g, 4.6 mmol).
Ausbeute: 13 % (0.21 g, 0.6 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.21–1.58 (m, 2H, CH2, Ring), 1.42, 1.66 (s, 3H,
CH3), 1.83, 1.86 (s, 3H, CH3), 2.14–2.56 (m, 4H, 2CH2, Ring), 3.67, 3.78 (s, 2H, CH2,
Glycin-Rest), 4.02–4.11 (m, 2H, OCH2), 4.26–4.46 (m, 1H, CH), 6.30–6.82 (m, 1H, NH),
7.27–7.41 (m, 5H, aromat. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.5 (CH3), 17.6 (CH2, Ring), 20.6, 22.5 (CH3),
24.0, 25.3 (CH3), 34.1, 34.4 (CH2, Ring), 37.4 (CH2, Ring), 41.4, 42.0 (CH2, Glycin-Rest),
52.6, 52.8 (CH), 58.9, 59.9 (OCH2), 67.6, 68.0 (quart. C), 126.6, 126.7, 126.9, 127.2,
127.9, 128.6, 129.1 (aromat. CH), 142.9, 143.7 (aromat. quart. C), 170.1, 170.6 (CO Ester),
172.0, 172.2 (CO Amid), 174.3, 174.7 (CO Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3330.5 (s), 3056.6 (m), 3025.8 (w), 2979.5 (m), 2950.6 (m), 2159.9 (w),
1751.1 (s), 1670.1 (s), 1631.5 (s), 1527.4 (s), 1496.5 (w), 1438.6 (m), 1415.5 (w), 1375.0
(w), 1338.4 (w), 1267.0 (m), 1201.4 (s), 1124.3 (w), 1076.1 (w), 1022.1 (m), 939.2 (w),
914.1 (w), 852.4 (w), 734.8 (m), 700.0 (m), 665.3 (w).
MS (CI): m/z (%) = 347.2 (100.0 %) [M+1]+, 348.2 (21.5 %) [M+2]+.
HREIMS: C19H26N2O4 berechnet: 346.18926
gefunden: 346.18938
5 Experimenteller Teil
107
Ethyl 2-({[(2RS)-1-Allyl-2-methyl-6-oxopiperidinyl]carbonyl}amino)acetat (51)
N
O
O N
HO
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: 5-Oxohexansäure 30 (0.6 g, 4.6 mmol), abs. Methanol (23 mL),
Allylamin 19 (0.33 g, 5.8 mmol), Ethyl 2-Isocyanoacetat 21 (0.52 g,
4.6 mmol).
Ausbeute: 12 % (0.15 g, 0.5 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3, Ester), 1.56 (s, 3H,
CH3), 1.65–2.55 (m, 6H, 3CH2, Ring), 3.74–3.85 (m, 2H, CH2, Allyl), 4.00–4.03 (m, 2H,
CH2, Glycin), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2, Ester), 5.06–5.34 (m, 2H, olefin. CH2), 5.77–
5.96 (m, 1H, olefin. CH), 7.34 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 14.6 (CH3, Ester), 17.7 (CH2, Ring), 25.3 (CH3),
33.0 (CH2, Ring), 36.7 (CH2, Ring), 41.8 (CH2, Glycin), 48.4 (CH2, Allyl), 61.8 (CH2,
Ester), 67.0 (quart. C), 116.9 (olefin. CH2), 134.7 (olefin. CH), 170.1 (CO Ester), 171.9
(CO Amid), 174.8 (CO Lactam).
HREIMS: C14H22N2O4 berechnet: 282.15796
gefunden: 282.15803
5 Experimenteller Teil
108
(2RS)-1-[(1S,2R)-2-Hydroxy-1-methyl-2-phenylethyl]-2-methyl-6-oxo-N-[(1S)-1-phenyl-
ethyl]-2-piperidincarboxamid (53)
N
O
OH
NHO
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: 5-Oxohexansäure 30 (0.49 g, 3.8 mmol), abs. Methanol (19 mL), L-(–)-
Norephedrin 33 (0.72 g, 4.8 mmol), (1S)-(1-Isocyanoethyl)benzol 36
(0.50 g, 3.8 mmol).
Ausbeute: 76 % (1.10 g, 2.9 mmol), hellgelber Feststoff.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.16–1.30 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 13.2 Hz, 3H, CH3,
Norephedrin-Rest), 1.51–1.60 (m, 6H, 2CH3), 1.66–1.93 (m, 5H, 2CH2, Ring, OH), 2.40–
2.65 (m, 2H, CH2, Ring), 4.81–4.93 (m, 1H, CH), 5.06–5.14 (m, 1H, CH), 5.20–5.33 (m,
1H, CH), 6.03–6.32 (m, 1H, NH), 7.14–7.48 (m, 10H, aromat. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 10.5, 11.1 (CH3, Norephedrin-Rest), 17.4 (CH2,
Ring), 21.5, 22.2 (CH3), 25.5, 25.7 (CH3), 33.8 (CH2, Ring), 37.0, 37.2 (CH2, Ring), 50.1,
50.3 (CH), 63.9, 65.4 (CH), 68.0, 68.1 (quart. C), 75.9, 78.1 (CHOH), 125.8, 126.3,
126.4, 126.5, 126.6, 128.1, 128.3, 128.9, 129.3, 129.4 (aromat. CH), 139.0, 142.4, 143.1,
143.7 (quart. arom. C), 171.8, 172.4 (CO Lactam), 173.8, 174.5 (CO Amid).
IR (Film): %
[cm–1]= 3320.8 (s), 3087.5 (w), 3062.4 (w), 3029.6 (w), 2983.3 (m), 2939.0 (m),
2873.4 (w), 2138.7 (s), 1955.5 (w), 1884.1 (w), 1810.8 (w), 1666.2 (s), 1614.1 (s), 1517.7
(m), 1496.5 (m), 1450.2 (s), 1413.6 (w), 1376.9 (w), 1349.9 (w), 1280.5 (w), 1232.3 (w),
1197.6 (w), 1157.1 (w), 1128.2 (w), 1101.2 (w), 1074.2 (w), 1029.8 (w), 914.1 (w), 854.3
(w), 756.0 (m), 700.0 (s), 665.3 (w).
MS (CI): m/z (%) = 395.2 (100.0 %) [M+1]+, 396.2 (43.5 %) [M+2]+.
5 Experimenteller Teil
109
5.6.2 Ugi-Reaktionen zu
␣
,
-olefinischen Lactamen
(2RS)-1-Allyl-2-(3-butenyl)-N-cyclohexyl-6-oxo-2-piperidincarboxamid (97)
N
O
NHO
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: 5-Oxo-8-nonensäure 68 (0.50 g, 2.9 mmol), abs. Methanol (15 mL),
Allylamin 19 (0.21 g, 3.6 mmol), Isocyanocyclohexan 37 (0.32 g,
2.9 mmol).
Ausbeute: 66 % (0.59 g, 1.9 mmol), weißer Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.03–1.42 (m, 10H, 5CH2, Cyclohexyl), 1.58–1.79
(m, 2H, CH2), 1.79–2.02 (m, 2H, CH2), 2.05–2.28 (m, 2H, CH2), 2.30–2.46 (m, 2H, CH2),
2.47–2.56 (m, 2H, CH2), 3.70–3.83 (m, 1H, CH, Cyclohexyl), 3.88 (dd, J1 = 149.3 Hz,
J2 = 14.8 Hz, 2H, NCH2, diastereotop), 4.94–5.05 (m, 2H, olefin. CH2), 5.13–5.20 (m, 2H,
olefin. CH2), 5.68–5.81 (m, 2H, olefin. CH, NH),5.94–6.07 (m, 1H, olefin. CH).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 17.2 (CH2), 24.7 (CH2), 25.2 (CH2), 27.6 (CH2),
32.0 (CH2), 32.6 (CH2), 33.0 (CH2), 34.0 (CH2), 47.8 (NCH2), 48.7 (CH, Cyclohexyl), 69.1
(quart. C), 115.0 (olefin. CH2), 117.7 (olefin. CH2), 133.6 (olefin. CH), 136.9 (olefin. CH),
172.0, 172.2 (CO Amid und Lactam).
IR (Film): %
[cm–1]= 3328.5 (s), 3074.0 (w), 2931.3 (s), 2854.1 (m), 1631.5 (s), 1527.4 (m),
1450.2 (w), 1400.1 (m), 1319.1 (w), 1253.5 (w), 1114.7 (w), 999.0 (w), 914.1 (w).
MS (CI): m/z (%) = 319.3 (100 %) [M+1]+, 320.2 (21.6 %) [M+2]+.
5 Experimenteller Teil
110
Methyl (2RS)-2-{(2RS)-2-(3-Butenyl)-2-[(cyclohexylamino)carbonyl]-6-oxopiperidinyl}-4-
pentenoat (98)
N
OO O
NHO
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: 5-Oxo-8-nonensäure 68 (0.21 g, 1.2 mmol), abs. Methanol (6.5 mL),
DL-Allylglycinmethylester 86 (0.20 g, 1.5 mmol), Isocyanocyclohexan
37 (0.14 g, 1.3 mmol).
Ausbeute: 76 % (0.37 g, 0.9 mmol), gelbes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.11–2.43 (m, 22H, 11CH2), 3.11–3.26 (m, 1H,
CH, Cyclohexyl), 3.55–3.71 (m, 1H, CH, Allylglycin), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.89–5.10 (m,
4H, 2 olefin. CH2), 5.62–5.96 (m, 2H, 2 olefin. CH), 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 17.2 (CH2), 25.5 (CH2), 25.8 (CH2), 29.3 (CH2),
32.5 (CH2), 32.9 (CH2), 33.2 (CH2), 35.8 (CH2), 36.4 (CH2), 49.5 (CH, Cyclohexyl), 53.3
(OCH3), 59.5 (CH, Allylglycin), 69.8 (quart. C), 115.7 (olefin. CH2), 118.0 (olefin. CH2),
135.6 (olefin. CH), 137.5 (olefin. CH), 172.1, 172.4, 173.3 (CO Lactam, Amid, Ester).
IR (Film): %
[cm–1]= 3371.0 (w), 3290.0 (s), 3074.0 (w), 2931.3 (s), 2854.1 (m), 2240.9 (w),
1720.2 (s), 1650.8 (s), 1535.1 (m), 1450.2 (m), 1400.1 (m), 1315.2 (w), 1249.7 (s), 1153.2
(w), 1049.1 (w), 999.0 (m), 918.0 (m), 856.2 (w), 771.4 (w), 732.8 (m), 667.3 (w), 648.0
(w).
5 Experimenteller Teil
111
tert-Butyl (3S,6RS)-1-Allyl-6-(3-butenyl)-6-[(butylamino)carbonyl]-2-
oxopiperidinylcarbamat (99)
N
O
O NH
H
N
O
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: (2S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-oxo-8-nonensäure 78 (0.60 g,
2.1 mmol), abs. Methanol (11 mL), Allylamin 19 (0.15 g, 2.6 mmol), 1-
Isocyanobutan 35 (0.17 g, 2.1 mmol).
Ausbeute: 57 % (0.35 g, 1.2 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 0.95 (t, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.24–2.65 (m, 12H,
6CH2), 1.46 (s, 9H, 3CH3, Boc), 3.12–3.24 (m, 2H, NCH2), 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H, NCH2),
4.96–5.05 (m, 1H, NCH), 5.21–5.50 (m, 4H, 2 olefin. CH2), 5.68–6.07 (m, 2H, 2 olefin.
CH), 7.88 (bs, 2H, 2NH).
IR (Film): %
[cm–1]= 3324.7 (m), 3077.8 (w), 2977.6 (s), 2931.3 (m), 1708.6 (s), 1643.1 (m),
1585.2 (w), 1527.4 (w), 1392.4 (m), 1365.4 (m), 1249.7 (m), 1168.7 (s), 1052.9 (m), 995.1
(w), 914.1 (w), 744.4 (w).
Methyl (2RS)-2-{(2RS,5S)-2-(3-Butenyl)-5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-
[(cyclohexylamino)carbonyl]-6-oxopiperidinyl}-4-pentenoat (100)
N
O
NHO
CO
2
Me
H
N
O
O
Hergestellt nach AAV 1
5 Experimenteller Teil
112
Eingesetzte Mengen: (2S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-oxo-8-nonensäure 78 (0.60 g,
2.1 mmol), abs. Methanol (11 mL), DL-Allylglycinmethylester 86
(0.34 g, 2.6 mmol), Isocyanocyclohexan 37 (0.23 g, 2.1 mmol).
Ausbeute: 76 % (0.81 g, 1.6 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.46 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.15–2.63 (m, 20H,
10CH2), 3.65–3.75 (m, 1H, CH, Cyclohexyl), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.79–3.88 (m, 1H, CH,
Allylglycin), 4.08–4.18 (m, 1H, NCH), 4.97–5.42 (m, 4H, 2 olefin. CH2), 5.66–6.02 (m,
2H, 2 olefin. CH), 6.52 (bs, 2H, 2NH).
IR (Film): %
[cm–1]= 3305.4 (m), 3077.8 (w), 2977.6 (w), 2935.1 (s), 2858.0 (w), 2136.7 (w),
1747.2 (w), 1712.5 (s), 1658.5 (m), 1643.1 (m), 1531.2 (m), 1450.2 (m), 1392.4 (m),
1365.4 (m), 1245.8 (m), 1168.7 (s), 1052.9 (w), 999.0 (w), 914.1 (m), 779.1 (w), 732.8 (w),
663.4 (w).
tert-Butyl (3S)-1-Allyl-6-(3-butenyl)-6-[(1-cyclohexen-1-ylamino)carbonyl]-2-oxo-3-
piperidinylcarbamat (101)
N
O
O NH
H
N
O
O
Hergestellt nach AAV 1
Eingesetzte Mengen: (2S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-5-oxo-8-nonensäure 78 (0.31 g,
1.1 mmol), abs. Methanol (4 mL), Allylamin 19 (0.06 g, 1.1 mmol), 1-
Isocyano-1-cyclohexen 88 (0.13 g, 1.2 mmol).
Ausbeute: 14 % (63 mg, 0.15 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.42 (s, 9H, 3CH3, Boc), 1.20–2.59 (m, 16H,
8CH2), 3.66–3.98 (m, 2H, NCH2), 4.04–4.18 (m, 1H, CH), 4.88–5.52 (m, 4H, 2 olefin.
CH2), 5.51–6.24 (m, 3H, 3 olefin. CH), 8.04 (bs, 2H, 2NH).
5 Experimenteller Teil
113
5.7 Ringschlußmetathesen
Allgemeine Arbeitsvorschrift 2
Das
␣
,
-olefinische Lactam wird in abs. Dichlormethan gelöst und unter Argonatmosphäre
mit 10 mol% des Grubbs-Katalysators 23 (Benzyliden-bis-(tricyclohexylphosphin)-ruthenium-
dichlorid) versetzt. Es wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung ist zunächst
violett und nach kurzer Zeit hellbraun. Nach einer Reaktionszeit von 12 h hat sich die Lösung
dunkelbraun verfärbt und die Reaktion ist abgeschlossen.
Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt und der verbleibende dunkle Rück-
stand durch Säulenchromatographie (PE:EE = 1:1) gereinigt.
(RS)-N-Cyclohexyl-4-oxo-1,2,3,4,9,10-hexahydropyrido[1,2-a]azepin-10a(6H)-
carboxamid (104)
N
O
O NH
Hergestellt nach AAV 2
Eingesetzte Mengen:
␣
,
-Diolefin 97 (122 mg, 0.38 mmol), abs. Dichlormethan (35 mL),
Katalysator 23 (32 mg).
Ausbeute: 81 % (90 mg, 0.31 mmol), grauer Feststoff.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.12–1.43 (m, 4H), 1.57–1.87 (m, 10H), 2.13–2.52
(m, 6H), 3.70–3.85 (m, 1H, CH, Cyclohexyl), 4.59 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 15.8 Hz, 2H,
NCH2), 5.58–5.73 (m, 2H, 2 olefin. CH), 6.21 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 17.6 (CH2), 24.5 (CH2), 25.3 (CH2), 25.8 (CH2),
32.4 (CH2), 33.3 (CH2), 33.6 (CH2), 35.6 (CH2), 41.8 (NCH2), 49.1 (NCH, Cyclohexyl),
69.0 (quart. C), 127.0 (olefin. CH), 131.3 (olefin. CH), 170.8 (CO Lactam), 173.0 (CO
Amid).
5 Experimenteller Teil
114
IR (Film): %
[cm–1]= 3428.8 (w), 3320.8 (s), 3027.7 (m), 2931.3 (s), 2854.1 (s), 2237.0 (m),
1639.7 (s), 1527.4 (s), 1450.2 (s), 1400.1 (s), 1322.9 (w), 1303.6 (w), 1253.5 (m), 1180.2
(w), 1157.1 (m), 1103.1 (w), 1014.4 (m), 987.4 (w), 921.8 (s), 844.7 (w), 806.1 (w), 779.1
(m), 732.8 (s), 659.5 (w), 605.5 (w).
Methyl (6RS,11aRS)-11a-[(Cyclohexylamino)carbonyl]-4-oxo-1,3,4,6,7,10,11,11a-
octahydro-2H-pyrido[1,2-a]azozin-6-carboxylat (105)
N
O
NHO
O O
Eingesetzte Mengen:
␣
,
-Diolefin 98 (120 mg, 0.31 mmol), abs. Dichlormethan (35 mL),
Katalysator 23 (32 mg).
Ausbeute: 65 % (74 mg, 0.20 mmol), braunes Öl.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.09–2.97 (m, 22H, 11CH2), 3.69–3.75 (m, 1H,
CH, Cyclohexyl), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.92–5.12 (m, 1H, CH, Allylglycin), 5.61–5.84 (m,
2H, 2 olefin. CH), 8.37 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 17.4 (CH2), 22.0 (CH2), 25.5 (CH2), 25.8 (CH2),
28.6 (CH2), 32.7 (CH2), 33.0 (CH2), 33.4 (CH2), 36.7 (CH2), 49.5 (CH, Cyclohexyl), 53.5
(OCH3), 60.5 (CH, Allylglycin), 70.4 (quart. C), 127.8 (olefin. CH), 132.7 (olefin. CH),
171.9, 172.5, 172.6 (CO Lactam, Amid, Ester).
IR (Film): %
[cm–1]= 3378.7 (m), 3293.8 (s), 3023.8 (w), 2931.3 (s), 2854.1 (s), 2240.9 (m),
1751.1 (m), 1716.3 (s), 1658.5 (s), 1646.9 (s), 1535.1 (s), 1450.2 (m), 1400.1 (m), 1334.5
(w), 1315.2 (w), 1253.5 (s), 1207.2 (w), 1145.5 (m), 1106.9 (w), 1045.2 (w), 1002.8 (m),
960.4 (w), 918.0 (s), 860.1 (w), 783.0 (w), 732.8 (s), 648.0 (w), 597.8 (w).
5 Experimenteller Teil
115
5.8 Synthese eines trifunktionellen Bausteins
2-(1-Cyclopenten-1-yl)-essigsäure (110)
OH
O
2-(1-Cyclopenten-1-yl)-acetonitril 109 (10.00 g, 93.3 mmol) wird in einer Lösung von
Kaliumhydroxid (19.96 g) in Wasser (150 mL) gelöst und unter Rückfluß 24 h erhitzt. Die
Reaktionsmischung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und dreimal mit Diethylether extra-
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene braune Öl kristallisiert aus. Man erhält das
Rohprodukt in einer Ausbeute von 92 % (10.87 g, 86.1 mmol), es wird ohne weitere Reini-
gung im nächsten Schritt eingesetzt.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.87–2.14 (m, 2H, CH2), 2.36–2.55 (m, 4H, 2CH2),
3.21 (s, 2H, CH2), 5.63 (m, 1H, olefin. CH), 10.40 (bs, 1H, OH Carbonsäure).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 23.8 (CH2), 33.0 (CH2), 35.4 (CH2), 37.2 (CH2),
129.4 (olefin. CH), 136.2 (olefin. C), 178.7 (CO Carbonsäure).
IR (Film): %
[cm–1]= 3091.3 (m), 2952.5 (m), 2898.5 (m), 2850.3 (m), 1693.2 (s), 1425.1
(w), 1402.0 (m), 1294.0 (w), 1240.0 (w), 1197.6 (w), 1039.4 (w), 972.0 (w), 904.5 (m),
825.4 (w), 723.2 (w), 665.3 (w).
2-(1-Cyclopenten-1-yl)-1-ethanol (111)
OH
Zu einer auf 0 °C gekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4.80 g, 126.5 mmol)
in abs. THF (150 mL) wird unter Argonatmosphäre eine Lösung von 2-(1-Cyclopenten-1-yl)-
essigsäure 110 (10.87 g, 86.1 mmol) in abs. THF (150 mL) getropft. Nach Abklingen der
Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt.
Durch vorsichtige Zugabe von Wasser wird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zerstört.
Der entstandene Niederschlag wird durch Zugabe von verd. Schwefelsäure aufgelöst. Die
5 Experimenteller Teil
116
wäßrige Phase wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das so
erhaltene Rohprodukt wird im Vakuum destilliert (3.6·10–1 mbar, 67–68 °C). Man erhält das
Produkt als farbloses Öl in einer Ausbeute von 58 % (5.58 g, 49.7 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.54 (bs, 1H, OH), 1.88–2.02 (m, 2H, CH2), 2.32–
2.40 (m, 6H, 3CH2), 3.65–3.86 (m, 2H, CH2OH), 5.51–5.59 (m, 1H, olefin. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 23.7 (CH2), 33.0 (CH2), 34.8 (CH2), 35.3 (CH2),
60.9 (CH2OH), 126.8 (olefin. CH), 141.2 (olefin. C).
IR (Film): %
[cm–1]= 3332.4 (s), 3045.1 (m), 2948.4 (s), 2892.7 (s),2844.5 (s), 1650.8 (w),
1467.6 (w), 1444.4 (m), 1375.0 (w), 1340.3 (w), 1295.9 (w), 1209.2 (w), 1176.4 (w), 1047.2
(s), 1022.1 (m), 941.1 (w), 817.7 (w), 665.3 (w).
2-(1-Cyclopenten-1-yl)-ethyl 4-methylbenzolsulfonat (112)
OS
O
O
2-(1-Cyclopenten-1-yl)-1-ethanol 111 (5.50 g, 49.0 mmol) wird in abs. Pyridin (20 mL) gelöst
und unter Argonatmosphäre auf 0 °C abgekühlt. Toluol-4-sulfonylchlorid (11.20 g,
58.8 mmol) wird in kleinen Portionen hinzugegeben. Die Mischung wird 1 h bei 0 °C und
anschließend 24 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine langsame Braunfärbung eintritt.
Zur Aufarbeitung wird die Mischung erneut auf 0 °C abgekühlt und solange mit ges. Natrium-
hydrogencarbonatlösung versetzt, bis kein Kohlendioxid mehr entweicht. Die wäßrige Phase
wird dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal
mit 2%iger Salzsäure gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und
Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man das Rohprodukt als braunes
Öl in einer Ausbeute von 43 % (5.67 g, 21.3 mmol). Es wird ohne weitere Reinigung in der
nächsten Stufe eingesetzt.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.76–1.98 (m, 2H, CH2), 2.15–2.62 (m, 6H, 2CH2),
2.49 (s, 3H, CH3), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2O), 5.38–5.39 (m, 1H, olefin. CH), 7.38 (d,
J = 8.1 Hz, 2H, aromat. CH), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H, aromat. CH).
5 Experimenteller Teil
117
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 22.1 (CH3), 23.6 (CH2), 31.0 (CH2), 32.9 (CH2),
35.4 (CH2), 69.3 (CH2O), 127.0 (olefin. CH), 128.3 (aromat. CH), 130.2 (aromat. CH),
133.6 (aromat. quart. C), 139.1 (olefin. C), 145.1 (aromat. quart. C).
IR (Film): %
[cm–1]= 2952.5 (w), 2925.5 (w), 2898.5 (w), 2846.4 (w), 1598.7 (w), 1444.4 (w),
1359.6 (s), 1292.1 (w), 1187.9 (m), 1176.4, 1097.3 (m), 1020.2 (w), 968.1 (m), 939.2 (w),
908.3 (w), 813.8 (m), 767.5 (w), 663.4 (m), 553.5 (w).
3-(1-Cyclopenten-1-yl)propannitril (113)
CN
Das Tosylat 112 (5.67 g, 21.2 mmol) wird in DMSO (50 mL) gelöst und mit Natriumcyanid
(2.03 g, 42.4 mmol) versetzt. Die Suspension wird 3 h unter Rühren auf 60–70 °C erhitzt,
wobei eine langsame Eintrübung erfolgt.
Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird Wasser hinzugegeben und dreimal mit
Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und ges.
Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und
Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer erhält man das Produkt in einer Aus-
beute von 99 % (2.54 g, 21.0 mmol) als gelbes Öl, das ohne weitere Reinigung im nächsten
Schritt eingesetzt werden kann.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.85–2.02 (m, 2H, CH2), 2.22–2.43 (m, 4H, 2CH2),
2.44–2.56 (m, 4H, 2CH2), 5.52–5.53 (m, 1H, olefin. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 16.4 (CH2), 23.7 (CH2), 27.4 (CH2), 32.9 (CH2),
35.2 (CH2), 120.1 (olefin. C), 126.5 (olefin. CH), 140.9 (CN).
IR (Film): %
[cm–1]= 3047.0 (w), 2948.6 (s), 2929.3 (s), 2846.4 (s), 2358.5 (w), 2244.7 (m),
1467.6 (w), 1442.5 (m), 1427.1 (m), 1297.9 (w), 1043.3 (w), 979.7 (w), 931.5 (w), 823.5
(w), 790.7 (w), 665.3 (m).
5 Experimenteller Teil
118
3-(1-Cyclopenten-1-yl)-1-propanamin (114)
NH2
Lithiumaluminiumhydrid (1.57 g, 41.3 mmol) wird unter Argonatmosphäre in abs. Diethyl-
ether (80 mL) suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung des Nitrils 113 (5.00 g,
41.3 mmol) in abs. Diethylether (20 mL) versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird 1 h
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird unter Eiskühlung durch vorsichtige Zugabe
von Natriumsulfat Decahydrat hydrolysiert. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit viel
Diethylether gewaschen.
Das Filtrat wird dreimal mit 2%iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit wenig
Diethylether gewaschen. Da das Produkt jetzt als Hydrochlorid in der wäßrigen Phase vorliegt,
können die organischen Phasen verworfen werden. Durch Zugabe von festem Natrium-
hydroxid und anschließende Extraktion mit frischem Diethylether wird das Amin zurück in
die organische Phase überführt. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rota-
tionsverdampfer eingeengt. Man erhält das Produkt als blaßgelbes Öl in einer Ausbeute von
61 % (3.16 g, 25.2 mmol). Es wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.30 (bs, 2H, NH2), 1.54–1.69 (m, 2H, CH2), 1.80–
1.94 (m, 2H, CH2, Ring), 2.13 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 2.22–2.46 (m, 4H, 2CH2, Ring),
2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2N), 5.25–5.40 (m, 1H, olefin. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 23.8 (CH2), 28.8 (CH2), 32.3 (CH2), 32.8 (CH2),
35.4 (CH2), 42.5 (NCH2), 123.8 (olefin. CH), 144.8 (olefin. C).
IR (Film): %
[cm–1]= 3305.4 (m), 3041.2 (w), 2929.3 (s), 2894.6 (w), 2844.5 (s), 2158.0 (w),
1577.5 (s), 1484.9 (M), 1473.4 (m), 1446.4 (w), 1384.6 (w), 1311.4 (m), 1207.2 (w), 1182.2
(w), 1025.9 (w), 946.9 (w), 817.7 (w), 665.3 (w).
5 Experimenteller Teil
119
Benzyl 3-(1-Cyclopenten-1-yl)propylcarbamat (115)
H
N
O
O
Das Amin 114 (3.00 g, 24.0 mmol) wird in THF (30 mL) gelöst und mit 2 M Natronlauge
(24 mL) versetzt. Unter Eiskühlung wird langsam Benzylchlorformiat (16.4 g, 48.0 mmol,
50 % in Toluol) zugetropft. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Zugabe von ges. Natriumhydrogencarbonatlösung wird dreimal mit Diethylether extra-
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromato-
graphie an Kieselgel (PE:EE = 7:3) gereinigt. Man erhält das Produkt als gelbes Öl in einer
Ausbeute von 75 % (4.70 g, 18.1 mmol).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.62–1.77 (m, 2H, CH2), 1.81–1.96 (m, 2H, CH2),
2.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH2), 2.23–2.32 (m, 4H, 2CH2, Ring), 3.18–3.28 (m, 2H, CH2N),
5.14 (s, 2H, CH2, Cbz), 5.39 (s, 1H, olefin. CH), 7.35–7.46 (m, 5H, aromat. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 23.8 (CH2), 28.4 (CH2), 28.7 (CH2), 32.8 (CH2),
35.4 (CH2), 41.4 (CH2N), 67.0 (CH2, Cbz), 124.4 (olefin. CH), 127.4 (aromat. CH), 128.5
(2 aromat. CH), 128.9 (2 aromat. CH), 137.1 (quart. aromat. C), 144.0 (olefin. C), 156.8
(CO Carbamat).
IR (Film): %
[cm–1]= 3332.4 (m), 3033.5 (w), 2939.0 (m), 2842.6 (m), 1700.9 (s), 1535.1 (s),
1454.1 (m), 1367.3 (w), 1338.4 (w), 1251.6 (s), 1135.9 (m), 1078.0 (w), 1035.6 (m), 1027.9
(m), 910.2 (w), 775.2 (w), 734.8 (m), 696.2 (m).
8-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-5-oxooctansäure (116)
HO
O O H
N
O
O
Das Olefin 115 (2.00 g, 7.7 mmol) wird in abs. Dichlormethan (30 mL) gelöst und auf –70 °C
abgekühlt. Durch die Lösung wird so lange ein Strom von Ozon geleitet, bis eine leichte Blau-
5 Experimenteller Teil
120
färbung eintritt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und überschüssiges Ozon
durch Einleiten von Argon entfernt.
Zur oxidativen Aufarbeitung wird ein Gemisch aus Eisessig (12.5 mL), Wasser (8.3 mL), konz.
Salzsäure (0.03 mL) und Wasserstoffperoxid (6 mL, 30 %) hinzugegeben und die zweiphasige
Mischung gut durchmischt. Nach 24 h werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase
dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Zur Reinigung wird die organische Phase mit verd.
Natriumcarbonatlösung extrahiert. Das Produkt befindet sich jetzt in der basischen wäßrigen
Phase. Sie wird mit Dichlormethan gewaschen und danach mit verd. Salzsäure angesäuert.
Durch dreimalige Extraktion mit Dichlormethan wird das Produkt wieder in die organische
Phase überführt. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird das Lösungsmittel
am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält das Produkt als farbloses Öl, das nach einiger
Zeit zu einer wachsartigen Masse erstarrt in einer Ausbeute von <1 % (25 mg).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 1.77–2.02 (m, 6H, 3CH2), 2.36–2.55 (m, 4H,
2CH2), 3.17–3.27 (m, 2H, CH2N), 5.05 (bs, 1H, NH), 5.12 (s, 2H, CH2, Cbz), 7.30–4.43
(m, 5H, aromat. CH).
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):
␦
[ppm]= 19.0 (CH2), 24.2 (CH2), 29.9 (CH2), 33.4 (CH2),
40.1 (CH2), 41.8 (CH2), 67.1 (CH2, Cbz), 128.5 (aromat. CH), 128.9 (aromat. CH), 136.9
(aromat. quart. C), 157.1 (CO Carbamat), 178.6 (CO Carbonsäure), 210.3 (CO Keton).
IR (Film): %
[cm–1]= 3347.8 (s), 3089.4 (w), 3064.3 (w), 3033.5 (w), 2948.6 (s), 2636.2 (m),
1712.5 (s), 1585.2 (w), 1533.1 (s), 1498.4 (w), 1454.1 (m), 1411.6 (m), 1376.9 (w), 1349.9
(w), 1257.4 (m), 1139.7 (m), 1083.8 (w), 1025.9 (w), 912.2 (w), 775.2 (w), 738.6 (m), 698.1
(m), 665.3 (w).
6 Abkürzungen
121
6 Abkürzungen
AAV allgemeine Arbeitsvorschrift
aromat. aromatisch (NMR)
Boc tert-Butyloxycarbonyl (Schutzgruppe)
bs breites Singulett (NMR)
DABCO Diazabicyclo[2.2.2]octan
dd Doppeldublett (NMR)
DIBALH Diisobutylaluminiumhydrid
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMSO Dimethylsulfoxid
FG funktionelle Gruppe
IMCR Multikomponentenreaktion mit Isocyaniden
KHMDS Kaliumhexamethyldisilazid
LDA Lithium-diisopropylamid
m Multiplett (NMR)
MCR Multi Component Reaction
olefin. olefinisch (NMR)
PG Schutzgruppe (protecting group)
quant. quantitativ
quart. quartär (NMR)
s Singulett (NMR)
Sdp. Siedepunkt
verd. verdünnt
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