Moderne Varianten der Mannich-Reaktion zur Aminoalkylierung
von Aldehyden, Nitroalkanen und cyclischen Dienen
Von der Fakultät für Naturwissenschaften
Department Chemie
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -
genehmigte Dissertation
von
Stefan Piper
aus Konstanz
Paderborn 2002
Meiner Familie
in Dankbarkeit gewidmet
Referent: Prof. Dr. N. Risch
Koreferent: Prof. Dr. K. Krohn
eingereicht am: 4. Dezember 2002
mündliche Prüfung am: 31. Januar 2003
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Februar 1999 bis Dezember 2002 im
Fach Organische Chemie des Departments Chemie der Fakultät für Naturwissen-
schaften der Universität Paderborn unter Anleitung von Herrn Prof. Dr. N. Risch
angefertigt.
Herrn Prof. Dr. N. Risch danke ich für die Überlassung des interessanten und
vielseitigen Themas sowie für den großen Freiraum, der mir für die Umsetzung
eigener Ideen gelassen wurde. Seine ständige Diskussionsbereitschaft und die
zahlreichen Anregungen haben viel zum gelingen dieser Arbeit beigetragen.
Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich für die Übernahme des Korreferates.
Weiterhin gilt mein Dank:
- Herrn Prof. Dr. H. Marsmann für die Messung von NMR-Spektren.
- Herrn E. Jonk für die Aufnahme der MS-Spektren.
- Frau Dr. B. Merla, Frau Dr. J. Delbos-Krampe, Herrn A. Winter, Frau A.
Lefarth-Risse, Herrn Dr. D. Sielemann für ein angenehmes Klima am
Arbeitsplatz sowie den anderen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern aller
Arbeitskreise der Organischen Chemie für das kollegiale und freundliche
Arbeitsklima.
- meinen Eltern für ihre großzügige Unterstützung in jeder Hinsicht
- meiner Frau Irina Piper und meinen Töchtern Larissa und Jennifer für die
moralische Unterstützung und das Verständnis, besonders in den letzten
Wochen.
Was wir wissen, ist ein Tropfen;
was wir nicht wissen, ein Ozean
Isaac Newton
Inhaltsverzeichnis i
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis.....................................................................................iv
1Einleitung ...........................................................................................................1
2Moderne Varianten der Mannich-Reaktion ....................................................3
3Zielsetzung.........................................................................................................6
4Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien ...............................................8
4.1 Darstellung vorgeformter Iminiumsalze..............................................................8
4.2 Methoden zur Darstellung von α-substituierten α-Amino-carbonsäure-
ester-Derivaten..................................................................................................10
4.2.1 Vorgeformte carbonsäureestersubstituierte ternäre Iminiumsalze ............10
4.2.2 In situ generierte Iminiumsalze aus symmetrischen Aminalen
des Glyoxylsäureethylesters........................................................................11
4.2.3 In situ generierte Glycin-Kation Äquivalente aus Dialkylamino-
benzotri-azol-1-yl-essigsäureethylestern ....................................................12
5 Darstellung von -Formyl- -aminosäureestern und ihren Derivaten.......16
5.1 Aminoalkylierung von Aldehyden mit Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-
essigsäureethylestern .......................................................................................16
5.1.1 Synthese von β-Formyl-α-aminosäureestern..............................................17
5.1.2 Variation der Aldehyde ................................................................................20
5.1.3 Verifikation der Reaktionsbedingungen ......................................................24
5.1.4 Weitere Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethylester....................25
5.1.5 in situ Reduktion der erzeugten β-Formyl-α-aminosäureester...................29
5.2 Aminoalkylierung der Aldehyde mit Bis-dialkylamino-essigsäureethylestern..32
5.2.1 Synthese der β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochloride ........................32
5.2.2 Freisetzung der Mannich-Basen aus den Hydrochloriden .........................37
5.2.3 Reduktion der β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochloride zu den
α-Amino-β,β-dialkyl-γ-butyrolactonen..........................................................38
5.2.4 Reduktion der β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochloride zu den
Aminodiolen .................................................................................................39
5.3 Aminoalkylierung mit vorgeformten Iminiumsalzen..........................................41
5.4 Die NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelte Mannich-Reaktion.......................................44
5.5 Charakterisierung der Produkte mittels NMR-Spektroskopie ..........................46
5.5.1 Die β-Formyl-α-aminosäureester und deren Hydrochloride.......................46
5.5.2 Aufklärung der relativen Konfiguration der 2-Phenyl-propanal-Derivate ...47
5.6 Möglichkeiten und Grenzen ..............................................................................49
ii Inhaltsverzeichnis
6 Diastereoselektive Synthese von -Amino-nitroalkanen .......................... 51
6.1 Synthese von 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkanen mit vorgeformten
ternären Iminiumsalzen..................................................................................... 52
6.1.1 Darstellung von 1-Dimethylamino-1-phenyl-2-nitroalkanen....................... 52
6.1.2 Variation der Iminiumsalze.......................................................................... 55
6.1.3 Modifikation der Reaktionsbedingungen..................................................... 56
6.2 Betrachtungen zur Diastereoselektivität........................................................... 58
6.2.1 Einstellung des Gleichgewichtes................................................................. 58
6.2.2 Zuordnung der relativen Konfiguration ....................................................... 60
6.3 Umsetzung von Nitroalkanen mit in situ generierten ternären Iminiumsalzen 61
6.4 Möglichkeiten und Grenzen.............................................................................. 62
7 Synthese von -(Dialkylamino-aryl-methyl)- -lactonen und
-Arylidenbutenoliden..................................................................................... 63
7.1 Die vinyloge Mannich-Reaktion........................................................................ 63
7.2 Umsetzung von 2-(Trimethylsiloxy)-furan mit vorgeformten
ternären Iminiumsalzen..................................................................................... 64
7.2.1 Synthese der γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactone ................................. 64
7.2.2 Synthese von γ-Arylidenbutenoliden........................................................... 67
7.3 Umsetzung von 2-(Trimethylsiloxy)-furan mit in situ generierten
ternären Iminiumsalzen..................................................................................... 69
7.4 Möglichkeiten und Grenzen.............................................................................. 70
8 Iminiumsalze mit Phosphonsäureester-Rest .............................................. 71
9 Zusammenfassung und Ausblick ................................................................. 74
10 Experimenteller Teil........................................................................................ 81
10.1 Allgemeines....................................................................................................... 81
10.2 Darstellung der Aminale.................................................................................... 83
10.2.1 Darstellung von N,N,N’,N’-Tetramethyl-methandiamin .............................. 83
10.2.2 Darstellung der Bis-dialkylamino-phenyl-methane..................................... 83
10.2.3 Darstellung der Bis-dialkylamino-essigsäureethylester.............................. 86
10.2.4 Synthese der Dialkylamino-benzotriazol-essigsäureethylester.................. 88
10.2.5 Darstellung von Benzotriazol-1-yi-dibenzylamino-phenylmethan.............. 93
10.2.6 Darstellung von (Dimethylamino-methoxy-methyl)-phosphonsäure
diethylester................................................................................................... 93
10.3 Darstellung von 1-(2-Methyl-propenyl)-piperidin.............................................. 94
10.4 Darstellung von Nitroalkanen............................................................................ 94
10.5 Darstellung von 2-(Trimethylsiloxy)-furan......................................................... 95
Inhaltsverzeichnis iii
10.6 Darstellung der Iminiumsalze............................................................................96
10.6.1 Synthese der Methylen- und Aryliden-iminium-chloride.............................96
10.6.2 Synthese von Phosphonsäurediethylester-dimethyl-ammonium-chlorid...99
10.7 Synthese der β-Formyl-α-aminosäureestern....................................................99
10.8 in situ Reduktion der erzeugten β-Formyl-α-aminosäureester ......................115
10.9 Synthese der α-Amino-γ-oxocarbonsäureester Hydrochloride......................119
10.10 Freisetzung der Mannich-Basen aus den Hydrochloriden.............................125
10.11 Reduktion mit NaBH4 zum Lacton ..................................................................129
10.12 Reduktion mit LAH zu den Aminodiolen.........................................................133
10.13 Synthese der β-Aminoaldehyde......................................................................136
10.14 Die NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelte Mannich-Reaktion.....................................138
10.15 Synthese der 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkane .........................................138
10.16 Synthese der γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)- γ-lactone ....................................145
10.17 Synthese der γ-Arylidenbutenolide .................................................................148
10.18 Synthese der phosphono-aminomethylierten Produkte.................................153
11 Literaturverzeichnis ......................................................................................155
iv Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
δ chemische Verschiebung
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift
abs. absolut
Ar Aryl
Ausb. Ausbeute
ber. berechneter Wert
Boc tert.-Butyloxycarbonyl
br breites Signal
Bt Benzotriazolyl
Bu Butyl
d Dublett
de Diastereomerenüberschuß
Et Ethyl
GC Gaschromatographie
gef. gefundener Wert
h Stunde(n)
IR Infrarotspektrum
JKopplungskonstante
LAH Lithiumaluminiumhydrid
Lit. Literaturwert(e)
m Multiplett
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Nuclear Magnetic Resonance
Ph Phenyl
ppm parts per million
q Quartett
s Singulett
Smp. Schmelzpunkt
Sdp. Siedepunkt
t Triplett
THF Tetrahydrofuran
Bei der Abbildung chiraler Moleküle wird der Übersichtlichkeit halber in der Regel
jeweils nur ein Enantiomer dargestellt.
1 Einleitung 1
1 Einleitung
Zu den bedeutendsten präparativen C-C-Verknüpfungsreaktionen in der organischen
Chemie gehört die Mannich-Reaktion[a] oder allgemeiner die α-Aminoalkylierung von
CH-aciden Verbindungen[1-8]. Bereits im 19. Jahrhundert wurden von mehreren Auto-
ren solche Reaktionen beschrieben. Die umfassende Bedeutung dieses Reaktions-
typs erkannte jedoch erst der Apotheker und Chemiker Carl Mannich. Im Jahre 1912
hatte er neuartige, schwerlösliche Kondensationsprodukte beim Mischen von Anti-
pyrin und Hexamethylentetramin in saurer Lösung beobachtet und begann mit der
systematischen Erforschung dieser Verbindungen[9-11].
Die Mannich-Reaktion spielte schon früh bei der biomimetischen Alkaloidsynthese
eine wichtige Rolle[12,13] und intramolekulare Varianten[8] haben seither als Schlüssel-
schritt in Dominoreaktionssequenzen einen hohen Wert. Eine Vielzahl von β-Amino-
carbonylverbindungen (Mannich-Basen) wurden synthetisiert und zeigten neben
anästhetischer auch cytostatische und antimikrobielle Wirkung[3,10,11,14-16].
Mannich-Basen 1 sind vielseitige Synthesebausteine, die leicht in wertvolle Derivate
übergeführt werden können (Schema 1.1). Durch Eliminierung des Amins HNR2
erhält man Michael-Acceptoren 2, 1,3-Aminoalkohole 3 lassen sich durch Reduktion
(R4 = H) oder Addition metallorganischer Verbindungen darstellen und Substitution
von -NR2 durch Nucleophile führt zu funktionalisierten Carbonylverbindungen 4[1-8].
O
R1
R2
R3
NR2
O
R1
R2
R3
Nu
R1
R2
R3
NR2
O
R1
R2
R3
1 2
3
4
- HNR2
+ MR4
+ Nu-H
- HNR2
R4OH
Schema 1.1 Mannich-Basen als Synthesebausteine
[a] Carl Mannich, 1877 (Breslau) – 1947; Universitäten Göttingen, Frankfurt, Berlin
2 1 Einleitung
Die β-Aminocarbonylverbindungen und deren Derivate ermöglichen viele attraktive
Anwendungen. Mit Abstand am wichtigsten ist nach wie vor die Herstellung einer
Vielzahl von Wirkstoffen für die Medizin. Zu diesen Medikamenten zählen Analgetika,
Lokalanästetika, Antibiotika, Antiparkinsonika, Antitussiva, Neuroleptika und auch
Cytostatika[4,17-23]. Zusätzlich finden sich Anwendungsbereiche im Pflanzenschutz, in
der Lack- und Polymerchemie als Farbstoffe, Reaktionsbeschleuniger, Härter und
Vernetzer oder bei der Darstellung zahlreicher Wirk- und Naturstoffe[4-6,8,24,25].
Darüber hinaus wurden neben den Carbonylverbindungen auch aromatische Verbin-
dungen[1-6], Acetylene[1-6], Nitrile[4-6], Alkylenolether[26] oder Nitroalkane[3-6,27,28] als CH-
acide Verbindungen in der Mannich-Reaktion eingesetzt.
2 Moderne Varianten der Mannich-Reaktion 3
2 Moderne Varianten der Mannich-Reaktion
Die Kondensation einer CH-aciden Verbindung mit einem Amin und einem Aldehyd
wird als Mannich-Reaktion bezeichnet. Aufgrund seiner höheren Reaktivität im Ver-
gleich zu anderen Aldehyden wird hauptsächlich Formaldehyd bei dieser klassischen
Mannich-Reaktion verwendet. Formal ersetzt eine Aminomethylengruppe (-CH2NR2)
das Proton der CH-aciden Verbindung und man spricht von einer Aminomethylie-
rungsreaktion. Bei der klassischen Reaktionsführung wird für die Darstellung der
Mannich-Basen 1 (Schema 1.1) eine enolisierbare Carbonylverbindung 6, Form-
aldehyd und das Hydrochlorid eines primären oder sekundären Amins in Wasser
oder einem Alkohol unter Rückfluß erhitzt. Unter diesen Reaktionsbedingungen bildet
sich das Iminiumsalz 5 über Gleichgewichtsreaktionen in sehr geringen Mengen. Mit
der ebenfalls nur in geringer Gleichgewichtskonzentration vorliegenden Enolform der
Carbonylverbindung 6’ reagiert dieses Methyleniminiumsalz 5 zum Hydrochlorid der
Mannich-Base 7 (Schema 2.1)[5].
R2N NR2
HO NR2NR2
H
H
NR2
H
H
Cl
Cl R2
O
R1
OH
R1
R2
O
R1
R2
NHR2
Cl
+ HCl
+ NR2
+ HCl
+ H2O
+ NR2+ H2O
5
5'
6'
6
+
+ CH2O
+ HCl
7
HNR2
• HCl
Schema 2.1 Vereinfachter Mechanismus der Mannich-Reaktion
Die Möglichkeiten der klassischen Mannich-Reaktion sind stark eingeschränkt, da
Formaldehyd in der Regel nicht durch andere Aldehyde ersetzt werden kann. Infolge
der drastischen Reaktionsbedingungen (hohe Temperaturen, lange Reaktionszeiten,
Verwendung protischer Lösemittel) kommt es zudem häufig zur Bildung unerwün-
schter Nebenprodukte, die sich nur schlecht abtrennen lassen und zu beträchtlichen
Ausbeuteverlusten führen. Ein weiterer Nachteil ist die geringe und kaum kontrollier-
bare Regio- und Stereoselektivität[4,5,29].
4 2 Moderne Varianten der Mannich-Reaktion
Eine leistungsstarke Alternative zur klassischen Mannich-Reaktion stellt der Einsatz
vorgeformter Methyleniminiumsalze dar[25,30,31], weil wesentlich mildere Reaktions-
bedingungen, höhere Ausbeuten[32] und bessere Regioselektivitäten[33-37] ermöglicht
werden. Durch den Einsatz von Enolaten[38-41], Enolethern[26,42-48] oder Enaminen[49-51]
als tautomere Enolform der Carbonylverbindungen kann die Effektivität der Amino-
alkylierungsreaktion weiter gesteigert werden. Einige dieser Verbindungen lassen
sich hochregioselektiv darstellen und ermöglichen aufgrund ihrer hohen Reaktivität
eine Reaktionsführung bei wesentlich tieferen Temperaturen.
Die enantioselektive Darstellung von Mannich-Basen gelang Esser und Risch[51]
erstmals mit Hilfe chiral modifizierter Enamine[a]. Dieses Verfahren zeigt zwar keine
sehr hohe Enantioselektivität, aber die Methodik bietet bislang eine der wenigen
Möglichkeiten, enantiomerenangereicherte β-Aminoketone und deren Derivate ohne
Racematspaltung darzustellen[5,6,53-58]. Bei neueren Synthesen mit besseren Enantio-
selektivitäten ist die Anwendungsbreite auf spezielle Fälle begrenzt[59-64].
Mit Hilfe ternärer Iminiumsalze 9 (R3 ≠ H) ausgehend von anderen Aldehyden als
Formaldehyd[47,65-70], wurde zudem eine große Vielfalt an Mannich-Basen 1 unter
zumeist milden Reaktionsbedingungen und in hohen Ausbeuten zugänglich.
Die Aminoalkylierung von Enaminen und Iminen mit den ternären Iminiumsalzen 9
ermöglicht schließlich die hochdiastereoselektive Darstellung der Mannich-Basen
1[70-76]. Das Iminiumsalz 9 addiert an ein Enamin 8 und zuerst entsteht ein quartäres
Iminiumsalz 10, das während der Aufarbeitung zur Mannich-Base 1 hydrolysiert wird.
Nach dem von Arend postulierten konzertierten, nicht-synchronen [2s+2s]-Cyclo-
additions-Cycloreversionsmechanismus bilden sich dabei unabhängig von den
Edukten die anti-konfigurierten Mannich-Basen anti-1 (Schema 2.2)[73,77].
R2
NR'2
R1NR2
R3X
NR'2
R1
R2
R3
NR2XO
R1
R2
R3
NR2
89anti-1anti-10
+
Schema 2.2 Aminoalkylierung von Enaminen 8 mit vorgeformten Iminiumsalzen 9
[a] mit (S)-2-(Methoxymethyl)-pyrrolidin (SMP)[52] als chiralem Auxiliar
2 Moderne Varianten der Mannich-Reaktion 5
Die konsequente Weiterentwicklung der Mannich-Reaktion bezieht viele neue Sub-
strate ein und führt so zu den modernen Varianten der Mannich-Reaktion[77]. Auf der
Seite der Nucleophile 11 wurden in unserem Arbeitskreis eine Vielzahl elektronen-
reicher Aromaten erfolgreich zu den Produkten 12 (Schema 2.3, Nu = Ar) amino-
alkyliert[78-80]. Der einfache Zugang zu den diastereomerenreinen quartären Iminium-
salzen 10 ermöglicht durch den Einsatz verschiedener Reduktionsmittel auch die
gezielte diastereoselektive Synthese von 1,3-Diaminen[81-83].
NR2
R1XNu R1
NR2
9
12
+ Nu-H
11
Schema 2.3 Aminoalkylierung CH-acider Verbindungen mit ternären Iminiumsalzen
Iminiumsalze 9 lassen sich auch direkt aus den Aminen oder deren Hydrochloriden
und Aldehyden in situ erhalten und ohne Isolierung oder Reinigung mit Enaminen
oder Iminen umsetzen[74,77]. Mit dieser NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelten Mannich-Reak-
tion läßt sich der experimentelle Aufwand deutlich vermindern.
Die Weiterentwicklung der alkyl- und arylsubstituierten ternären Iminiumsalze 9 (R1 =
Alkyl oder Aryl) zu carbonsäureestersubstituierten Iminiumsalzen 9 (R1 = CO2Et), die
in situ generiert werden können[79-81], ermöglicht die Synthese von α-Amino-γ-keto-
carbonsäureester 1 (R3 = CO2Et) und deren Derivaten[81,84-86]. Diese in situ gene-
rierten Iminiumsalze sind deutlich reaktiver als Benzylideniminiumsalze und daher
auch für die direkte Aminoalkylierung von Ketonen geeignet.
Cyclische Iminiumsalze eröffnen den Weg zu natürlichen und unnatürlichen Alkaloi-
den[85]. Darüber hinaus können durch den Einsatz von Iminiumsalzen gezielt ganze
Reaktionssequenzen, sogenannte Kaskaden- oder Dominoreaktionen, initiiert
werden[87-95].
6 3 Zielsetzung
3 Zielsetzung
Moderne Varianten der Mannich-Reaktion ermöglichen erstmals die Aminoalkylie-
rung einer Vielzahl strukturell höchst unterschiedlicher Nucleophile. Enamine, Imine,
Alkylvinylether und elektronenreiche Aromaten sind von uns bereits mit arylsubsti-
tuierten ternären Iminiumsalzen 9 (R1 = Ar) und auch carbonsäureestersubstituierten
Iminiumsalzen 9 (R1 = CO2Et) erfolgreich umgesetzt worden[71,74-78,80,85]. Mit den
wesentlich reaktiveren Iminiumsalzen ausgehend vom Glyoxylester konnten sogar
Ketone ohne weitere Aktivierung direkt aminoalkyliert werden[81,84-86].
Von besonderem Interesse ist jetzt die Aminoalkylierung von solchen Nucleophilen,
die unter den klassischen Bedingungen der Mannich-Reaktion bisher nicht oder nur
mit eingeschränkten Möglichkeiten eingesetzt wurden. Unser Leitmotiv bei diesen
Synthesen ist die effiziente Darstellung von wertvollen Schlüsselbausteinen für die
Synthese von Wirk- und Naturstoffen. Dabei soll von preiswerten Edukten ohne die
Verwendung teurer und aufwendig herzustellender Reagenzien ausgegangen
werden.
Aldehyde und speziell α-verzweigte Aldehyde wurden bisher kaum unter Berück-
sichtigung moderner Varianten der Mannich-Reaktion aminoalkyliert. Im Mittelpunkt
unseres Interesses stehen die β-Formyl-α-aminosäureester 14, die ausgehend von
α-verzweigten Aldehyden gewonnen und in der Literatur nur vereinzelt beschrieben
worden sind (Schema 3.1). Da die Aminoalkylierung tetrasubstituierter Enamine aus
sterischen Gründen nicht möglich ist[73], streben wir die direkte Alkylierung des Alde-
hyds an. Die Zielmoleküle 14 sind wertvolle Synthesebausteine für die präparative
organische Chemie.
O
R3
R2
R1
NR2
X
O
R1
NR2
R3R2
13
+
914
Schema 3.1 Aminoalkylierung von Aldehyden 13 mit ternären Iminiumsalzen 9
3 Zielsetzung 7
In die Untersuchungen sollen aber auch Nucleophile einbezogen werden, die von
den CH-aciden Carbonylverbindungen und deren Derivaten hin zu einer universellen
Anwendung der Aminoalkylierung führen. Die Reduktion der Nitrofunktion von
α-Amino-nitroalkanen 15 zum Amin führt zu 1,2-Diaminen, die derzeit auf unter-
schiedlichen Gebieten von großem Interesse sind[96]. Es ist sicherlich vielverspre-
chend, solche α-Amino-nitroalkane 15 durch die Aminoalkylierung von Nitroalkanen
16 mit ternären Iminiumsalzen 9 zu synthetisieren (Schema 3.2).
O2N
R2
R1
NR2O2N
R2R1
NR2
X
1615 9
+
Schema 3.2 Synthese von α-Amino-nitroalkanen 15
Cyclische Dienole wie 2-(Trialkylsiloxy)-furane 17 haben eine große Bedeutung bei
Aldol-artigen[97] und Mannich-artigen[98] vinylogen Reaktionen. Solche cyclischen
Dienole wurden mit verschiedenen Elektrophilen regioselektiv alkyliert. Der Einsatz
von ternären Iminiumsalzen 9 zur Aminoalkylierung von 2-(Trialkylsiloxy)-furan 17 ist
vorgesehen, weil mit den γ-Aminobutenoliden 18 die modernen Varianten der
Mannich-Reaktion um eine vinyloge Version bereichert werden (Schema 3.3). Die
γ-Aminobutenolide 18 können als Zwischenstufe für die Synthese weiterer Produkte
dienen.
O
R3SiO R1
NR2
X
R1
NR2
O
O
9
+
17 18
Schema 3.3 Aminoalkylierung von 2-(Trialkylsiloxy)-furan 17
8 4 Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien
4 Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien
Im folgenden Kapitel wird auf die Darstellung der Edukte eingegangen, die im Rah-
men dieser Arbeit zu modernen Varianten der Mannich-Reaktion verwendet werden.
4.1 Darstellung vorgeformter Iminiumsalze
Zur Synthese der Iminiumsalze 21, die seit 40 Jahren in der Literatur bekannt
sind[66,67], werden zuerst die Bis-dialkylamino-phenyl-methane 20 (R1 = Ar)[99,100] bzw.
(R1 = H)[37] dargestellt (Schema 4.1). In der Regel werden die Aminale 20, die schon
seit der Mitte des letzten Jahrhunderts bekannt sind, aus einem aromatischen
Aldehyd 19 und einem sekundären Amin synthetisiert. Die Spaltung der Aminale
20a-20j zu den Iminiumsalzen 21a-21j (Tabelle 4.1) gelingt am besten nach einer
modifizierten Arbeitsvorschrift von Böhme et al. (Kapitel 10.6.1, AAV 5)[66,70,71] mit
Acetylchlorid. Das gewünschte Produkt 21 fällt dabei aus und kann leicht isoliert
werden, während das als Nebenprodukt entstehende Acetamid in Lösung bleibt
(Schema 4.1). Die Iminiumsalze sind zwar hygroskopisch, lassen sich aber nach den
Erfahrungen in unserem Arbeitskreis problemlos darstellen, an der Raumluft umfüllen
und wiegen und unter Feuchtigkeitsausschluß mehrere Monate lagern.
O
R1
NR2
NR2
R1
O
Cl NR2
R1Cl
21
+ HNR2
- H2O - CH3CONR2
Et2O, 0 °C
19 20
+
Schema 4.1 Darstellung der ternären Iminiumsalze 21 (R1 = Ar) und des Methylen-
iminiumsalzes 21a (R1 = H)
4 Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien 9
Tabelle 4.1 Synthese der Iminiumsalze 21a-21j
Nr. Iminiumsalz Ausb. [%][a] Nr. Iminiumsalz Ausb. [%][a]
21a
Cl
N95[b] 21f
Cl
N
57[d]
21b
Cl
N
70[c] 21g
Cl
N
78[d]
21c Cl
N
63[c] 21h
Cl
N
O
68[d]
21d
Cl
N
O
58[c] 21i
Cl
N
O
O
67[d]
21e
Cl
N
O
56[c] 21j
N
O
Cl
Br
80[d]
[a] Isolierte Ausbeute über zwei Stufen.
[b] Nach Kapitel 10.2.1 und AAV 5 (Kapitel 10.6.1) dargestellt.
[c] Nach AAV 1 (Kapitel 10.2.2) und AAV 5 (Kapitel 10.6.1) dargestellt.
[d] Nach AAV 2 (Kapitel 10.2.2) und AAV 5 (Kapitel 10.6.1) dargestellt.
10 4 Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien
4.2 Methoden zur Darstellung von -substituierten -Amino-car-
bonsäureester-Derivaten
4.2.1 Vorgeformte carbonsäureestersubstituierte ternäre Iminiumsalze
Die Darstellung von carbonsäureestersubstituierten ternären Iminiumsalzen 22 be-
schreibt Groß in seinen Arbeiten[101-104] und berichtet von der Umsetzung mit
Ketonen, Aldehyden, Phenolen und Indolen. Die von ihm veröffentlichte Methode zur
Synthese der Iminiumsalze 22 durch Spaltung von N,N-Acetalen bzw. N,O-Acetalen
aus Dichloressigsäure mit Acetylchlorid oder Sulfurylchlorid (Schema 4.2) ermöglicht
es aber nicht, die Aminkomponente HNR2 in größerem Umfang zu variieren und die
Iminiumsalze 22 leicht zugänglich zu machen.
Cl
Cl
HO
O
Cl
OMe
MeO
O
NaOCH3
MeOH
HNR2
OMe
OMe
NaO
O
NR2
OMe
MeO
O
SOCl2
MeOH
SOCl2
OMe
OMe
MeO
O
NR2
MeO
O
Cl
PCl5
22
Schema 4.2 Darstellung der ternären estersubstituierten Iminiumsalze nach Groß
Untersuchungen in unserem Arbeitskreis[79,81,84] haben gezeigt, daß die Synthese der
Aminale 24 analog zu klassischen Darstellungsmethoden (Kapitel 10.2.3, AAV 3)[66]
aus dem mittlerweile kommerziell erhältlichen Glyoxylsäureethylester (23) wesentlich
einfacher möglich ist (Schema 4.3). Die Isolierung der ternären Iminiumsalze 25 ist
aufgrund ihrer extrem hygroskopischen Eigenschaften jedoch nur in wenigen Aus-
nahmefällen möglich.
4 Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien 11
4.2.2 In situ generierte Iminiumsalze aus symmetrischen Aminalen des Glyo-
xylsäureethylesters
Bei der Darstellung von α-Amino-γ-ketocarbonsäureester Hydrochloriden 26 hat sich
in unserem Arbeitskreis die in situ Generierung der carbonsäureestersubstituierten
ternären Iminiumsalze 25 aus den symmetrischen Aminalen des Glyoxylsäureethyl-
esters (23) als Methode der Wahl erwiesen (Schema 4.3)[81,84]. Bei der Auswahl des
sekundären Amins für die Darstellung der Bis-dialkylamino-essigsäureethylester 24
gibt es keine Begrenzung und die Spaltung erfolgt klassisch mit Acetylchlorid. Das
durch die Spaltung von 24 als Nebenprodukt anfallende Amid stört die nachfolgende
Aminoalkylierung nicht und kann leicht von dem als Feststoff anfallenden Hydro-
chlorid des α-Amino-γ-ketocarbonsäureesters 26 abgetrennt werden.
Die Diastereoselektivität, die bei dieser Reaktion erreicht wird, ist in einigen Fällen
ähnlich hoch wie bei der Aminoalkylierung von Enaminen und Iminen mit vorge-
formten ternären Iminiumsalzen 21 (Schema 2.2). Aber auch eine niedrigere Diaste-
reoselektivität kann durchaus zufriedenstellend sein, da so auch die Darstellung der
syn-konfigurierten Produkte möglich wird. Andererseits kann auf die Synthese der
Enamine oder Imine verzichtet werden.
O
O
EtO
NR2
O
EtO Cl
R1
R2
O
NR2
NR2
EtO
O
R1
R2
O NHR2
OEt
O
Cl
- H2O - CH3CONR2
23 24
+ CH3COCl
CH2Cl2, 0 °C
+ HNR2
Toluol, 60 °C
6
reflux
25 26
Schema 4.3 Aminoalkylierung von Ketonen mit in situ generierten estersubstituierten
Iminiumsalzen
In Tabelle 4.2 sind die Bis-dialkylamino-essigsäureethylester 24a-24f aufgeführt, die
in situ zu den Iminiumsalzen 25a-25f gespalten und für die Aminoalkylierung CH-aci-
der Verbindungen eingesetzt werden.
12 4 Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien
Tabelle 4.2 Synthese der Bis-dialkylamino-essigsäureethylester 24a-24f
Nr. Aminal Ausb. [%] Nr. Aminal Ausb. [%]
24a
N
N
EtO
O
62[a] 24d
N
N
EtO
O
84[b]
24b
N
N
EtO
O
90[b] 24e
N
N
EtO
O
Ph
Ph
93[b]
24c
N
N
EtO
O
O
O
80[b] 24f
Ph
N
Ph
N
EtO
O
Ph
Ph
80[b]
[a] Nach Kapitel 10.2.3 isoliertes Produkt.
[b] Nach AAV 3 (Kapitel 10.2.3) isoliertes Produkt.
4.2.3 In situ generierte Glycin-Kation Äquivalente aus Dialkylamino-benzotri-
azol-1-yl-essigsäureethylestern
Mit den Eigenschaften und dem Synthesepotential von 1-H-Benzotriazol (27) hat sich
Katritzky in den vergangenen Jahren intensiv beschäftigt[105,106]. Als vielseitig einsetz-
bares Syntheseauxiliar auch bei Aminoalkylierungsreaktionen hat sich 27 im Laufe
dieser Arbeiten[107-109] und ebenfalls bei Untersuchungen in unserem Arbeitskreis
erwiesen[79,80,85,86].
N
N
N
H
Bt H
27
≡
4 Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien 13
Die meisten Benzotriazolverbindungen weisen in Lösung eine Tendenz zur Bildung
von Strukturisomeren auf. In Verbindungen 28 des Benzotriazols kann der Benzo-
triazolyl-Rest bei bestimmten funktionellen Gruppen im Molekül als Elektronen-
donator dienen und zu den ionischen Formen 29 führen (Schema 4.4)[106]. Bei ande-
ren funktionellen Gruppen kann der Benzotriazolyl-Rest als sehr gute Abgangs-
gruppe dienen und 28 steht im Gleichgewicht mit der salzartigen Verbindung 30.
X
N
N
N
HR
N
N
N
R
X
H
N
N
N
X
HR
begünstigt für
X = NR2, OR, SR
begünstigt für
X = Halogen, OH
302829
Schema 4.4 Bevorzugte Reaktionen unterschiedlich substituierter Benzotriazolyle
Benzotriazolaminale 28 können also genutzt werden, um Iminiumsalze 30 in situ zu
generieren und für Aminoalkylierungen einzusetzen (Schema 4.4, X = NR2).
Die ionische Form 32 der Aminale steht in Lösung im Gleichgewicht mit den kova-
lenten Benzotriazol-1-yl-Verbindungen 31 (Bt-(1)-Isomere) und Benzotriazol-2-yl-
Verbindungen 31’ (Bt-(2)-Isomere) (Schema 4.5)[109-115]. Das Gleichgewicht liegt da-
bei weit auf der Seite der Bt-(1)-Isomere und die Konzentration der Iminiumionen 34
liegt unterhalb der NMR-Nachweisgrenze[79]. Durch die äquimolare Zugabe eines
Lewissäurekatalysators (MXn) zu einer Lösung der Benzotriazolaminale 31 wird
durch den elektrophilen Angriff auf das Aminal die Bildung der Glycin-Kation Äquiva-
lente 34 katalysiert.
Die dabei entstehenden Benzotriazolatanionen werden zudem als Benzotriazol-2-yl-
lewissäurekomplexe 33 dem Gleichgewicht entzogen. Die Art des Katalysators und
des Lösemittels entscheidet über die Konzentration der Iminiumionen 34 und dar-
über, wie stark exotherm die Reaktion erfolgt.
Auf diesem Weg konnte in unserem Arbeitskreis eine Vielzahl CH-acider Nucleophile
erfolgreich aminoalkyliert werden[79,80,85,86]. Bei der direkten Aminoalkylierung von
Ketonen werden zwar keine hohen Diastereoselektivitäten erreicht, aber durch die
gleichzeitige Synthese der anti- und syn-konfigurierten Produkte ist die Darstellung
der vier säulenchromatographisch trennbaren Diastereomeren der N-terminalen
Aminosäurekomponente der Nikkomycine möglich[85,86].
14 4 Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien
O
O
EtO
N
N
N
H
N
N
N
MXn
NR2
EtO
O
N
N
N
NR2
EtO
O
NR2
N
EtO
O N N
NR2
N
EtO
O N
N
Nu
NR2
OEt
O
+ HNR2- H2O
23
Toluol, 65 °C
27
+
31
31
32 31'
Lösemittel
MXn
MXn ≡ Lewissäure
+
33 34
35
+ Nu-H
11
Schema 4.5 Aminoalkylierung CH-acider Verbindungen mit in situ generierten ester-
substituierten Iminiumsalzen
Die Darstellung der Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethylester 31 erfolgt
analog der Synthese der Bis-dialkylamino-essigsäureethylester 24 (Kapitel 4.2.2)
aus Glyoxylsäureethylester (23), 1-H-Benzotriazol (27) und einem frei wählbaren
sekundären Amin (Schema 4.5). Dabei lassen sich für die in situ Generierung aryl-
substituierter Iminiumsalze auch solche Amine einsetzen, die bei der Darstellung vor-
geformter Iminiumsalze 21 nicht verwendet werden können (Tabelle 4.3, 31h)[73,74,79].
4 Synthese vorgeformter Mannich-Reagenzien 15
Tabelle 4.3 Synthese der Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethylester 31a-
31h für die in situ Generierung von Iminiumsalzen
Nr. Aminal Ausb. [%] Nr. Aminal Ausb. [%]
31a
N
N
EtO
O N
N
81[a] 31e
N
N
EtO
O N
N
O
92[b]
31b
N
N
EtO
ON
N
87[a] 31f
N
N
EtO
O N
N
Ph
96[b]
31c
N
N
EtO
O N
N
82[b] 31g
Ph
N
Ph
N
EtO
ON
N
90[b]
31d
N
N
EtO
O N
N
89[b] 31h
Ph
N
Ph
N
NN
85[c]
[a] Nach Kapitel 10.2.4 isoliertes Produkt.
[b] Nach AAV 4 (Kapitel 10.2.4) isoliertes Produkt.
[c] Nach Kapitel 10.2.5 isoliertes Produkt.
16 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
5 Darstellung von -Formyl- -aminosäureestern und ihren
Derivaten
Neben Ketonen wurden auch aliphatische Aldehyde in der klassischen Mannich-
Reaktion eingesetzt. Obwohl die Gefahr von Nebenreaktionen hier noch größer ist,
gelingt die Mannich-Reaktion in vielen Fällen. Auch α-verzweigte Aldehyde wurden
erfolgreich eingesetzt[3-5], wobei die gehemmte Enolisierbarkeit α-verzweigter Carbo-
nylverbindungen durch die generell leichtere Enolisierbarkeit bei den Aldehyden
kompensiert wird[116-118].
Vorgeformte Methyleniminiumsalze werden alternativ für die Aminoalkylierung von
α-verzweigten Aldehyden unter milden Bedingungen eingesetzt[32]. Bei unverzweig-
ten Aldehyden isoliert man trotz milder Reaktionsbedingungen oft nur α-Methylen-
aldehyde, da die primär gebildeten β-Aminoaldehyde instabil sind[119,120].
Wenn die Enamine von Aldehyden mit vorgeformten ternären Iminiumsalzen umge-
setzt werden, lassen sich darüber hinaus erfolgreich die aminoalkylierten β-Amino-
aldehyde darstellen[71,77,104].
5.1 Aminoalkylierung von Aldehyden mit Dialkylamino-benzotri-
azol-1-yl-essigsäureethylestern
Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethylester 31 sind in unserem Arbeits-
kreis[79,80,85,86] erfolgreich zur Aminoalkylierung CH-acider Verbindungen eingesetzt
worden. Die in situ generierten Iminiumionen 34 sind deutlich reaktiver als Benzyli-
deniminiumsalze 21 und daher auch für die direkte Aminoalkylierung von Ketonen
geeignet (Schema 4.5). Aldehyde sollten also auch mit den Benzotriazolaminalen 31
zur Reaktion gebracht werden können.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 17
5.1.1 Synthese von -Formyl- -aminosäureestern
In ersten Versuchen sind 2-Methyl-propanal (36a) und Butanal (37a) mit in situ gene-
rierten estersubstituierten Iminiumsalzen 38 ausgehend von den Benzotriazolami-
nalen 31a, 31d und 31g umgesetzt worden (Schema 5.1).
O
R1
R2
NR2
EtO
O
NR2
N
EtO
O N N
TiCl4
Bt
O NR2
OEt
O
R1R2
CH2Cl2,
- 80 °C
31
3836: R2 = Me
37: R2 = H
39: R2 = Me
40: R2 = H
1. bis 20 °C
2. HCl / H2O
3. NaHCO3 / H2O
+ TiCl4
a: NR2 = NMe2
d: NR2 = N(CH2)5
g: NR2 = N(CH2Ph)2
+
Schema 5.1 Darstellung der β-Formyl-α-aminosäureester 39 und 40
Die Aminale 31 werden unter Feuchtigkeitsausschluß mit Titantetrachlorid in Dichlor-
methan bei - 80 °C gespalten. Höhere Temperaturen bei der Darstellung der Imini-
umsalze 38 führen wegen der stark exothermen Reaktion zu heftigen Siedeverzügen
und zu einer Zersetzung des Glycin-Kation Äquivalentes. Auch bei - 80 °C be-
obachtet man eine deutliche Braunfärbung des Reaktionsansatzes, was auf eine
spontane Bildung der Iminiumsalze 38 schließen läßt. Nach 30 min wird der Aldehyd
zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 15 h gerührt, wobei die Temperatur
bis 20 °C steigen darf. Anschließend wird, analog zur Aufarbeitung bei anderen
Aminoalkylierungen, mit halbkonzentrierter Salzsäurelösung hydrolysiert und nicht-
basische Bestandteile werden mit Diethylether entfernt. Die wäßrige Phase wird mit
gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und das Produkt 39 oder 40
mit Dichlormethan extrahiert (Tabelle 5.1).
18 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
Tabelle 5.1 Umsetzung der Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethylester
31a, 31d und 31g mit 2-Methyl-propanal (36a) und Butanal (37a)
Nr. Aldehyd Iminiumsalz β-Formyl-α-aminosäureester Ausb. [%]
1
O
36a
N
EtO
O
TiCl4
Bt
38a
ON
OEt
O
39a
78[a]
236a
N
EtO
O
TiCl4
Bt
38d
O N
OEt
O
39b
86[a]
336a
Ph
N
Ph
EtO
O
TiCl4
Bt
38g
Ph
N
Ph
O
OEt
O
39c
88[b]
4
O
37a
38d
O N
OEt
O
40a
–[c]
537a 38g
Ph
N
Ph
O
OEt
O
40b
–[d]
[a] Das Produkt war mit Benzotriazol verunreinigt. Nach AAV 6 (Kapitel 10.7) isoliertes Produkt.
[b] Das Produkt ist aus der Salzsäurelösung extrahiert worden (Ether-Phase).
[c] In den 1H- und 13C-NMR-Spektren kann das Produkt nicht nachgewiesen werden.
[d] Das Eliminierungsprodukt 41 ist in 72 % Ausb. aus der Salzsäurelösung extrahiert worden.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 19
Die Vorversuche zeigen, daß die Aminoalkylierung des α-methyl-substituierten Alde-
hyds 36 mit den in situ generierten estersubstituierten Iminiumsalzen 38 zu den Pro-
dukten 39 in guten bis sehr guten Ausbeuten möglich ist (Tabelle 5.1). Die
2-Dialkylylamino-3-formyl-3-methyl-butansäureethylester 39a und 39b waren nach
der beschriebenen Aufarbeitung noch mit Benzotriazol 27 verunreinigt. Bei folgenden
Reaktionen hat sich herausgestellt, daß die Extraktion von Benzotriazol zusammen
mit dem Produkt vollständig verhindert werden kann, wenn die wäßrige Phase mit 2
N NaOH-Lösung auf pH = 11 - 12 eingestellt wird (Tabelle 5.1, Nr. 1 und 2). Die
Extraktion des Produktes mit Dichlormethan hat sich wegen der schlechten Phasen-
trennung als problematisch erwiesen. Durch die Verwendung von Diethylether auch
bei der Produktextraktion läßt sich dieses Problem jedoch vermeiden[121].
Bei der dritten Umsetzung des 2-Methyl-propanals (36a) befindet sich der
2-Dibenzylamino-3-formyl-3-methyl-butansäureethylester (39c) nicht wie erwartet in
der Dichlormethan-Phase, sondern wird schon aus der Salzsäurelösung extrahiert
und kann so einheitlich gewonnen werden (Tabelle 5.1, Nr. 3).
Bei der Umsetzung von 37a mit 38d wird nur ein komplexes Produktgemisch isoliert
(Tabelle 5.1, Nr. 4). Auch das Produkt 40b kann nicht isoliert werden (Tabelle 5.1,
Nr. 5). Bei dieser Umsetzung wird das deaminierte Produkt 41 in 72 % Ausbeute als
Isomerengemisch (E : Z = 85 : 15) aus der Salzsäurelösung extrahiert (Schema 5.2).
Aus der alkalischen wäßrigen Lösung wird das eliminierte Dibenzylamin isoliert.
Ph
N
Ph
O
OEt
O
OO
O
O
38g
+
37a 40b 41
- HN(CH2Ph)2
Schema 5.2 Folgereaktion bei der Aminoalkylierung von Butanal (37a)
20 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
5.1.2 Variation der Aldehyde
Nach den positiven Erfahrungen der ersten Versuche werden weitere α-verzweigte
Aldehyde 36 und 42 mit den Iminiumsalzen 38a, 38d und 38g umgesetzt.
Tabelle 5.2 Aminoalkylierung von Aldehyden mit den in situ generierten Iminium-
salzen 38a, 38d und 38g
Nr. Aldehyd Iminium-
salz
β-Formyl-α-aminosäure-
ester
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
1
O
36b
38a
ON
OEt
O
39d
56 84 : 16
236b 38d
O N
OEt
O
39e
57 69 : 31
336b 38g
Ph
N
Ph
O
OEt
O
39f
–[c]
4
O
36c
38a
O N
OEt
O
39g
–[d]
[a] Nach AAV 6 (Kapitel 10.7) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
[c] In den 1H- und 13C-NMR-Spektren kann das Produkt nicht nachgewiesen werden.
[d] 39g kann im 1H- und 13C-NMR-Spektrum des Rohproduktes in Spuren nachgewiesen werden.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 21
Tabelle 5.2 Fortsetzung
Nr. Aldehyd Iminium-
salz
β-Formyl-α-aminosäure-
ester
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
536c 38d
O N
OEt
O
anti-39h
49 anti : syn[e]
≥ 99 : ≤ 1[f]
6
O
O
O
36d
38a
O N
OEt
O
O
O
39i
–[c]
736d 38d
O N
OEt
O
O
O
39j
–[c]
8
O
42a
38a
ON
OEt
O
43a
61
942a 38d
O N
OEt
O
43b
71
[e] Die Aufklärung der relativen Konfiguration wird in Kapitel 5.5.2 beschrieben.
[f] In den 1H- und 13C-NMR-Spektren kann das andere Diastereomer nicht nachgewiesen werden.
22 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
Tabelle 5.2 Fortsetzung
Nr. Aldehyd Iminium-
salz
β-Formyl-α-aminosäure-
ester
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
10 42a 38d
Ph
N
Ph
O
OEt
O
43c
–[c]
11
O
42b
38a
O N
OEt
O
43d
58 52 : 48
12 42b 38d
ON
OEt
O
43e
46 51 : 49
13
O
37b
38d
O N
OEt
O
40c
–[c]
14 37b 38g
Ph
N
Ph
O
OEt
O
40d
–[g]
[g] Das Eliminierungsprodukt ist aus der Salzsäurelösung extrahiert worden.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 23
Die Benzotriazolaminale 31a und 31d eignen sich gut zur Aminoalkylierung α-ver-
zweigter Aldehyde und man erhält die β-Formyl-α-aminosäure-ester 39 und 43 ana-
lysenrein und in guten Ausbeuten (Tabelle 5.2, Nr. 1, 2, 5, 8, 9, 11 und 12).
Die Umsetzung des racemischen 2-Phenyl-propanals (36c) mit 38d führt hoch dia-
stereoselektiv zum anti-konfigurierten[a] 3-Formyl-3-phenyl-2-piperidin-1-yl-butansäu-
reethylester (anti-39h, Tabelle 5.2, Nr. 5, > 98 % de). Dies ist besonders bemerkens-
wert, da die α-verzweigten Aldehyde 36b und 42b, die bei der Reaktion zu Dia-
stereomeren umgesetzt werden, nicht diese hohe Selektivität zeigen. Bei der Amino-
alkylierung von 36b beobachtet man eine zufriedenstellende Diastereoselektivität. Im
Gegensatz dazu verlaufen die Reaktionen von 42b unselektiv (Tabelle 5.2, Nr. 1, 2
und 11, 12). Da sich bei der Reaktion prinzipiell alle Diastereomere bilden können,
beruht die Selektivität auf der thermodynamischen Bevorzugung eines Diastereome-
renpaares. Bei der Bildung von 39d und 39e bewirken die Ethyl- und die Methyl-
gruppe die bevorzugte Bildung eines Diastereomerenpaares (68 % de, bzw. 38 %
de). Durch den sterischen Anspruch der Phenylgruppe und stereoelektronische
Effekte fällt 39h praktisch diastereomerenrein an (> 98 % de). Die Ethyl- bzw. Butyl-
gruppe im 2-Ethyl-hexanal (42b) sorgen hingegen für keine Differenzierung und
damit auch zu keinem Diastereomerenüberschuß.
Die Bildung von 39g konnte im Rohprodukt zwar nachgewiesen werden, aber auch
die Veränderung der Reaktionsbedingungen hat im Gegensatz zu 39h nicht zu dem
Produkt geführt (Tabelle 5.2, Nr. 4 und 5). Erst der Einsatz von Bis-dimethylamino-
essigsäureethylester (24a) ermöglicht dessen Isolierung (Kapitel 5.2.1). Auch die
Umsetzung von 36d führte, trotz Variation der Bedingungen, nicht zu den Produkten
(Tabelle 5.2, Nr. 6 und 7). Insbesondere ist die Reaktion mit mehreren Äquivalenten
an Titantetrachlorid durchgeführt worden. Denn auch bei der Aminoalkylierung von
Aromaten muß für jedes Sauerstoffatom in Seitenketten des Aromaten ein weiteres
Lewissäureäquivalent zugegeben werden[79,80]. Die Produkte 39i und 39j können
aber ebenfalls durch den Einsatz der symmetrischen Aminale 24 synthetisiert werden
(Kapitel 5.2.1).
Unter den gewählten Bedingungen konnte die Bildung der Produkte 39f und 43c
nicht nachgewiesen werden (Tabelle 5.2, Nr. 3 und 10), wenngleich die Bildung von
39b in sehr guter Ausbeute verlaufen ist (Tabelle 5.1, Nr. 3). Die Gründe hierfür
müssen noch eingehender untersucht werden.
[a] Die Aufklärung der relativen Konfiguration der Produkte von 36c wird in Kapitel 5.5.2 beschrieben.
24 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
Es zeigt sich auch hier, daß die unverzweigten Aldehyde 37 nicht zu den aminoalky-
lierten Produkten umgesetzt werden können. Die Reaktion von 37b mit 38g führt
ebenfalls zum deaminierten Produkt.
Die höchste Ausbeute bei der Aminoalkylierung mit Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl-
essigsäureethylester (31d) wird mit 2-Methyl-propanal (36a) erzielt (Tabelle 5.1, Nr.
2). Wenn die Reste am α-Kohlenstoffatom komplexer werden, beobachtet man von
42a über 36b und 36c zu 42b geringere Ausbeuten (Tabelle 5.2, Nr. 9, 2, 5 und 12).
Die Aminoalkylierung mit Benzotriazol-1-yl-dimethylamino-essigsäureethylester (31a)
zeigt ein ähnliches Bild.
5.1.3 Verifikation der Reaktionsbedingungen
Da die Ausbeuten bei den Umsetzungen des 2-Methyl-propanals (36a) höher sind
als die der anderen Aldehyde, werden im Folgenden die Reaktionsbedingungen
variiert. Dabei soll sowohl der Einfluß von Temperatur und Reaktionsdauer als auch
der verwendeten Lewissäure untersucht werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5.3
zusammen mit den schon erwähnten Umsetzungen (Nr. 1 und 2) aufgeführt.
Aluminiumtrichlorid hat sich bei der Aminoalkylierung von phenolischen α-Aryl-
α-aminosäuren mit Iminiumsalzen aus Benzotriazolaminalen in THF bewährt[79-80]. Da
die Reaktion des Aluminiumtrichlorids mit Benzotriazol-1-yl-dialkylamino-essigsäure-
ethylester 31 deutlich weniger exotherm verläuft als die des Titantetrachlorides, kann
die Spaltung bei 0 °C durchgeführt werden. Dies ist im Hinblick auf die Darstellung
größerer Produktmengen sicherlich interessant. Die gewählten Lösemittel sind alle
schon erfolgreich bei Aminoalkylierungsreaktionen eingesetzt worden. Die Reaktion
in Dichlormethan liefert die größte Ausbeute bei der Spaltung mit Aluminiumtrichlorid,
die allerdings deutlich unter der schon erzielten liegt (Tabelle 5.3, Nr. 3 im Vergleich
zu Nr. 1). Dieses Ergebnis zeigt den Einfluß des Gegenions zum Iminiumion, denn
das Iminium-2-tetrachlortitanium-benzotriazolat ist deutlich reaktiver als das Iminium-
2-trichloraluminium-benzotriazolat[79,80].
Die Verlängerung der Reaktionszeit von 15 auf 48 Stunden führt nicht zu einer Stei-
gerung der Ausbeute (Tabelle 5.3, Nr. 6 im Vergleich zu Nr. 2). Wird die Reaktions-
mischung nach Erwärmen auf 20 °C unter Rückfluß erhitzt, kann ebenfalls keine
Ausbeutesteigerung beobachtet werden(Tabelle 5.3, Nr. 7 bis 9). Bei der Umsetzung
von 42b zeigt die Variation der Reaktionsbedingungen keinen Einfluß auf die Dia-
stereoselektivität von 43d.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 25
Tabelle 5.3 Variation der Reaktionsbedingungen bei Aminoalkylierung von 42a und
42b mit Benzotriazol-1-yl-dimethylamino-essigsäureethylester (31a)
Nr. Aldehyd Lewissäure Lösemittel T [°C] Zeit [h] Produkt Ausb. [%][a]
142a TiCl4CH2Cl2- 80 Õ 20[b] 15 43a 61
242b TiCl4CH2Cl2- 80 Õ 20[b] 15 43d 58
342a AlCl3CH2Cl20 Õ 20[c] 15 43a 45
442a AlCl3MeCN 0 Õ 20[c] 15 43a 32
542a AlCl3THF 0 Õ 20[c] 15 43a 18
642b TiCl4CH2Cl2- 80 Õ 20[b] 48 43d 56
742b TiCl4CH2Cl2- 80 Õ 40[d] 3 + 1 43d 40
842b TiCl4CH2Cl2- 80 Õ 40[d] 3 + 3 43d 42
942b AlCl3CH2Cl20 Õ 40[e] 3 + 3 43d 48
[a] Isoliertes Produkt.
[b] Die Durchführung erfolgt nach AAV 6 (Kapitel 10.7).
[c] Zur Spaltung wird 1 h bei 0 °C gerührt, nach Zugabe von 42a erfolgt die langsame Erwärmung.
[d] Die Reaktion erfolgt analog zu[b], nach 3 h wird für 1 h bzw. 3 h unter Rückfluß erhitzt.
[e] Die Reaktion erfolgt analog zu[c], nach 3 h wird für 3 h unter Rückfluß erhitzt.
Zusammenfassend kann an dieser Stelle gesagt werden, daß die ursprünglich
gewählten Reaktionsbedingungen gut für die Aminoalkylierung der α-verzweigten
Aldehyde 36a, 36b und 42 geeignet sind.
5.1.4 Weitere Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethylester
Um die Variationsmöglichkeiten der Reaktion auszuloten, werden weitere Benzotri-
azolaminale zur Synthese der β-Formyl-α-aminosäureester eingesetzt (Tabelle 5.4).
Die Aminoalkylierung von 36b ist schon bei den in Tabelle 5.2 gezeigten Beispielen
diastereoselektiv verlaufen. Die hier gezeigten Umsetzungen mit 38c und 38e führen
sogar mit guter Diastereoselektivität zu den Produkten 39p (92 % de) bzw. 39q (86
% de), allerdings mit geringeren Ausbeuten (Tabelle 5.4, Nr. 6 und 7).
Bei der Verwendung der Benzotriazol-aminale 31b und 31c fällt auf, daß bei den
Aldehyden 42a und 42b, die in α-Position zwei Methylengruppen aufweisen, die
Ausbeuten größer sind als bei den α-Methylsubstituierten Aldehyden 36a und 36b
26 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
(Tabelle 5.4, Nr. 1, 2, 5, 6, 10, 11 und 13). Im Gegensatz dazu liefert die Aminoalky-
lierung von 36a und 36b mit dem Methylbenzylamin-substituierten Benzotriazolami-
nal 31f die deutlich höheren Ausbeuten (Tabelle 5.4, Nr. 4, 8, 12 und 15). Interes-
sant ist auch, daß die Reaktionen mit Benzotriazol-1-yl-morpholin-1-yl-essigsäure-
ethylester (31e) niedrigere Ausbeuten liefern als die des Piperidin-Derivates (Tabelle
5.4, Nr. 3, 7 und 14).
Tabelle 5.4 Aminoalkylierung mit verschiedenen Benzotriazolaminalen
Nr. Aldehyd Iminium-
salz
β-Formyl-α-amino-
säureester
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
136a
N
EtO
O
TiCl4
Bt
38b
O N
OEt
O
39k
33
236a
N
EtO
O
TiCl4
Bt
38c
O N
OEt
O
39l
19
336a
N
EtO
O
O
TiCl4
Bt
38e
O N
OEt
O
O
39m
56
436a
N
Ph
EtO
O
TiCl4
Bt
38f
O N
OEt
O
Ph
39n
88
[a] Nach AAV 6 (Kapitel 10.7) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 27
Tabelle 5.4 Fortsetzung
Nr. Aldehyd Iminium-
salz
β-Formyl-α-amino-
säureester
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
536b 38b
O N
OEt
O
39o
33 70 : 30
636b 38c
O N
OEt
O
39p
18 96 : 4
736b 38e
O N
OEt
O
O
39q
31 93 : 7
836b 38f
ON
OEt
O
Ph
39r
65 62 : 38
936c 38f
N
Ph
O
OEt
O
39s
–[c]
[c] Das gewünschte Produkt kann nicht eindeutig nachgewiesen werden.
28 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
Tabelle 5.4 Fortsetzung
Nr. Aldehyd Iminium-
salz
β-Formyl-α-amino-
säureester
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
10 42a 38b
O N
OEt
O
43f
52
11 42a 38c
O N
OEt
O
43g
30
12 42a 38f
ON
OEt
O
Ph
43h
33
13 42b 38c
O N
OEt
O
43i
47 52 : 48
14 42b 38e
ON
OEt
O
O
43j
24 54 : 46
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 29
Tabelle 5.4 Fortsetzung
Nr. Aldehyd Iminium-
salz
β-Formyl-α-amino-
säureester
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
15 42b 38f
ON
OEt
O
Ph
43k
20 68 : 32
Die Untersuchungen zeigen demnach, daß die verschiedenen Aminkomponenten
einen starken Einfluß auf die Aminoalkylierungsreaktion haben. Durch eine weitere
Variation der Reaktionsbedingungen in den Fällen, wo die Ausbeuten nicht ganz
befriedigend sind, lassen sich, wenn die Produkte von Interesse sind, wahrscheinlich
weitere Fortschritte erzielen. Die Bedingungen für die Darstellung von 43j wurden
analog zu den Optimierungsversuchen zur Synthese von 43d (Tabelle 5.3) variiert.
Die Ausbeute kann in diesem Fall aber durch höhere Temperatur oder längere
Reaktionszeit nicht gesteigert werden.
Darüber hinaus zeigt sich, daß der sterische Anspruch und die elektronischen Eigen-
schaften der Substituenten in den Aldehyden die Reaktion beeinflussen. Im Fall von
42b sorgt dieser Einfluß für insgesamt niedrigere Ausbeuten, 36c ist nur mit 31d er-
folgreich umgesetzt worden und bei 36d wird die Reaktion sogar gänzlich verhindert.
5.1.5 in situ Reduktion der erzeugten -Formyl- -aminosäureester
Im Folgenden sollen die nach der vorgestellten Methode synthetisierten β-Formyl-
α-aminosäureester in situ zu den entsprechenden Alkoholen 44 reduziert werden.
Bei der Umsetzung der unverzweigten Aldehyde 37 mit den Iminiumsalzen 38 kann
möglicherweise eine Weiterreaktion der Produkte verhindert werden. Es hat sich ge-
zeigt, daß die primär gebildeten Alkohole 44 in Gegenwart des basischen Redukti-
onsmittels weiterreagieren und die Lactonisierung zu den α-Amino-β,β-dialkyl-
γ-butyrolactonen 45 führt (Schema 5.3).
30 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
R1
O
R2+ NaBH4
OH NR2
OEt
O
R1R2
O
O
NR2
R1R2
CH2Cl2,
- 80 °C
31
38
13
14
+ TiCl4
+
44 45
Schema 5.3 Bildung der Lactone 45 aus den β-Formyl-α-aminosäureestern
Die Reaktion wird analog AAV 6 (Kapitel 10.7) angesetzt und anschließend mit einer
Lösung aus Natriumborhydrid in Ethanol reduziert. Die Resultate dieser Reduktion
sind in Tabelle 5.5 zusammengefaßt. Im Vergleich zu den bei der Aminoalkylierung
erzielten Ausbeuten sind die der aminoalkylierten und reduzierten Produkte kaum
niedriger (Tabelle 5.5, Nr. 1 bis 5). Die während der Reaktion stattfindende Ver-
seifung des Esters ermöglicht die Darstellung von γ-Hydroxy-α-aminosäuren.
Mit 37a als Ausgangsmaterial sind die entsprechenden Alkohole bzw. Lactone nicht
isoliert worden (Tabelle 5.5, Nr. 6 und 7). Bei diesen Umsetzungen findet keine
Alkylierung statt und der Imin-Kohlenstoff der Iminiumsalze wird hydriert. Daher
werden die reduzierten Iminiumsalze 46 gebildet.
N
OEt
O
Ph
N
Ph
OEt
O
46a 46b
Abbildung 5.1 Reduzierte Iminiumsalze 38d und 38g
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 31
Tabelle 5.5 Reduktion der β-Formyl-α-aminosäureester mit Natriumborhydrid
Nr. Aldehyd Iminiumsalz α-Amino-β,β-dialkyl-
γ-butyrolacton Ausb. [%][a] Diastereomeren-
verhältnis[b]
136a 38a
O
O
N
45a
59
242b 38a
O
O
N
45b
47 52 : 48
336a 38d
O
O
N
45c
82
442a 38d
O
O
N
45d
67
536a 38g
O
O
NPh
Ph
45e
73
637a 38d –[c] –[d]
737a 38g –[c] –[d]
[a] Nach AAV 7 (Kapitel 10.8) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus dem 1H-NMR-Spektrum bestimmt worden.
[c] Weder der Alkohol noch das Lacton sind gebildet worden.
[d] Isoliert werden die reduzierten Iminiumsalze 46.
32 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
5.2 Aminoalkylierung der Aldehyde mit Bis-dialkylamino-essig-
säureethylestern
Bis-dialkylamino-essigsäureethylester 24 sind erfolgreich mit Ketonen zu α-Amino-
γ-ketocarbonsäureester und deren Derivaten umgesetzt worden[81,84]. Mit den in situ
generierten carbonsäureestersubstituierten ternären Iminiumsalzen 25 werden die
Hydrochloride 26 isoliert, die leicht in die freien Mannich-Basen übergeführt werden
können (Schema 4.3). Nach den positiven Erfahrungen mit den Benzotriazolami-
nalen 31 sollen auch die Aldehyde mit den symmetrischen Aminalen 24 zur Reaktion
gebracht werden.
5.2.1 Synthese der -Formyl- -aminosäureester Hydrochloride
Die Reaktion der Aminale 24 mit Aldehyden wird analog zu den Umsetzungen mit
Ketonen durchgeführt[84]. Wie schon bei der Aminoalkylierung mit 38 werden auch
die Iminiumsalze 25 bei 20 °C mit den Aldehyden umgesetzt (Schema 5.4).
R1
O
R2NR2
O
EtO
NR2
NR2
EtO
O
Cl
ONHR2
OEt
O
R1R2
Cl
24
CH2Cl2
0 °C
25
bis 20 °C
13
+
+ CH3COCl
47
Schema 5.4 Darstellung der β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochloride 47 ausge-
hend von Bis-dialkylamino-essigsäureethylestern 24
Den beiden aromatisch substituierten sterisch anspruchsvolleren Aldehyden 36c und
36d gilt dabei ein besonderes Augenmerk, weil diese unter Verwendung der Benzo-
triazolaminale 31 nicht aminoalkyliert werden konnten. Auch unverzweigte Aldehyde
sollen unter diesen Reaktionsbedingungen eingesetzt werden (Tabelle 5.6).
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 33
Tabelle 5.6 Aminoalkylierung verschiedener Aldehyde mit den Iminiumsalzen 25
Nr. Aldehyd Iminiumsalz β-Formyl-α-aminosäureester
Hydrochlorid
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
136a
N
EtO
O
Cl
25a
ClNHO
OEt
O
47a
59[c]
236c 25a
ONH
OEt
O
Cl
anti-47b
77 anti : syn[d]
62 : 38
336d 25a
ClO NH
OEt
O
O
O
47c
85 53 : 47
442a 25a
ClNHO
OEt
O
47d
72
536a
N
EtO
O
Cl
25b
ClO NH
OEt
O
47e
75
[a] Nach AAV 8 (Kapitel 10.9) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
[c] Das Produkt ist sehr hydrolyseempfindlich.
[d] Die Aufklärung der relativen Konfiguration wird in Kapitel 5.5.2 beschrieben.
34 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
Tabelle 5.6 Fortsetzung
Nr. Aldehyd Iminiumsalz β-Formyl-α-aminosäureester
Hydrochlorid
Ausb
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
636c 25b
O NH
OEt
O
Cl
anti-47f
80 anti : syn[d]
≥ 99 : ≤ 1[e]
736d 25b
ClO NH
OEt
O
O
O
47g
87 56 : 44
836a
N
EtO
O
O
Cl
25c
ClO NH
OEt
O
O
47h
86
936c 25c
O NH
OEt
O
O
Cl
anti-47i
67 anti : syn[d]
≥ 99 : ≤ 1[e]
10 36d 25c
Cl
O NH
OEt
O
O
O
O
47j
55 52 : 48
[e] In den 1H- und 13C-NMR-Spektren kann das andere Diastereomer nicht nachgewiesen werden.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 35
Tabelle 5.6 Fortsetzung
Nr. Aldehyd Iminiumsalz β-Formyl-α-aminosäureester
Hydrochlorid
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
11 36a
N
EtO
O
Cl
25d
ClO NH
OEt
O
47k
–[f]
12 36a
N
Ph
EtO
O
Cl
25e
ClO NH
OEt
O
Ph
47l
–[g]
13 36a
Ph
N
Ph
EtO
O
Cl
25f
ClO NH
OEt
O
PhPh
47m
–[g]
14 37a 25b
Cl
O NH
OEt
O
47n
–[g]
15
O
37c
25b
ClO NH
OEt
O
47o
–[g]
[f] Der Reaktionsansatz ist wäßrig aufgearbeitet worden. Produkt und Acetamid werden isoliert.
[g] Das Hydrochlorid wurde nicht isoliert. Für die Bildung des Produktes gibt es keine Hinweise.
36 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
Die Hydrochloride 47 können in guten bis sehr guten Ausbeuten und analysenrein
gewonnen werden (Tabelle 5.6). Besonders bemerkenswert ist der Durchbruch bei
der Umsetzung der Aldehyde 36c und 36d, die bislang nur in einem Fall erfolgreich
aminoalkyliert werden konnten (Tabelle 5.6, Nr. 2, 3, 6, 7, 9 und 10).
Wie schon bei der Umsetzung von 36c mit 38d (Tabelle 5.2, Nr. 5) werden hier die
anti-konfigurierten[a] Hydrochloride der β-Formyl-α-aminosäureester 38f und 38i auch
hochdiastereoselektiv gebildet (Tabelle 5.6, Nr. 6 und 9, > 98 % de). Die Verbin-
dungen der Aldehyde 36c und 36d zeichnen sich durch Hydrolyseunempfindlichkeit
aus und können problemlos gelagert werden. Das Hydrochlorid des 2-Dimethyl-
amino-3-formyl-3-methyl-butansäureesters (47a) ist dagegen sehr hydrolyseemp-
findlich (Tabelle 5.6, Nr. 1). Dies ist sicher auch der Grund für die nicht ganz so gute
Ausbeute.
Die Ausbeuten lassen einen gegenläufigen Effekt beobachten. Bei der Verwendung
von 25a und 25b liefert die Umsetzung mit 36c und 36d die höheren Ausbeuten
(Tabelle 5.6, Nr. 2, 3, 6 und 7). Mit dem Bis-morpholin-4-yl-essigsäureethylester
(25c) wird dagegen bei der Reaktion mit 2-Methyl-propanal (36a) die höhere Aus-
beute erreicht (Tabelle 5.6, Nr. 8).
Das Diallylamino-Derivat von 36a kann nicht als Hydrochlorid 47k isoliert werden,
aber die wäßrige Aufarbeitung analog zu den Reaktionsansätzen mit Benzotriazol-
aminal ermöglicht die Isolierung von 2-Diallylamino-3-formyl-3-methyl-butansäure-
ethylester (39t). Das bei der Spaltung des Aminals gebildete Diallylaminacetamid
wird dabei zusammen mit dem Produkt isoliert (Tabelle 5.6, Nr. 11).
Aminoalkylierungen mit 25e und 25f sind nach dieser Methode nicht möglich
(Tabelle 5.6, Nr. 12 und 13). Auch andere α-verzweigte Aldehyde reagieren mit die-
sen Iminiumsalzen nicht. Die unverzweigten Aldehyde 37a und 37c können mit 25b
ebenfalls nicht aminoalkyliert werden. Isoliert werden in diesen Fällen die Hydrochlo-
ride der entsprechenden Amine.
[a] Die Aufklärung der relativen Konfiguration wird in Kapitel 5.5.2 beschrieben.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 37
5.2.2 Freisetzung der Mannich-Basen aus den Hydrochloriden
Die β-Formyl-α-aminosäureester 39 und 43 können leicht und in überwiegend sehr
guten Ausbeuten aus den Hydrochloriden 47 mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung
freigesetzt werden.
Tabelle 5.7 Aus den Hydrochloriden freigesetzte β-Formyl-α-aminosäureester
Nr. β-Formyl-α-aminosäure-
ester Hydrochlorid
β-Formyl-α-amino-
säureester
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
147b 39g 92 anti : syn[c]
67 : 33
247c 39i 90 53 : 47
347d 43a 99
447e 39b 51
547f 39h 76 anti : syn[c]
≥ 99 : ≤ 1[d]
647g 39j 99 51 : 49
747h 39m 52
847i
O N
OEt
O
O
anti-39u
99 anti : syn[c]
≥ 99 : ≤ 1[d]
947j
O N
OEt
O
O
O
O
39v
85 54 : 46
[a] Nach AAV 9 (Kapitel 10.10) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
[c] Die Aufklärung der relativen Konfiguration wird in Kapitel 5.5.2 beschrieben.
[d] In den 1H- und 13C-NMR-Spektren kann das andere Diastereomer nicht nachgewiesen werden.
38 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
Die diastereomerenreinen[a] Hydrochloride der β-Formyl-α-aminosäureester anti-47f
und anti-47i können dabei zu den diastereomerenreinen Produkten 39 umgesetzt
werden (Tabelle 5.7, Nr. 5 und 8). Die anderen Diastereomerenverhältnisse der
freien β-Formyl-α-aminosäureester 39 und 43 entsprechen ebenfalls denen der
Hydrochloride 47. Die Hydrochloride der β-Formyl-α-aminosäureester, die aus-
gehend von 2-Methyl-propanal (36a) gewonnen werden, zeigen bei der Freisetzung
nur zufriedenstellende Ausbeuten (Tabelle 5.7, Nr. 4 und 7). Dementsprechend liegt
hier auch die Gesamtausbeute über zwei Stufen (38 % bzw. 45 %) niedriger als bei
der Aminoalkylierung mit dem Benzotriazolaminal (86 % bzw. 56 %). Bei den beiden
anderen vergleichbaren Umsetzungen zu 43a und anti-39h sind die Ausbeuten unter
Verwendung der symmetrischen Aminale ungefähr 10 % höher.
5.2.3 Reduktion der -Formyl- -aminosäureester Hydrochloride zu den
-Amino- -dialkyl- -butyrolactonen 45
Für die Darstellung der β-Hydroxy-α-aminosäuren 45 werden jetzt die Hydrochloride
47 eingesetzt, da sich diese problemlos auch über einen längeren Zeitraum aufbe-
wahren lassen. Die Lactone 45 lassen sich in exzellenten Ausbeuten aus den Hydro-
chloriden 47 isolieren (Tabelle 5.8). Bei der Reduktion dient ein Äquivalent des
Reduktionsmittels zur Deprotonierung des Hydrochlorids. Wenn größere Substanz-
mengen verwendet werden sollen, kann die Deprotonierung auch vor der eigent-
lichen Reaktion mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung durchgeführt werden.
Da bei der Reduktion der β-Formyl-α-aminosäureester kein weiteres stereogenes
Zentrum ausgebildet wird, kann die Reaktion mit Natriumborhydrid durchgeführt
werden. Bei der Reduktion von 47f beobachtet man allerdings eine teilweise Epime-
risierung während der Reaktion. 4-Methyl-4-phenyl-3-piperidin-1-yl-2-oxa-cyclopen-
tanon (45h) wird nicht wie das entsprechende Hydrochlorid 47f diastereomerenrein
gewonnen, sondern nur noch mit 70 % de (Tabelle 5.8, Nr. 3). Künftig wollen wir
versuchen, die Epimerisierung mit L-Selektrid oder Zinkborhydrid zu verhindern[84].
Die Konformation im Lacton ist relativ starr im Vergleich zu den Hydrochloriden und
den freien β-Formyl-α-aminosäureestern. Dieser Umstand und die sterischen und
stereoelektronischen Effekte der Phenylgruppe in 45f und 45h ermöglichen an dieser
Stelle Rückschlüsse auf die relative Konfiguration der Produkte. Die entsprechenden
Überlegungen werden in Kapitel 5.5.2 näher beschrieben.
[a] Überlegungen zur relativen Konfiguration werden in Kapitel 5.5.2 beschrieben.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 39
Tabelle 5.8 Reduktion der Hydrochloride mit Natriumborhydrid
Nr. β-Formyl-α-aminosäure-
ester Hydrochlorid
α-Amino-β,β-dialkyl-
γ-butyrolacton
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
147b
O
O
N
syn-45f
99 syn : anti[c]
61 : 39
247c
O
O
N
O
O
45g
99 57 : 43
347f
O
O
N
syn-45h
89 syn : anti[c]
85 : 15
447g
O
O
N
O
O
45i
92 55 : 45
[a] Nach AAV 10 (Kapitel 10.11) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
[c] Die Aufklärung der relativen Konfiguration wird in Kapitel 5.5.2 beschrieben.
5.2.4 Reduktion der -Formyl- -aminosäureester Hydrochloride zu den
Aminodiolen 48
Mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid wird in einem Schritt sowohl die Aldehydfunk-
tion als auch die Esterfunktion zur Alkoholfunktion reduziert. Die Reaktion verläuft in
guten bis sehr guten Ausbeuten und im Unterschied zur Reduktion mit Natrium-
borhydrid tritt hierbei keine Epimerisierung ein. 2-Methyl-2-phenyl-3-piperidin-1-yl-
40 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
butan-1,4-diol (anti-48c) wird hochdiastereoselektiv gebildet (Tabelle 5.9, Nr. 3, > 98
% de). Die anderen Diastereomerenverhältnisse der gebildeten Aminodiole 48 ent-
sprechen denen der Hydrochloride 47.
Tabelle 5.9 Reduktion der Hydrochloride mit Lithiumaluminiumhydrid
Nr. β-Formyl-α-aminosäure-
ester Hydrochlorid Aminodiol Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b]
147b
OH N
OH
anti-48a
72 anti : syn[c]
60 : 40
247c
OH N
OH
O
O
48b
82 55 : 45
347f
OH N
OH
anti-48c
99 anti : syn[c]
≥ 99 : ≤ 1[d]
447g
OH N
OH
O
O
48d
72 59 : 41
[a] Nach AAV 11 (Kapitel 10.12) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
[c] Die Aufklärung der relativen Konfiguration wird in Kapitel 5.5.2 beschrieben.
[d] In den 1H- und 13C-NMR-Spektren kann das andere Diastereomer nicht nachgewiesen werden.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 41
5.3 Aminoalkylierung mit vorgeformten Iminiumsalzen
Die α-verzweigten Aldehyde können erfolgreich mit den carbonsäureestersubstitu-
ierten ternären Iminiumsalzen 25 und 38 aminoalkyliert werden. Es wird jetzt unter-
sucht, ob sich die Aldehyde 36 bzw. 42 auch mit vorgeformten Iminiumsalzen 21 zu
den β-Aminoaldehyden 49 umsetzen lassen.
Tabelle 5.10 Reaktion der Aldehyde 36 und 42 mit den Iminiumsalzen 21
Nr. Aldehyd Iminiumsalz β-Aminoaldehyd Ausb. [%][a]
136a
N
Cl
21a
NO
49a
80
236b 21a
NO
49b
90
336c 21a
O N
49c
65
442a 21a
NO
49d
83
542b 21a
NO
49e
93
[a] Nach AAV 12 (Kapitel 10.13) isoliertes Produkt.
42 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
Tabelle 5.10 Fortsetzung
Nr. Aldehyd Iminiumsalz β-Aminoaldehyd Ausb. [%][a]
636a
N
Cl
21b
NO
49f
–[b]
736a
N
O
Cl
21d
NO
O
49g
–[b]
[b] In den 1H- und 13C-NMR-Spektren kann das Produkt nicht nachgewiesen werden.
Die Aminomethylierung der Aldehyde 36 bzw. 42 mit dem Methyleniminiumsalz 21a
zu den β-Aminoaldehyden 49a bis 49e ist problemlos möglich (Tabelle 5.10, Nr. 1 bis
5). Die Produkte sind auch schon nach der klassischen Reaktionsführung hergestellt
worden[1-6]. Die Aminoalkylierung von 36a zu den β-Aminoaldehyden 49f und 49g ist
trotz Variation der Reaktionsbedingungen nicht möglich gewesen. Dies liegt sicher-
lich an der geringeren Reaktivität der Benzylideniminiumsalze im Vergleich zu den
carbonsäureestersubstituierten Iminiumsalzen.
O NR2
OEt
O
Bt
TiCl4
NR2
EtO
O
N
Cl
N
a: NR2 = NMe2
d: NR2 = N(CH2)5
21b
50
38
39
Schema 5.5 Aminoalkylierung des Enamins 50
Die Enamine von unverzweigten Aldehyden 37 wurden von uns schon mit vorge-
formten ternären Iminiumsalzen 21 erfolgreich aminoalkyliert[71,77]. 1-(2-Methyl-pro-
penyl)-piperidin (50) kann mit Iminiumsalz 38 zum β-Formyl-α-aminosäureester 39
aminoalkyliert werden. Die Ausbeuten sind dabei deutlich niedriger als bei der direk-
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 43
ten Aminoalkylierung des Aldehyds 36a. Mit dem vorgeformten Iminiumsalz 21a
findet jedoch keine Reaktion statt (Schema 5.5).
Wenn der für die Aminoalkylierung von Enaminen mit vorgeformten ternären Imini-
umsalzen postulierte [2s+2s]-Cycloadditionsmechanismus zugrunde gelegt wird,
erkennt man, daß die Übergangszustände 51a und 51b auf Grund ekliptischer
Wechselwirkungen sterisch sehr ungünstig sind[77]. Dies erklärt, warum 50 nicht mit
21b aminoalkyliert werden kann. Auch entsprechende tetrasubstituierte Enamine von
Ketonen konnten nicht mit Iminiumsalzen 21 umgesetzt werden[73].
CH3
NR2N
Ph CH3
CH3
NR2NPh NR2N
O
51a
51b 51c
Solche tetrasubstituierten Enamine reagierten aber auch nicht mit dem Methylen-
iminiumsalz 21a, bei dem die Reaktion nicht durch ekliptische Wechselwirkungen im
Übergangszustand 51c behindert wird[73]. Enamine sind jedoch nur dann gute Nucle-
ophile[122,123], wenn das freie Elektronenpaar des Stickstoffes mit dem π-Orbital der
C-C-Doppelbindung überlappen kann. Dies wäre bei nicht oder nur wenig verdrillten
Konformationen wie 50* der Fall.
N
CH3
CH3
H
H
N
CH3
CH3
H
H
50* 50**
Enamine wie auch 50 liegen dagegen wegen einer starken sterischen Wechselwir-
kung zwischen der 2-Methylgruppe und dem Piperidinring vermutlich nahezu aus-
schließlich in verdrillten Konformationen 50** vor[122]. Wegen der geringeren Nucle-
ophilie sind die Ausbeuten bei der Aminoalkylierung von 50 mit 38 niedriger als bei
der direkten Aminoalkylierung des Aldehyds 36a. Die Nucleophilie des Aldehyds 36a
ist also größer als die des Enamins 50. Dies deutet darauf hin, daß die Aminoalkylie-
rung des Enamins 50 nicht über einen [2s+2s]-Cycloadditionsmechanismus sondern
eher nach einem SN2-artigen Mechanismus abläuft, der auch für die Aminoalkylie-
rung der α-verzweigten Aldehyde angenommen werden kann.
44 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
5.4 Die NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelte Mannich-Reaktion
Aus sekundären Aminen oder deren Hydrochloriden lassen sich, NaI/Me3SiCl/NEt3-
vermittelt, mit nicht enolisierbaren Aldehyden in fast quantitativer Ausbeute die ter-
nären Iminiumsalze 52 erhalten (Schema 5.6)[74]. Diese silyloge Mannich-Reaktion
ermöglicht die Aminoalkylierung von Enaminen, Iminen oder anderen Nucleophilen
ohne Isolierung oder Reinigung der in situ generierten Iminiumsalze 52. Wie bei den
Benzotriazolaminalen können hier auch solche Amine eingesetzt werden, mit denen
die Darstellung vorgeformter Iminiumsalze 21 nicht möglich ist [73,74,79]. So können die
Aminale nicht synthetisiert werden[73,79], die beispielsweise zu den Iminiumsalzen 52c
und 52d führen würden.
NR'2
R1
R2
Me3SiNR2 + Me3SiI
NR2
R3I
O
R3
R2
O
R1R3
NR2
2. HCl / H2O
3. NH3 / H2O
2 NaI + HNR2 + NEt3 + 2 Me3SiCl
MeCN,
20 °C,
30 min
20 °C,
30 min
- (Me3Si)2O
1. 20 °C, 60 min
+
+
151
8
Schema 5.6 Sequentielle Eintopfreaktion zur Aminoalkylierung von Enaminen mit in
situ gebildeten Iminiumsalzen 52
Bei der Synthese der β-Aminoketone 1 (R3 = Ar) mit Enaminen 8 hat sich die NaI/
Me3SiCl/NEt3-vermittelte Mannich-Reaktion als hocheffiziente Methode zur Amino-
alkylierung erwiesen (Schema 5.6). Mit milden Reaktionsbedingungen, kurzen Reak-
tionszeiten, hohen Ausbeuten und einer sehr guten Regio- und Diastereoselektivität
verbindet diese sequentielle Eintopfreaktion die Einfachheit der klassischen Mannich-
Reaktion mit den Vorteilen der modernen Iminiumsalzchemie. Mit Glyoxylsäureethyl-
ester (23) als Aldehyd-Komponente kann die silyloge Mannich-Reaktion auch für die
Synthese von α-Amino-γ-oxocarbonsäureethylestern 1 (R3 = CO2Et) eingesetzt
werden[85,86]. Dabei lassen sich sowohl Enamine als auch Ketone aminoalkylieren.
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 45
Die NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelte Mannich-Reaktion ist sicherlich gut für die Amino-
alkylierung der α-verzweigten Aldehyde geeignet (Tabelle 5.11, Nr. 1 und 2). Die
Versuche zeigen aber auch, daß die erzielten Ausbeuten unter denen liegen, die mit
den Benzotriazolaminalen 31 erreicht worden sind. Auch unter diesen Reaktionsbe-
dingungen konnten die β-Aminoaldehyde 49h und 49i (R3 = Ar) nicht isoliert werden
(Tabelle 5.11, Nr. 3 und 4).
Tabelle 5.11 Die NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelte Mannich-Reaktion zur Aminoalkylie-
rung von 36a
Nr. Aldehyd Iminiumsalz β-Formyl-α-amino-
säureester Ausb. [%][a]
136a
N
EtO
O
I
52a
39b 57
236a
N
EtO
O
Ph
I
52b
39n 61
336a
N
Ph
I
52c
N
Ph
O
49h
–[b]
436a
N
PhPh
I
52d
Ph
N
Ph
O
49i
–[b]
[a] Nach AAV 13 (Kapitel 10.14) isoliertes Produkt.
[b] Das eingesetzte Amin ist isoliert worden.
46 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
5.5 Charakterisierung der Produkte mittels NMR-Spektroskopie
5.5.1 Die -Formyl- -aminosäureester und deren Hydrochloride
Die eindeutige Identifizierung der Produkte ist problemlos durch die Auswertung der
1H- und 13C-NMR-Spektren möglich. Das zentrale Methin-Proton der β-Formyl-α-ami-
nosäureester 39 und 43 liefert ein charakteristisches Singulett zwischen 3.19 ppm
(39j) und 3.68 ppm (39c), bzw. um 4.00 ppm bei den Derivaten des 2-Phenyl-propa-
nals 36c. Das entsprechende Signal der Hydrochloride 47 erscheint grundsätzlich
um ca. 1 ppm zu tieferem Feld verschoben. Damit läßt sich dieses Signal gut von
dem der Methylen-Protonen aus der Estergruppe unterscheiden (zwischen 4.0 und
4.3 ppm). In den 13C-NMR-Spektren liegt das charakteristische Signal der Methin-
Kohlenstoffe zwischen 69.36 ppm (39k) und 74.18 ppm (39b). Die Hochfeldver-
schiebung des Methin-Kohlenstoff-Signales der Hydrochloride fällt mit 1 bis 3 ppm
vergleichsweise gering aus.
Bei den Hydrochloriden ist die Verschiebung des Formyl-Kohlenstoff-Signales mit 3
bis 5 ppm zu höherem Feld deutlicher. Das Signal der Formyl-Kohlenstoffe der freien
β-Formyl-α-aminosäureester liegt zwischen 202.18 ppm (39h) und 207.68 ppm (43b)
und damit relativ weit tieffeldverschoben. In den 1H-NMR-Spektren befindet sich das
charakteristische Signal der Aldehyd-Protonen in dem Bereich, der für alkyl-substi-
tuierte Aldehyde zu erwarten ist (zwischen 9.4 und 9.9 ppm), und unterscheidet sich
nicht deutlich von denen der Hydrochloride.
Aufgrund der stereogenen Zentren im Molekül sind CH2-Protonen diastereotop. Die
Methylenprotonen der Estergruppe zeigen daher Kopplungen mit sich selbst und mit
den Protonen der endständigen Methylgruppe. Anstelle eines Quartetts wird dann ein
Dublett von einem Quartett beobachtet. Die Kopplungskonstante liegt bei den ver-
schiedenen β-Formyl-α-aminosäureester zwischen 1.0 und 2.5 Hz. Wegen der nied-
rigen Kopplungskonstante ist in den 200 MHz-Spektren die Auflösung der Signale
nicht immer ausreichend, um das Kopplungsmuster zu charakterisieren. Besonders
bei den Hydrochloriden ist die Auflösung durchweg zu gering. In den 13C-NMR-
Spektren liegt das charakteristische Signal des Methylen-Kohlenstoffes der Ester-
gruppe zwischen 60.3 und 61 ppm. Bei den Hydrochloriden sind die entsprechenden
Signale grundsätzlich um ca. 3 ppm zu tieferem Feld verschoben.
Bei den Hydrochloriden aus den Umsetzungen mit dem Bis-dimethylamino-essig-
säureethylester (24a) kann eine Besonderheit in den 13C-NMR-Spektren beobachtet
werden. Das Signal für die Dimethylamin-Kohlenstoffatome von 2-Dimethylamino-
3-formyl-3-methyl-butansäureethylester Hydrochlorid (47a) kann noch eindeutig iden-
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 47
tifiziert werden und ist im Vergleich zu dem des freien β-Formyl-α-aminosäureesters
um ca. 9 ppm zu hohem Feld verschoben. Im Gegensatz dazu ist das Dimethylamin-
Kohlenstoff-Signal der anderen Aldehyde soweit verbreitert, daß es nicht mehr im
13C-NMR-Spektrum identifiziert werden kann. Die Zuordnung der Methyl-Protonen
zum entsprechenden Signal in den 1H-NMR-Spektren ist dagegen problemlos mög-
lich. Die Resonanzlinien von 13C-Atomen, die direkt mit einem Quadrupolkern wie
Stickstoff verbunden sind, können deutlich verbreitert sein. Dieser Effekt beruht auf
einer gerade ausgemittelten Spin,Spin-Kopplungskonstanten und wird durch den
Mechanismus der Spin-Spin-Relaxation des 13C-Kernes infolge skalarer Kopplung
hervorgerufen[124]. Auch bei an Bor gebundenen 13C-Atomen kann beobachtet
werden, daß 13C-Signale im Rauschen untergehen.
Bei den γ-Butyrolactonen 45 kann in den meisten Fällen ein AB-Signal für die dia-
stereotopen Protonen der Methylengruppe im Lactonring identifiziert werden.
Auch für die Methylgruppen in den Produkten ausgehend von 2-Methyl-propanal
(36a) bewirkt das asymmetrische Zentrum die Nichtäquivalenz der beiden Gruppen.
Dies kann häufig in den 1H-NMR-Spektren und auch in den 13C-NMR-Spektren beob-
achtet werden.
5.5.2 Aufklärung der relativen Konfiguration der 2-Phenyl-propanal-Derivate
Die 1H-NMR-Spektren der α-Amino-β,β-dialkyl-γ-butyrolactone 45f und 45h ermög-
lichen auf Grund der Phenylgruppe die Zuordnung der relativen Konfiguration der
Diastereomeren.
Die Konformation ist im Lacton im Vergleich zum Hydrochlorid und den freien
β-Formyl-α-aminosäureestern relativ starr. Durch die eingeschränkte Drehbarkeit
zwischen C3 und C4 erhält man ein Modell des Moleküls, an dem die Wechselwir-
kung zwischen den funktionellen Gruppen abgeschätzt werden kann. Bei den freien
β-Formyl-α-aminosäureestern und deren Hydrochloriden ist dies auf Grund der gro-
ßen Anzahl denkbarer Konformere nicht möglich. In Abbildung 5.2 ist je ein syn- und
ein anti-konfiguriertes Diastereomer von 45f abgebildet.
Bei dem syn-konfigurierten Diastereomer steht das Methin-Proton trans zur Phenyl-
gruppe auf der entgegengesetzten Seite des Lactonringes. Die Dimethylaminogrup-
pe liegt dabei fast in einer Ebene mit der Carbonylfunktion des γ-Butyrolactones. Dies
ist bei dem anti-konfigurierten Diastereomer nicht der Fall. Hier befindet sich nun das
Methin-Proton cis zur Phenylgruppe auf der gleichen Seite des Lactonringes.
48 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
H
HOO
H
NH
HOO
N
H
syn-45f anti-45f
Abbildung 5.2 Je ein syn- und anti-Diastereomer von 45f
In der Tabelle 5.2 sind die chemischen Verschiebungen aus den 1H-NMR-Spektren
für das Methin-Proton und die Protonen der Dimethylaminogruppe aufgeführt. Die
Protonen der Piperidingruppe von 45h können nicht den beiden Diastereomeren
zugeordnet werden.
Tabelle 5.12 Chemische Verschiebung der Diastereomeren von 45f und 45h
Anteil des
Diastereomers
relative
Konfiguration
δ (CHN)
[ppm]
δ (N(CH3)2)
[ppm]
45f 61 syn 3.36 (s) 2.07 (s)
45f’ 39 anti 3.59 (s) 2.44 (s)
45h 85 syn 3.31 (s)
45h’ 15 anti 3.53 (s)
Das anti-konfigurierte Diastereomer 45f’ zeigt bei der chemischen Verschiebung für
die Methyl-Protonen einen Wert, der mit 2.44 ppm erfahrungsgemäß erwartet wird.
Der Wert von 2.07 ppm des syn-konfigurierten Diastereomers 45f bedeutet daher
eine Hochfeldverschiebung. Die entsprechenden Methyl-Protonen sind im Molekül
stärker abgeschirmt. Diese Abschirmung kommt durch den Einfluß der Phenylgruppe
und der Carbonylfunktion, die fast in einer Ebene mit der Dimethylaminogruppe liegt
(Abbildung 5.2), zustande. In der anderen Konfiguration steht die Dimethylamino-
gruppe trans zur Phenylgruppe, die deshalb keinen Einfluß haben kann.
Parallel dazu kann bei den Werten für die chemische Verschiebung des Methin-Pro-
tons eine Entschirmung in Falle der anti-konfigurierten Diastereomere 45f’ und 45h’
beobachtet werden. Einzig die Phenylgruppe kommt für diesen Einfluß in Betracht
und daher kann dem Diastereomer, bei dem diese cis zum Methin-Proton steht
5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten 49
(Abbildung 5.2), die anti-Konfiguration zugewiesen werden. Dieser starke Einfluß
kann nur bei den α-Amino-β,β-dialkyl-γ-butyrolactonen 45f und 45h ausgehend von
2-Phenyl-propanal (36c) beobachtet werden.
Wenn die relative Konfiguration in den Lactonen auf diese Weise bestimmt ist, kann
auch bei den Hydrochloriden 47b, 47f und 47i diese Konfiguration den Diastereo-
meren zugeordnet werden. Damit ist dann auch die relative Konfiguration der freien
β-Formyl-α-aminosäureester 39g, 39h und 39u und der Aminodiole 48a und 48c be-
kannt. Wegen der gewählten Darstellung entspricht in diesen Fällen das Diastereo-
mer mit der anti-Konfiguration bezüglich der Phenyl- und Aminogruppe dem syn-kon-
figurierten Lacton.
5.6 Möglichkeiten und Grenzen
Wir haben gezeigt, daß sowohl die Benzotriazolaminale 31 als auch die symmetri-
schen Aminale 24 sehr gut für die Aminoalkylierung von α-verzweigten Aldehyden
eingesetzt werden können. Dabei hängt es von dem eingesetzten Aldehyd ab, wel-
che Variante die bessere Ausbeute liefert bzw. die Umsetzung überhaupt ermöglicht.
Die Hydrochloride der β-Formyl-α-aminosäureester 47 können dabei in guten bis
sehr guten Ausbeuten analysenrein gewonnen werden. Auch 2-Methyl-3-(3,4-
methylendioxyphenyl)-propanal (36d) kann mit den Iminiumsalzen 25 umgesetzt
werden. Das Beispiel des 2-Methyl-propanals (36a) hat gezeigt, daß bei sehr hydro-
lyseempfindlichen Hydrochloriden die direkte Darstellung der β-Formyl-α-aminosäu-
reester 39 analysenrein in guten Ausbeuten und in einem Schritt möglich ist.
Besonders bemerkenswert ist die hoch diastereoselektive Bildung von 39h und 39u
und der Hydrochloride 47f und 47i aus dem racemischen 2-Phenyl-propanal (36c).
Die Gründe hierfür sind sicherlich auch in den chemischen und elektronischen
Eigenschaften der Phenylgruppe zu suchen. Diese sterischen und stereoelektroni-
schen Effekte wollen wir zukünftig noch eingehender untersuchen. Denkbar sind
elektronenziehende bzw. -liefernde Substituenten am Phenylring und andere Alkyl-
reste außer Methyl. Auch der mögliche Einfluß der Amingruppe des Iminiumsalzes
müßte berücksichtigt werden. Die Reduktion des nur diastereomerenangereicherten
Dimethylamin-Derivates 47b zum entsprechenden Lacton hat auch die Zuordnung
der relativen Konfiguration ermöglicht (Kapitel 5.5.2).
50 5 Darstellung von β-Formyl-α-aminosäureestern und ihren Derivaten
Die β-Formyl-α-aminosäureester 39 und 43 sind nach unserem Wissen bisher in der
Literatur mit zwei Ausnahmen nicht beschrieben worden. Nur der Trimethylsilylenol-
ether des 2-Methyl-propanals 36a wurde mit 2-Benzoylamino-2-brom-essig-säure-
ethylester[125] und 1-(1-Chlor-1-ethoxycarbonylmethyl)-2-pyrrolidon[126,127] zu ver-
gleichbaren Verbindungen umgesetzt. Dabei war der Trimethylsilylenolether jeweils
als ein Beispiel unter mehreren Nucleophilen gewählt.
Auch bei den α-Amino-β,β-dialkyl-γ-butyrolactonen 45 finden sich in der Literatur nur
einige wenige Beispiele, die jedoch anders dargestellt wurden und lediglich im
Produkt mit den Derivaten des 2-Methyl-propanals 36a vergleichbar sind[128-133].
Unverzweigte Aldehyde 37 wurden von uns schon als Enamine mit vorgeformten
ternären Iminiumsalzen 21 erfolgreich aminoalkyliert[71,77]. Das Piperidin-Enamin von
36a kann mit Iminiumsalz 38 zu den β-Formyl-α-aminosäureestern 39 aminoalkyliert
werden. Die Ausbeuten sind dabei niedriger als bei der direkten Aminoalkylierung
des Aldehyds 36a. 1-(2-Methyl-propenyl)-piperidin (50) reagiert jedoch nicht mit dem
vorgeformten Iminiumsalz 21a.
Ein weiterer interessanter Aspekt bei der Aminoalkylierung der α-verzweigten Alde-
hyde ist sicherlich der Einsatz enantiomerenreiner Aldehyde. Erste Versuche mit
dem Garner-Aldehyd 53 haben jedoch nicht zu den entsprechenden Produkten ge-
führt. Es findet keine Reaktion statt und der Aldehyd 53 und die Hydrolyseprodukte
des Iminiumsalzes 38 werden isoliert.
NO
O
Boc
53
Möglicherweise bilden sich Aldehyd-Lewissäure-Komplexe, die die Reaktion mit dem
Iminiumsalz verhindern. Die Reaktion von 2-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-
propanal (36d) mit den Benzotriazolaminalen 31 ist ebenfalls nicht möglich gewesen
(Tabelle 5.2). Aber auch mit den Iminiumsalzen 25 aus den symmetrischen Aminalen
24 kann 53 nicht zur Reaktion gebracht werden. Die Hydrochloride der Amine aus
den Iminiumsalzen und der Aldehyd 53 werden isoliert, weil ebenfalls keine Reaktion
stattfindet. Wie dieses Problem möglicherweise zu lösen ist, sollen zukünftige Unter-
suchungen zeigen.
6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen 51
6 Diastereoselektive Synthese von -Amino-nitroalkanen
Viele Naturstoffe mit wertvollen biologischen Eigenschaften weisen eine 1,2-Di-
aminogruppe auf[134-142]. Auch synthetische Diaminoderivate wurden in den letzten
Jahren als Wirkstoffe in der Medizin eingesetzt[143-145]. Beispielsweise werden 1,2-Di-
aminplatinkomplexe in der Chemotherapie als Antitumormittel erprobt, die als Ersatz
für Cisplatin[146] mit niedriger Toxizität und zur Umgehung von Arzneimittelresisten-
zen angewendet werden können[147-154].
Bei 1,2-Diaminocyclohexanderivaten und cyclischen oder acyclischen strukturana-
logen Verbindungen sind Opioideigenschaften als hochselektive κ-Agonisten beob-
achtet worden[155,156]. Wie die pharmazeutische Aufklärung der drei Hauptopioid-
rezeptoren µ, δ, und κ ergeben hat[157,158], sollten hochselektive κ-Opioidagonisten
geeignete Analgetika sein, die nicht mißbraucht werden können und nicht die
Nebenwirkungen der µ-Agonisten wie Morphin haben[159,160]. Die Diastereomere
einiger 1,2-Diaminocyclohexanderivate zeigen auch eine selektive Wirkung auf die κ-
und σ-Rezeptorbindungsstellen[161-165] oder sind morphinähnliche Analgetika mit einer
Affinität für den µ-Opioidrezeptor[166].
Chirale, enantiomerenreine 1,2-Diamine und deren Derivate werden ebenfalls ver-
stärkt in der stereoselektiven organischen Synthese eingesetzt. Besonders bei der
katalytischen asymmetrischen Synthese werden die vicinalen Diamine als chirale
Hilfsmittel oder als Metalliganden eingesetzt[96]. Auch zur Racematspaltung sind
symmetrische 1,2-Diamine wertvolle Verbindungen[167,168]. Beispielsweise lassen sich
racemische Aldehyde trennen[169-171]. Die Bestimmung der Enantiomerenzusam-
mensetzung chiraler Aldehyde ist ebenfalls möglich[172,173].
Diese Anwendungen führten zur Entwicklung einer Vielzahl von Methoden für die
Darstellung vicinaler Diamine[96]. Die konjugierte Addition eines Stickstoff-Nucleophils
an ein Nitroalken liefert beispielsweise eine Verbindung, die als Vorstufe für 1,2-Di-
amine dienen kann. Viele Reagenzien ermöglichen es, die Nitrofunktion zum Amin zu
reduzieren[174-178]. Durch die Wahl geeigneter primärer oder sekundärer Amine, die
sich zum freien Amin entschützen lassen, erhält man vicinale Diamine[177-181].
52 6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen
6.1 Synthese von 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkanen mit vorge-
formten ternären Iminiumsalzen
In der Literatur ist über die Mannich-Reaktion mit aliphatischen Nitroverbindungen als
CH-acider Komponente seit der ersten Schilderung durch Henry[27,28] häufig berichtet
worden[3,4,99,182,183]. Auch der Einsatz von Aminalen zur Aminomethylierung wurde be-
schrieben[184-187]. Nach unserem Wissen wird in der neueren Literatur jedoch nur eine
Aminoalkylierung unter der klassischen Reaktionsführung formuliert[188]. Vergleich-
bare Produkte werden durch die Addition eines Amins an ein Nitroalken[189-192] oder
eines Imins an ein Nitroalkan[60,63] dargestellt. Auch die Reaktion von α-Amino-
α-brom-essigsäureester mit Nitroalkanen führt zu solchen Produkten [193,194].
Bislang sind jedoch nicht die von uns erfolgreich etablierten modernen Varianten der
Mannich-Reaktion[77] für die Aminoalkylierung von Nitroalkanen eingesetzt worden.
6.1.1 Darstellung von 1-Dimethylamino-1-phenyl-2-nitroalkanen
Zu Beginn der Untersuchungen werden die Nitroalkane 16 mit dem vorgeformten
ternären Iminiumsalz 21b umgesetzt. Die Aktivierung von 16 erfolgt dabei durch De-
protonierung mit Triethylamin (Schema 6.1). Die beiden arylsubstituierten Nitrover-
bindungen 16d und 16e erhält man durch die Reduktion von β-Nitrostyrol bzw. durch
Umsetzung von Benzylbromid mit Silbernitrit (Kapitel 10.4). In der Tabelle 6.1 sind
die Resultate der Aminoalkylierungsreaktion zu den 1-Dialkylamino-1-aryl-
2-nitroalkanen 15 zusammengefaßt. Nach der Aktivierung mit Triethylamin, lassen
sich Nitroalkane 16 in guten bis sehr guten Ausbeuten zu den 1-Dimethylamino-
1-benzyl-2-nitroalkanen 15 aminoalkylieren (Tabelle 6.1, Nr. 1, 3 und 4). Die Reak-
tion verläuft dabei unter diesen Bedingungen nicht diastereoselektiv (vergl. Kapitel
6.1.3) und die Diastereomere werden ungefähr in gleichen Mengen isoliert [a].
O2N
R
N
Cl O2N
R
N
21b16 syn-15
1. CH2Cl2,
NEt3, 20 °C
2. HCl / H2O
3. NaHCO3 / H2O
+O2N
R
N
anti-15
+
Schema 6.1 Aminoalkylierung der Nitroalkane 16 mit dem Iminiumsalz 21b
[a] Die Aufklärung der relativen Konfiguration der Produkte 15 wird in Kapitel 6.2.2 beschrieben.
6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen 53
Tabelle 6.1 Synthese von 15 durch Aminoalkylierung der Nitroalkane 16 mit 21b
Nr. Nitroalkan Iminiumsalz α-Amino-nitroalkan Ausb. [%][a] anti : syn[b,c]
1
NO2
16a
21b
O2N
N
15a
97 49 : 51
2
NO2
16b
21b
O2N
N
15b
–[d]
3
NO2
16c
21b
O2N
N
15c
88 54 : 46
4
NO2
16d
21b
O2N
N
15d
81 49 : 51
5
NO2
16e
21b
O2N
N
15e
–[e]
[a] Nach AAV 14 (Kapitel 10.15) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
[c] Die Aufklärung der relativen Konfiguration wird in Kapitel 6.2.2 beschrieben.
[d] Durch ca. 4% 16a im Edukt entsteht 15a in Spuren.
[e] In den 1H- und 13C-NMR-Spektren kann das Produkt nicht nachgewiesen werden.
54 6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen
Tabelle 6.1 Fortsetzung
Nr. Nitroalkan Iminiumsalz α-Amino-nitroalkan Ausb. [%][a] anti : syn[b,c]
6
NO2
EtO
O
16f
21b
O2N
N
OEtO
15f
–[f]
7
NO2
MeO
O
16g
21b
O2N
N
O OMe
15g
–[g]
[f] Das Eliminierungsprodukt 54 ist in 87 % Ausb. aus der Salzsäurelösung extrahiert worden.
[g] 15g kann bislang nicht eindeutig nachgewiesen werden.
Probleme treten jedoch auf, wenn das α-Kohlenstoffatom nicht methyl- oder alkylsub-
stituiert ist. So reagiert α-Nitrotoluol (16e) mit 21b nicht und wird bei der Aufarbeitung
wieder isoliert (Tabelle 6.1, Nr. 5). Im Gegensatz dazu wird Nitroessigsäureethylester
(16f) zuerst aminoalkyliert, aber in einer Folgereaktion entsteht das deaminierte Pro-
dukt 54 (Tabelle 6.1, Nr. 6).
NO2
O
OEt
54
54 wird aus der Salzsäurelösung in 87 % Ausbeute als Gemisch der Isomeren (60 :
40) isoliert (Kapitel 10.15). Die Erzeugung des stabilen delokalisierten π-Elektronen-
systems ist dabei der Grund für die leichte Eliminierbarkeit der Aminogruppe.
2-Nitropropan (16b) kann nicht aminoalkyliert werden. Weil das kommerziell erhält-
liche Edukt jedoch mit ca. 4 % 1-Nitropropan (16a) verunreinigt ist, bildet sich bei der
Reaktion eine geringe Menge 1-Dimethylamino-1-phenyl-2-nitrobutan (15a).
Der äquimolare Einsatz von Triethylamin zur Aktivierung der Nitroverbindungen 16 ist
für die Reaktion unbedingt erforderlich. Der Einsatz von 0.1 Äquivalenten führt zu
niedrigeren Ausbeuten und ohne Base findet die Aminoalkylierung nicht statt.
6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen 55
6.1.2 Variation der Iminiumsalze
Die Substitution des Nitroalkans (R in Schema 6.1) hat einen großen Einfluß auf den
Verlauf der Aminoalkylierung (Tabelle 6.1). Im Folgenden wird 1-Nitropropan (16a)
mit verschiedenen Iminiumsalzen 21 unter den bereits angewendeten Reaktionsbe-
dingungen umgesetzt.
Tabelle 6.2 Aminoalkylierung von 16 mit verschiedenen Iminiumsalzen 21
Nr. Nitroalkan Iminiumsalz α-Amino-nitroalkan Ausb. [%][a] anti : syn[b,c]
116a
N
Cl
21c
O2N
N
15h
83 52 : 48
216a
N
O
Cl
21e
O2N
N O
15i
90 42 : 58
316a
N
Cl
21g
O2N
N
15j
93 48 : 52
416a
N
O
Cl
21h
O2N
N
O
15k
79 47 : 53
[a] Nach AAV 14 (Kapitel 10.15) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
[c] Die Aufklärung der relativen Konfiguration wird in Kapitel 6.2.2 beschrieben.
56 6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen
Tabelle 6.2 Fortsetzung
Nr. Nitroalkan Iminiumsalz α-Amino-nitroalkan Ausb. [%][a] anti : syn[b,c]
516a
N
Cl
21a
O2N
N
15l
78
616b 21a
O2N
N
15m
58
In guten bis sehr guten Ausbeuten verläuft auch die Aminoalkylierung von 16 mit den
arylsubstituierten Iminiumsalzen 21c und 21e. Das Gleiche gilt ebenfalls für die
Iminiumsalze 21g und 21h mit variierter Aminogruppe (Tabelle 6.2, Nr. 1 bis 4). Das
Iminiumsalz 21 hat also keinen Einfluß auf die Aminoalkylierung der Nitroalkane 16
und auch anders substituierte Iminiumsalze können sicherlich problemlos eingesetzt
werden. Die erfolgreiche Aminomethylierung von 2-Nitropropan (16b) mit 21a
(Tabelle 6.2, Nr.6) zeigt, daß die Aminoalkylierung von 16b mit 21b wahrscheinlich
aus sterischen Gründen nicht erfolgreich verlaufen ist (Tabelle 6.1, Nr. 2).
6.1.3 Modifikation der Reaktionsbedingungen
Die 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkane 15 werden unter den verwendeten Bedin-
gungen in guten bis sehr guten Ausbeuten erhalten. Gleichwohl soll der Einfluß des
Lösemittels und der Temperatur auf die Aminoalkylierung der Nitroalkane untersucht
werden. Die Wichtigkeit des Triethylamins in äquimolarer Menge ist bereits in Kapitel
6.1.1 erwähnt worden(Tabelle 6.3, Nr. 2 und 3).
Besonders bemerkenswert ist der Durchbruch für die Diastereoselektivität der Amino-
alkylierung von Nitroalkanen bei dieser Variation der Reaktionsbedingungen. Wird
die Reaktion in Acetonitril unter Rückfluß durchgeführt, bildet sich das anti-konfigu-
rierte 1-Phenyl-1-piperidin-1-yl-2-nitrobutan (15j) im Überschuß (Tabelle 6.3, Nr. 7
und 8, 50 % de)[a]. Dabei ist zu beachten, daß eine längere Reaktionszeit die Dia-
[a] Die Aufklärung der relativen Konfiguration der Produkte 15 wird in Kapitel 6.2.2 beschrieben.
6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen 57
stereoselektivität nicht weiter beeinflußt, aber zu einer niedrigeren Ausbeute führt.
Untersuchungen mit höhersiedenden Lösemittel werden in Kapitel 6.2.1 beschrie-
ben. Die Reaktion bei tiefen Temperaturen hat keinen Einfluß auf die Selektivität,
führt aber zu niedrigeren Ausbeuten (Tabelle 6.3, Nr. 6). Bei 20 °C hat das Löse-
mittel keinen Einfluß auf die Diastereoselektivität der Reaktion (Tabelle 6.3, Nr. 1, 4
und 5). In THF verläuft die Aminoalkylierung jedoch in schlechterer Ausbeute.
Tabelle 6.3 Variation der Reaktionsbedingungen bei der Aminoalkylierung von 16a
mit dem Iminiumsalz 21g zu 15j
Nr. NEt3 (Äqu.)[a] Lösemittel T [°C] Zeit [h] Ausb. [%][b] anti : syn[c]
1 1.0 CH2Cl220 15 93 48 : 52
2 0 CH2Cl220 15 –
3 0.1 CH2Cl220 15 25 54 : 46
4 1.0 MeCN 20 15 91 49 : 51
5 1.0 THF 20 15 56 56 : 44
6 1.0 CH2Cl2- 80 Õ - 30 15 48 52 : 48
7 1.0 MeCN 82 4 86 75 : 25
8 1.0 MeCN 82 15 47 75 : 25
[a] Äquivalente relativ zu 16a.
[b] Isoliertes Produkt.
[c] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
Bei Alkylierungen und Acylierungen von Nitronaten bilden sich häufig die Sauerstoff-
Derivate und die Nitroaldol- oder Henry-Reaktion verläuft um so schlechter, je mehr
Substituenten an den zu verbindenden Kohlenstoffatomen sitzen. Durch α,α-Doppel-
deprotonierung der Nitroalkane mit zwei Äquivalenten n-Butyllithium kann die
Kohlenstoff-Nucleophilie drastisch erhöht werden[195,198]. Die Henry-Reaktion verläuft
im Allgemeinen unselektiv und ein Gemisch der Diastereomeren wird isoliert. Mit
dem Einsatz der Dilithium-Derivate der Nitroalkane kann die Reaktion durch unter-
schiedliche Methoden der Durchführung stereochemisch kontrolliert werden[196-198].
Eine Besonderheit ergibt sich für das 2-Phenyl-1-nitroethan (16d), da hier keine
α,α-Doppeldeprotonierung stattfindet, sondern das α,β-Dianion gebildet wird[199,200].
Für die Aminoalkylierung der Nitroalkane mit vorgeformten ternären Iminiumsalzen
21 ist der Einsatz von n-Butyllithium zur Aktivierung jedoch nicht erfolgreich. Die Um-
58 6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen
setzung von 16a mit 21b verläuft nur in 47 % Ausbeute, ohne Beeinflussung der Dia-
stereoselektivität. Die Nitroalkane 16b und 16e, die mit Triethylamin nicht zur Reak-
tion gebracht werden können, reagieren auch unter diesen Bedingungen nicht. Die
Aminoalkylierung des α,β-Dianions von 2-Phenyl-1-nitroethan (16d) führt überwie-
gend wie bei der Aktivierung mit Triethylamin zu 15d. Nur als Nebenprodukt wird das
entsprechende β-Amino-nitroalkan gebildet.
6.2 Betrachtungen zur Diastereoselektivität
6.2.1 Einstellung des Gleichgewichtes
Bei der Addition von Aminen an 2-Nitro-1-phenylpropen wurde beobachtet, daß das
primär gebildete erythro-Isomer ohne Isolation in die stabilere threo-Konfiguration
übergeführt werden kann[190,201]. Das syn-Isomer ist also das kinetisch kontrollierte
Produkt, das in die thermodynamisch stabilere anti-Konfiguration gebracht wird.
Bei der Aminoalkylierung mit den vorgeformten ternären Iminiumsalzen stellt sich
daher die Frage, ob die Reaktion unter Rückfluß direkt die Bildung des anti-konfigu-
rierten Produktes begünstigt. Alternativ kann es auch möglich sein, daß sich das Ver-
hältnis der Diastereomeren nach der Aminoalkylierung als Gleichgewicht einstellt.
Zur Untersuchung dieses Sachverhaltes werden die zuvor hergestellten und isolier-
ten Produkte 15a und 15j in abs. Acetonitril gelöst und vier Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel entfernt und das Diastereomerenverhältnis
erneut aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt. Bei 1-Dimethylamino-1-phenyl-2-nitro-
butan (15a) liegt das anti-konfigurierte Isomer jetzt im Überschuß vor (79 : 21, 58 %
de) und 15j wird auch auf diese Weise mit 50 % de isoliert (75 : 25).
Wenn diese Isomerisierung über einen längeren Zeitraum durchgeführt wird, ändert
sich das Diastereomerenverhältnis nicht weiter. Man beobachtet dabei jedoch die
teilweise Zersetzung des Produktes. Da keine Aufreinigung stattfindet, ist das
1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkan 15 dann mit Benzaldehyd verunreinigt. Erklärt
werden kann dies als eine Fragmentierungsreaktion von 15, die zum Iminiumion 56
und dem Nitronat-Anion 55 führt[202]. Durch Spuren von Wasser wird das Iminiumion
hydrolysiert und das Anion protoniert (Schema 6.2). Es findet also die Rückreaktion
zur Bildung von 15 statt, bei der das Nitronat-Anion 55 durch Deprotonierung eines
Nitroalkans mit Triethylamin generiert wird.
6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen 59
O2N
R1
R2
NR2
O2N
R1
R2
NR2
R1
N
O
O
R1
N
O
O
R2
NR2HNR2
O2N
R1
R2
O
δ+
δ -+
+
+
+ H2O
15
55
56
Schema 6.2 Fragmentierung der 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkane 15
Die erzielte Diastereoselektivität ergibt sich nicht aus der direkten Lenkung der
Aminoalkylierung. Auch nach der Bildung der aminoalkylierten Nitroalkane kann das
thermodynamische Gleichgewicht der Diastereomeren eingestellt werden. Dies wird
bei den 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkanen 15 durch die Nitrofunktion, die in ver-
schiedenen mesomeren Grenzstrukturen vorliegen kann, möglich. Entscheidend ist
jedoch die tautomere Form 57, bei der das stereogene Zentrum am Nitro-Kohlenstoff
epimerisiert (Schema 6.3). Über diese aci-Form des aminoalkylierten Nitroalkans
kann das kinetisch begünstigte Produkt der Aminoalkylierung in das thermodyna-
misch stabilere Produkt übergeführt werden.
N
R1
R2
NR2
HO
O
N
R1
R2
NR2
O
O
N
R1
R2
NR2
O
O
57syn-15 anti-15
Schema 6.3 Mechanismus für die Einstellung des Gleichgewichtes zwischen den
Diastereoisomeren anti-15 und syn-15
Die isolierten Produkte 15 sind auch in anderen Lösemitteln bei höheren Tempera-
turen unter Rückfluß erhitzt worden. Es kann aber kein Einfluß auf das Gleichgewicht
der Diastereomeren beobachtet werden. Die Bildung der Nebenprodukte durch die
Fragmentierungsreaktion findet jedoch schon bei kürzeren Reaktionszeiten statt. Die
Diastereoselektivität bei der Bildung der 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkane 15 kann
also entweder direkt bei der Aminoalkylierung oder auch später beeinflußt werden.
60 6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen
6.2.2 Zuordnung der relativen Konfiguration
Die Zuordnung der relativen Konfiguration der 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkane 15
erfolgt einerseits wegen der literaturbekannten thermodynamischen Stabilität der
anti-konfigurierten Produkte (Kapitel 6.2.1)[190]. Darüber hinaus zeigen beide Diaste-
reomere für das Dublett des Methin-Kohlenstoffatomes, das die Dialkylamino-Gruppe
trägt, eine Kopplungskonstante von J ≥ 10.6 Hz.
Daher kann von einer bevorzugten anti-Konformation bezüglich der Protonen, sowohl
in der anti- als auch syn-Konfiguration, ausgegangen werden (Abbildung 6.1).
H
NR2
H
O2N
H
R2NH
O2N
R R
syn-15anti-15
Abbildung 6.1 Bevorzugt vorkommende Konformere von anti-15 und syn-15
Tabelle 6.4 Chemische Verschiebungen der Diastereomeren von 15
Anteil des
Diastereomers
δ (CHN)
[ppm]
J
[Hz]
δ (CH2CH3)
[ppm]
relative
Konfiguration
15a 79 4.02 (d) 11.4 0.84 (t) anti
15a’ 21 3.96 (d) 10.6 1.00 (t) syn
15j 75 4.01 (d) 11.9 0.92 (t) anti
15j’ 25 4.00 (d) 10.6 1.07 (t) syn
15h 52 3.90 (d) 11.4 0.80 (t) anti
15h’ 48 3.84 (d) 10.9 0.95 (t) syn
15k 47 3.92 (d) 11.4 0.82 (t) anti
15k’ 53 3.87 (d) 10.6 0.96 (t) syn
In Tabelle 6.4 sind bestimmte chemische Verschiebungen beider Diastereomeren
von synthetisierten α-Amino-nitroalkanen 15 aufgeführt. Auffällig ist die Hochfeldver-
schiebung der Methylprotonen der Alkankette bei den Überschußdiastereomeren von
15a und 15j. Die Phenylgruppe kann die Methylprotonen abschirmen und die beob-
6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen 61
achtete Verschiebung zu hohem Feld bewirken. Unter der Annahme, daß sowohl in
der anti- als auch der syn-Konfiguration die anti-Konformation bevorzugt ist
(Abbildung 6.1), kann die Phenylgruppe nur bei anti-15 die Methylprotonen beein-
flussen.
Auf diese Weise kann den Überschußdiastereomeren von 15a und 15j auf zwei
unterschiedlichen Wegen die anti-Konfiguration zugewiesen werden. Aufgrund der
deutlich unterschiedlichen chemischen Verschiebung der Methylprotonen der Dia-
stereomeren und der Differenz der Kopplungskonstanten kann auch den Diastereo-
meren der anderen α-Amino-nitroalkane 15 die relative Konfiguration zugewiesen
werden.
6.3 Umsetzung von Nitroalkanen mit in situ generierten ternären
Iminiumsalzen
Die silyloge Mannich-Reaktion (Schema 5.5) kann ebenfalls zur Aminoalkylierung
der Nitroalkane 16 verwendet werden. 1-Phenyl-1-piperidin-1-yl-2-nitrobutan (15j)
wird tatsächlich aus Piperidin, Benzaldehyd und 1-Nitropropan (16a) in 89 % Aus-
beute NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelt gebildet.
Bei der analogen Reaktion mit Dibenzylamin ist 16a nicht aminoalkyliert worden und
das Amin wird bei der Aufarbeitung wieder zurückgewonnen. 1-Dibenzylamino-
1-phenyl-2-nitrobutan (15n) konnte auch nicht durch Aminoalkylierung mit dem in situ
generierten Iminiumsalz aus dem Benzotriazolaminal 31h synthetisiert werden. Auch
hier erhält man bei der Aufarbeitung das Amin, das bei der Zersetzung des Iminium-
salzes entsteht. Die Gründe, warum die Umsetzungen mit Dibenzylamin nicht zum
Produkt führen, müssen noch eingehender untersucht werden. Die Dibenzylamino-
Gruppe ist interessant, weil durch anschließende Benzylgruppenspaltung das ent-
schützte Amin zugänglich ist[203-207]. Andere Aminogruppen bei den 1-Dialkylamino-
1-aryl-2-nitroalkanen 15 können jedoch auch problemlos in das freie, entschützte
Amin übergeführt werden[208-212].
Die Erwartung, die Nitroalkane 16 mit den in situ generierten carbonsäureestersub-
stituierten Iminiumsalzen 25 oder 38 problemlos umsetzen zu können, hat sich nicht
erfüllt. Die Reaktivität der estersubstituierten Iminiumsalze ist im Vergleich zu den
arylsubstituierten zwar größer, aber auch bei Variation der Reaktionsbedingungen
kann das gewünschte Produkt bislang nicht eindeutig nachgewiesen werden.
62 6 Diastereoselektive Synthese von α-Amino-nitroalkanen
6.4 Möglichkeiten und Grenzen
Die Aminoalkylierung der Nitroalkane 16 mit den vorgeformten Iminiumsalzen 21 ist
problemlos in guten bis sehr guten Ausbeuten möglich. Die Umsetzung weiterer
Nitroalkane auch mit anderen Iminiumsalzen ist daher sicherlich ohne Schwierig-
keiten möglich. Die relative Konfiguration der 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkane 15
wird nicht durch die Art des Angriffs des Iminiumsalzes auf das Nitroalkan festgelegt.
Vielmehr wird das Gleichgewicht der Diastereomeren über die tautomere aci-Form
57 des aminoalkylierten Nitroalkans beeinflußt. Dieses Gleichgewicht kann direkt
während der Aminoalkylierungsreaktion zugunsten des thermodynamisch stabileren
anti-konfigurierten Produktes verschoben werden. Aber auch nachträglich kann bei
einem zuvor isolierten 1:1-Isomerengemisch das Gleichgewicht in Richtung des anti-
Isomers beeinflußt werden. Dabei ist jedoch zu beachten, daß bei höheren Tempe-
raturen die Fragmentierung von 15 zu den Edukten zunehmend in den Vordergrund
treten kann.
Bei zukünftigen Untersuchungen sollen die Iminiumsalze und Nitroalkane breiter
variiert werden, um die Möglichkeiten weiter auszuloten. Durch die zweifache Amino-
alkylierung von Dinitroalkanen 58 könnten darüber hinaus attraktive Verbindungen
synthetisiert werden (Schema 6.4). Die doppelt aminoalkylierten Produkte 59 ließen
sich anschließend in Folgereaktionen zu weiteren Produkten umsetzen. Denkbar
sind Dinitroalkane 58 ausgehend von Dihalogenalkanen (n = 0, 1, 2 ...), die analog
zur Darstellung von α-Nitrotoluol (16e, Kapitel 10.4) mit Silbernitrit umgesetzt wer-
den[213-215]. Aber auch durch Oxidation von Aminen[216-219] oder Oximen[220-224] können
die Nitroalkane dargestellt werden. Andere Spacer zwischen den NO2CH2-Gruppen
scheinen ebenfalls möglich.
O2N
O2NR1
NR2
Cl
O2NR1
NR2
O2N
NR2
R1
2158
59
+ 2 NEt3 +
n2n
Schema 6.4 Aminoalkylierung von Dinitroalkanen 58 mit Iminiumsalzen 21
7 Synthese von γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactonen und γ-Arylidenbutenoliden 63
7 Synthese von -(Dialkylamino-aryl-methyl)- -lactonen
und -Arylidenbutenoliden
7.1 Die vinyloge Mannich-Reaktion
Wenn bei der Mannich-Reaktion α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen 60 einge-
setzt werden, könnten δ-Aminoketone 62 synthetisiert werden (Schema 7.1). Analog
zu den Enolaten, Enaminen oder Iminen als tautomere Enolform einer Carbonylver-
bindung werden auch α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen 60 vor der Aminoalky-
lierung in das entsprechende Dienol 61 übergeführt. Die δ-Aminocarbonyl-Struktur-
einheit in 62 erscheint nicht nur in einigen Naturstoffen, sondern ist auch als Synthe-
sebaustein sehr interessant[225-230].
R1
OY
R2
R3
NR2
X
R1
O
R2
R1
O
R2
R3
NR2
9
+
60 61 62
Schema 7.1 Aminoalkylierung von α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen 60 mit
ternären Iminiumsalzen 9 zu δ-Aminocarbonylverbindungen 17
Beispielsweise wurden Vinylketon-Acetale (61, Y = SiR’3, R1 = OR4) mit Imin-Lewis-
säure-Komplexen, Nitronen oder cyclischen, heteroatom-stabilisierten Carbenium-
ionen alkyliert[98]. Häufig sind diese Reaktionen jedoch nicht regioselektiv und eine
Mischung aus α- und γ-alkyliertem Produkt entsteht. Eine wesentlich größere Bedeu-
tung haben cyclische Dienole nicht nur bei Mannich-artigen[98] sondern auch Aldol-
artigen[97] Reaktionen. Diese cyclischen Dienole wurden mit den schon erwähnten
Elektrophilen regioselektiv umgesetzt.
2-(Trialkylsiloxy)-furane 17 sind zum Beispiel stabile Derivate der tautomeren Enol-
form von 2-Oxo-2,5-dihydrofuran (64), das durch die Oxidation von Furfural (17) syn-
thetisiert werden kann (Schema 7.2)[231]. Darüber hinaus wurden auch intramole-
kulare vinyloge Mannich-Reaktionen beschrieben[230,232,233].
O
O
O
O
O
R3SiO
H2O2,
HCO2HNEt3,
R3SiX
63 64 17
Schema 7.2 Darstellung der 2-(Trialkylsiloxy)-furane 17
64 Synthese von γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactonen und γ-Arylidenbutenoliden
7.2 Umsetzung von 2-(Trimethylsiloxy)-furan mit vorgeformten ter-
nären Iminiumsalzen
Für erste Versuche zur Aminoalkylierung von vinylogen Systemen wird 2-(Trimethyl-
siloxy)-furan (17, TMSOF) mit vorgeformten ternären Iminiumsalzen 21 umgesetzt
(Schema 7.3). Die Reaktion ist bei den Bedingungen durchgeführt worden, die auch
erfolgreich für die Aminoalkylierung der Enamine und Imine eingesetzt werden[71,72].
O
TMSO R1
NR2
Cl
R1
NR2
O
O
21
17 18
+
Schema 7.3 Aminoalkylierung von TMSOF (17) mit Iminiumsalz 21
Nach der wäßrigen Aufarbeitung konnte 18 allerdings nur in Spuren nachgewiesen
werden. Nach Variation der Reaktionsbedingungen stand fest, daß das δ-Amino-
butenolid 18 durch Aminoalkylierung von 17 mit dem Iminiumsalz 21 primär gebildet
wird. Während der Aufarbeitung eliminiert die Aminogruppe jedoch leicht und es ent-
steht das deaminierte Produkt (vergl. Kapitel 7.2.2). Auch ohne Aufarbeitung, wenn
nach der Reaktionszeit nur das Lösemittel entfernt wird, kann 18 nicht isoliert
werden, da die Erzeugung des stabilen delokalisierten π-Elektronensystems bei der
Eliminierung der Aminogruppe bei 20 °C relativ rasch abläuft.
7.2.1 Synthese der -(Dialkylamino-aryl-methyl)- -lactone
Wenn es gelingt, das δ-Amino-butenolid 18 nach dessen Herstellung gleich in situ
weiter umzusetzen, wird die Isolierung entsprechender aminoalkylierter Produkte
möglich sein. Dazu wird die Doppelbindung des 5-Aryliden-5H-furan-2-on-Ringes mit
Wasserstoff in Gegenwart des Pearlman-Katalysators (20 % Pd(OH)2 / C) hydriert.
Dieser Katalysator erzielt auch bei niedrigen Temperaturen (20°C) und kurzen Reak-
tionszeiten hohe TON-Werte[203,204]. Auf diese Weise soll sichergestellt werden, daß
die Amin-Eliminierung nicht eintritt.
Die Vorversuche haben gezeigt, daß mit dem Iminiumsalz 21b (NR2 = Dimethylamin)
die Eliminierung während der Reaktion vollständig abläuft. Unter Verwendung von
7 Synthese von γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactonen und γ-Arylidenbutenoliden 65
21g (NR2 = Piperidin) kann die Bildung von 18 NMR-spektroskopisch nachgewiesen
werden. Deshalb werden für die folgenden Reaktionen Iminiumsalze 21 eingesetzt,
die keine Dimethylamin-Gruppe tragen. Die Aminoalkylierung von 17 wird in Aceto-
nitril durchgeführt. Anschließend wird das Lösemittel entfernt und der Rückstand für
die Hydrierung in Ethanol aufgenommen. Neben dem gewünschten γ-(Dialkylamino-
aryl-methyl)-γ-lacton 65 entsteht dabei in geringer Menge durch Hydrierung von
deaminiertem Lacton 65 das γ-(Aryl-methyl)-γ-lacton 66 (Schema 7.4).
R1
NR2
O
O
O
TMSO R1
NR2
Cl
R1
NR2
O
O
R1
O
O
EtOH, H2,
Pd(OH)2 / C
20 °C
21
17
+
18
+
65 66
MeCN,
0 °C, 4 h
Schema 7.4 Darstellung der γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactone 65 durch in situ
Reduktion von 18 mit Wasserstoff und Pearlman-Katalysator
Die γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactone 65 lassen sich hoch regioselektiv und in
zufriedenstellenden Ausbeuten durch Aminoalkylierung von 2-(Trimethylsiloxy)-furan
(17) mit vorgeformten Iminiumsalzen 21 mittels anschließender Hydrierung darstel-
len. Die Produkte werden mit Diastereomerenüberschüssen größer 40 % gebildet
(Tabelle 7.1, Nr. 2 bis 4). Nur 65a wird mit einem schlechteren Diastereomerenver-
hältnis gebildet und auch die Ausbeute ist deutlich niedriger (Tabelle 7.1, Nr. 1). Es
ist also möglich, das primär gebildete δ-Amino-butenolid 18 in situ weiter umzusetzen
und so die Deaminierung weitestgehend zu verhindern.
66 Synthese von γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactonen und γ-Arylidenbutenoliden
Tabelle 7.1 Synthese der γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactone 65
Nr. Iminiumsalz γ-(Dialkylamino-aryl-
methyl)-γ-lacton
Ausb.
[%][a]
Diastereomeren-
verhältnis[b] 65 : 66[c]
1
N
Cl
21f
N
O
O
65a
38 60 : 40 90 : 10
2
N
Cl
21g
N
O
O
65b
54 70 : 30[d] 87 : 13
3
N
O
O
Cl
21i
N
O
O
O
O
65c
57 72 : 28 90 : 10
4
Br
N
O
Cl
21j
N
O
O
O
Br
65d
53 74 : 26 –[e]
[a] Nach AAV 15 (Kapitel 10.16) isoliertes Produkt.
[b] Das Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H- und 13C-NMR-Spektren bestimmt worden.
[c] Verhältnis der isolierten Produkte nach Säulenchromatographie.
[d] Das Diastereomerenverhältnis ist aus dem Rohprodukt bestimmt worden.
[e] Die Bildung von 66c ist nicht beobachtet worden.
7 Synthese von γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactonen und γ-Arylidenbutenoliden 67
Die synthetisierten γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactone 65 sind den γ-Lactonen 67
strukturell sehr ähnlich und können durch eine einfache Alkylierung in diese überge-
führt werden (Schema 7.5)[234-237]. Die γ-Lactone 67 werden in der Literatur als Zwi-
schenstufe für die Darstellung von Hydroxyethylen-Dipeptid-Analoga 68 beschrieben
und über 8 bis 9 Stufen enantioselektiv synthetisiert[238-242]. Es handelt sich dabei um
ein 5-Aminopentansäure-Derivat, bei dem die spaltbare Amid-Bindung eines Dipep-
tides 69 durch eine Hydroxyethylen-Gruppe ersetzt ist. Peptide mit diesen Hydroxy-
ethylen-Dipeptid-Einheiten sind wirksame Aspartyl-Protease-Inhibitoren[243-247].
R1
R2NO
R2
O
H
NH
N
O
R2
OH
R1
OH
NN
H
H
N
O
R2
R1
O
O
67 68
69
Schema 7.5 Hydroxyethylen-Dipeptid-Analoga 68 aus γ-Lactonen 67
7.2.2 Synthese von -Arylidenbutenoliden
γ-Arylidenbutenolide 70 sind eine wichtige Klasse organischer Komponenten, die in
Naturstoffen und ähnlichen Verbindungen vorkommen und verschiedene biologische
Aktivitäten zeigen[248-253]. Deshalb ist es lohnend, die Amin-Eliminierung nach der
Aminoalkylierung von 17 gezielt zur Synthese von 70 zu nutzen (Schema 7.6). Die
Variation der Reaktionsbedingungen hat ergeben, daß die Deaminierung am besten
durch die in Schema 7.6 skizzierten Bedingungen erreicht wird.
O
TMSO R1
NR2
Cl
MeCN R1
O
O
21
17
+
70
1. 0 °C, 2 h
2. 82 °C, 2 h
3. HCl / H2O
Schema 7.6 Darstellung der γ-Arylidenbutenolide 70
Die 5-Aryliden-5H-furan-2-one 70 lassen sich in guten bis sehr guten Ausbeuten als
Isomerengemisch isolieren (Tabelle 7.2). Die Z- und E-Isomere werden chromato-
graphisch getrennt. Für die Darstellung von 70 sind Iminiumsalze 21 mit Dimethyl-
amin-Rest bevorzugt eingesetzt worden, aber auch mit anders substituierten Imini-
68 Synthese von γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactonen und γ-Arylidenbutenoliden
umsalzen ist die Reaktion problemlos möglich (Tabelle 7.2, Nr. 4). Die Zuordnung
der Stereochemie der Produkte erfolgt durch den Vergleich der 1H- und 13C-NMR-
Spektren von 70a und 70c mit Literaturdaten[248,253-257]. Die Absorption des
exocyclischen olefinischen Protons ist für die E-Isomere zu tiefem Feld verschoben.
Dies beruht auf dem entschirmenden Effekt des Lacton-Sauerstoffatomes. Die che-
mische Verschiebung dieser Protonen ist bei allen 5-Aryliden-5H-furan-2-onen 70 für
die E-Isomere um ca. 0.75 ppm größer als die der Z-Isomere. Damit kann auch den
Isomeren von 70b und 70d die Stereochemie zugeordnet werden.
Tabelle 7.2 Synthese der γ-Arylidenbutenolide 70
Nr. Iminiumsalz γ-Arylidenbutenolid Ausb.
[%][a] Z : E[b]
1
N
Cl
21b
O
O
70a
91 66 : 34
2
N
Cl
21c
O
O
70b
75 78 : 22
3
N
O
Cl
21d
O
O
O
70c
69 80 : 20
4
Br
N
O
Cl
21j
O
O
Br
70d
72 83 : 17
[a] Nach AAV 16 (Kapitel 10.17) isoliertes Produkt.
[b] Das E- / Z-Diastereomerenverhältnis ist aus den 1H-NMR-Spektren bestimmt worden.
7 Synthese von γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactonen und γ-Arylidenbutenoliden 69
Die erzielten Ausbeuten sind mit denen vergleichbar, die durch in der Literatur be-
schriebene Reaktionen erzielt werden. Häufig werden hier γ-Arylidenbutenolide ste-
reoselektiv durch Metall-katalysierte Cyclisierung von 2-Alken-4-in-carbonsäuren syn-
thetisiert.
7.3 Umsetzung von 2-(Trimethylsiloxy)-furan mit in situ generierten
ternären Iminiumsalzen
Um die Variationsmöglichkeiten bei der vinylogen Aminoalkylierung auszuloten, wird
2-(Trimethylsiloxy)-furan (17) mit in situ generierten Iminiumsalzen 38 umgesetzt.
NR2
NR1
NN
NR2
R1AlCl3
Bt
O
TMSO
R1
NR2
O
O
MeCN,
0 °C
31
+ AlCl3
+
38
17
18
Schema 7.7 Umsetzung von TMSOF (17) mit in situ generierten Iminiumsalzen 38
Durch Spaltung von 31h kann die Dibenzylaminogruppe eingeführt werden. Dies ist
über vorgeformte Iminiumsalze bislang nicht gelungen (Kapitel 4.2.3 und Kapitel
5.4). Nach unseren Erfahrungen sind solche Mannich-Basen stabiler als andere und
können auch chromatographisch ohne Amin-Eliminierung gereinigt werden[85,86]. Bei
der Aminoalkylierung von 17 mit 31h wird 5-(Dibenzylamino-phenyl-methyl)-5H-
furan-2-on (18a) isoliert und kann mehrere Wochen bei - 30 °C gelagert werden. Bei
20 °C ist jedoch auch 18a nicht stabil und es bildet sich schnell das deaminierte Pro-
dukt. Bei dem Versuch, auch hier die Doppelbindung zu hydrieren, konnte nicht das
entsprechende γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lacton 65 isoliert werden. Man erhält in
89 % Ausbeute das γ-(Phenyl-methyl)-γ-lacton 66a (Abbildung 7.1).
N
O
O
PhPh
O
O
O
O
O
O
66a18a 70e
Abbildung 7.1 Produkte bei der Umsetzung von 17 mit Iminiumsalzen 38
70 Synthese von γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactonen und γ-Arylidenbutenoliden
Mit den carbonsäureestersubstituierten Iminiumsalzen (38, R1 = CO2Et) können die
δ-Amino-butenolide 18 nicht dargestellt werden. Wie bei den arylsubstituierten Pro-
dukten kann auch hier durch Eliminierung der Aminogruppe ein konjugiertes π-Elek-
tronensystem gebildet werden. Deshalb wird, unabhängig von der Aminogruppe des
eingesetzten Aminals 31, das deaminierte Produkt gebildet. (5-Oxo-5H-furan-2-
yliden)-essigsäureethylester (70e) ist in 83 % Ausbeute als Isomerengemisch (Z : E =
77 : 23) isoliert worden (Abbildung 7.1).
7.4 Möglichkeiten und Grenzen
Wenn die δ-Amino-butenolide 18 in situ weiter umgesetzt werden, können die ent-
sprechenden hochregioselektiv aminoalkylierten Produkte isoliert werden. Abgese-
hen von der Hydrierung sind auch weitere Reaktionen denkbar, die unter milden Be-
dingungen die Doppelbindung von 18 funktionalisieren. Die Amin-Eliminierung kann
darüber hinaus gezielt zur Darstellung der γ-Arylidenbutenolide 70 genutzt werden.
Wir haben uns bei diesen Untersuchungen auf 2-(Trimethylylsiloxy)-furan 17 konzen-
triert. Darüber hinaus können in Zukunft auch andere cyclische Diene für die vinyloge
Mannich-Reaktion eingesetzt werden. N-geschützte 2-(Trialkylsiloxy)-pyrrole 73 oder
2-(Trialkylsiloxy)-thiophene 76 lassen sich durch basenkatalysierte Enolisierung des
ungesättigten Lactams 72 bzw. Thiolactons 75 mit anschließender Silylierung dar-
stellen[258-260].
N
O
Boc
S
O
N
H
S
N
R3SiO
Boc
S
R3SiO
BuLi, (MeO)3B,
H2O2, NaOH
Base,
R3SiX
1. H2O2
2. Boc2O
71 72 73
74 75 76
Base,
R3SiX
Schema 7.8 Weitere Silyloxy-Diene für die vinyloge Mannich-Reaktion
8 Iminiumsalze mit Phosphonsäureester-Rest 71
8 Iminiumsalze mit Phosphonsäureester-Rest
Für die Aminoalkylierung CH-acider Verbindungen 11 zu den entsprechenden alky-
lierten Produkten 12 stehen mit den modernen Varianten der Mannich-Reaktion
leistungsstarke Methoden zur Verfügung (Schema 2.3). Die eingesetzten Iminium-
salze 9 lassen sich in einigen Fällen vorher isolieren (R1 = Alkyl oder Aryl) oder gene-
rell in situ generieren. Die dabei verwendeten Amine und Aldehyde können in gro-
ßem Umfang variiert werden. Der Einsatz des Glyoxylsäureethylesters (23) ermög-
licht die Synthese von α-Aminosäureestern.
Phosphonsäuredialkylestersubstituierte Iminiumsalze 77 stellen eine interessante
Erweiterung für die Aminoalkylierung dar (Schema 8.1).
NR'2
P
O
RO
RO X P
OOR
Nu OR
NR'2
77
78
+ Nu-H
11
Schema 8.1 Aminoalkylierung CH-acider Verbindungen mit phosphonsäuredialkyl-
estersubstituierten Iminiumsalzen 77
Groß untersuchte die Phosphono-Aminomethylierung verschiedener Nucleophile mit
dem Phosphonsäurediethylester-dimethyl-ammonium-chlorid (81)[261]. Phosphorig-
säurediethylester (79) wird in das N,O-Acetal 80 übergeführt und mit Thionylchlorid
zum Iminiumsalz 81 gespalten (Schema 8.2) [262].
O
POH O
OO
N
N
P
O
O
OO
SOCl2N
P
O
O
OCl
81
80
79
Schema 8.2 Darstellung des phosphonsäureestersubstituierten Iminiumsalzes 81
72 8 Iminiumsalze mit Phosphonsäureester-Rest
Als CH-acide Verbindungen wurden unterschiedlich substituierte Aryl-methyl-ketone
eingesetzt. Die gebildeten α-Dimethylamino-alkanphosphonsäure-Derivate 78 waren
jedoch nicht stabil und nach Dimethylamin-Eliminierung wurde das deaminierte
Produkt isoliert. Natriumsalze von CH-aciden Verbindungen reagierten zu uneinheit-
lichen Produkten. Nur ausgehend von Butylmalonsäure-dimethylester bzw. –diethyl-
ester konnten die Produkte in geringer Ausbeute isoliert werden.
Über die Reaktion mit Enaminen oder den im Rahmen dieser Arbeit untersuchten
Aldehyden existiert jedoch kein Bericht. Die Umsetzung von 81 mit Cyclohex-1-en-
ylpyrrolidin (8a) und 36a führt zu den phosphono-aminomethylierten Produkten 82
und 83 (Schema 8.3). 1-Dimethylamino-2-formyl-2-methyl-propyl-phosphonsäuredi-
ethylester (83) wird in 49 % Ausbeute isoliert und ist über einen längeren Zeitraum
bei 20 °C stabil. Das in 42 % Ausbeute isolierte Produkt 82 zersetzt sich dagegen bei
20 °C relativ rasch. In den 1H- und 13C-NMR-Spektren des Rohproduktes kann nur
ein Diastereomer nachgewiesen werden. Nach unseren bisherigen Erfahrungen
sollte es sich bei 82 um das anti-konfigurierte Produkt handeln.
N
ON
P
O
O
OCl
N
P
O
O
OCl
O
P
N
O
O
O
O
P
N
O
O
O
36a
8a
83
82
81
81
+
+
1. CH2Cl2, 20 °C
2. HCl / H2O
3. NaHCO3 / H2O
1. CH2Cl2,
- 80 °C bis - 30 °C
2. HCl / H2O
3. NaHCO3 / H2O
Schema 8.3 Aminoalkylierung eines Enamins und Aldehydes mit Iminiumsalz 81
8 Iminiumsalze mit Phosphonsäureester-Rest 73
Bei dem Versuch, 81 in situ zu generieren, wird das Acetal 80 nicht vollständig um-
gesetzt und bei der Aufarbeitung zusammen mit dem Produkt isoliert. Elektronen-
reiche Aromaten sind von uns auch schon erfolgreich mit dem Iminiumsalz 81
phosphono-aminomethyliert worden[263].
Der spannende Aspekt bei der Aminoalkylierung mit dem phosphonsäuredialkyl-
estersubstituierten Iminiumsalz 77 ist die Möglichkeit, chiral modifizierte Iminiumsalze
84 darzustellen.
NR2
P
O
O
O
R1
R2Cl
84
∗
∗
Künftig soll versucht werden, durch Umesterung von 79 mit einem chiralen Diol zu
chiral modifizierten Iminiumsalzen 84 zu gelangen. Die Darstellung chiraler Phos-
phorigsäuredialkylester 79 durch Kondensation eines chiralen Diols mit Phosphor-
trichlorid sollte ebenfalls möglich sein[264]. Für erste Versuche bietet sich (2R,3R)-
oder (2S,3S)-2,3-Butandiol an, aber auch weitere chirale Diole sind denkbar.
74 9 Zusammenfassung und Ausblick
9 Zusammenfassung und Ausblick
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, daß moderne Varianten der
Mannich-Reaktion eine leistungsstarke Methode zur Darstellung verschiedenster
Substanzklassen sind. β-Formyl-α-aminosäureester und α-Amino-β,β-dialkyl-γ-bu-
tyrolactone (Kapitel 5), α-Amino-nitroalkane (Kapitel 6) und γ-(Dialkylamino-aryl-
methyl)-γ-lactone und γ-Arylidenbutenolide (Kapitel 7) konnten auf diese Weise er-
folgreich synthetisiert werden. Sämtliche Produkte zeichnen sich dadurch aus, daß
sie durch Addition eines Nucleophils an ein Iminiumsalz gebildet werden. Es werden
sowohl vorgeformte als auch in situ generierte Iminiumsalze verwendet.
Sowohl die Benzotriazolaminale 31 als auch die symmetrischen Aminale 24 konnten
sehr gut für die Aminoalkylierung von α-verzweigten Aldehyden eingesetzt werden
(Kapitel 5). Die beiden Alternativmethoden zur Darstellung der identischen Iminium-
kationen in den in situ generierten Iminiumsalzen 25 und 38 ermöglichen die Amino-
alkylierung bei unterschiedlichen Reaktionsbedingungen (Schema 9.1). Welche
Variante die bessere Ausbeute liefert bzw. die Umsetzung überhaupt ermöglicht,
hängt von dem eingesetzten Aldehyd und dessen Nucleophilie ab.
O
R1
R2
NR2
EtO
O
TiCl4
Bt
R1
O
R2NR2
O
EtO Cl
O NHR2
OEt
O
R1R2
Cl
NaHCO3
O NR2
OEt
O
R1R2
25
38
+
36 oder 42
+
47
39 oder 4336 oder 42
Schema 9.1 Synthese der β-Formyl-α-aminosäure-ester 39 und 43
9 Zusammenfassung und Ausblick 75
Mit den Benzotriazolaminalen 31 erhält man die β-Formyl-α-aminosäureester 39 und
43 analysenrein und in guten Ausbeuten (Schema 9.1). Die Untersuchungen haben
allerdings auch ergeben, daß die Aminkomponente einen starken Einfluß auf die
Ausbeute der Aminoalkylierungsreaktion hat. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß
der sterische Anspruch und stereoelektronische Effekte der Substituenten α-ver-
zweigter Aldehyde die Reaktion beeinflussen. Im Fall von 42b (R1 = Et, R2 = Bu)
sorgt dieser Einfluß für insgesamt niedrigere Ausbeuten, 36c (R1 = Me, R2 = Ph) ist
nur mit 31d (NR2 = Piperidin) erfolgreich umgesetzt worden und mit 36d (R1 = Me, R2
= 3,4-methylendioxyphenyl) findet keine Reaktion statt.
Die Hydrochloride der β-Formyl-α-aminosäureester 47 werden in guten bis sehr
guten Ausbeuten analysenrein isoliert (Schema 9.1). Auch 36c und 36d können jetzt
problemlos aminoalkyliert werden. Die freien β-Formyl-α-aminosäureester 39 oder 43
lassen sich unkompliziert und in überwiegend sehr guten Ausbeuten aus den Hydro-
chloriden freisetzten.
Besonders bemerkenswert ist die hoch diastereoselektive Bildung der β-Formyl-
α-aminosäureester Hydrochloride anti-47f und anti-47i und der freien Mannich-Basen
anti-39h und anti-39u aus dem racemischen 2-Phenyl-propanal (36c).
O NH
OEt
O
Cl O NH
OEt
O
O
Cl
anti-47f anti-47i
Die NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelte Mannich-Reaktion ist ebenso gut für die Aminoalky-
lierung α-verzweigter Aldehyde geeignet, aber die Ausbeuten waren hier niedriger.
α-Amino-β,β-dialkyl-γ-butyrolactone 45 sind sowohl durch in situ Reduktion der
β-Formyl-α-Aminosäureester 39 oder 43 oder aus den Hydrochloriden 47 dargestellt
worden (Schema 9.2). Die Reduktion kann einfach mit Natriumborhydrid in Ethanol
durchgeführt werden. Die primär gebildeten γ-Hydroxy-α-aminocarbonsäureester 44
reagieren weiter und die Verseifung des Esters mit anschließender Lactonisierung
führt zu den Produkten 45. Bei der Reduktion der Hydrochloride 47 dient ein Äquiva-
lent des Reduktionsmittels zur Deprotonierung. Wenn größere Substanzmengen ver-
wendet werden sollen, kann die Deprotonierung auch vor der eigentlichen Reaktion
mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung durchgeführt werden.
76 9 Zusammenfassung und Ausblick
O NHR2
OEt
O
R1R2
O
R2
R1
Cl + NaBH4
OH NR2
OEt
O
R2
R1
ONR2
OEt
O
R1R2
+ NaBH4
O
O
NR2
R1R2
38
44 45
+
36 oder 42
47
39 oder 43
Schema 9.2 Darstellung der α-Amino-β,β-dialkyl-γ-butyrolactone 45
Wird die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt, kann in einem Schritt
sowohl die Aldehydfunktion als auch die Esterfunktion in die Alkoholfunktion umge-
wandelt werden. Aus den Hydrochloriden 47 wurden so die entsprechenden Amino-
diole 48 synthetisiert.
Unverzweigte Aldehyde 37 konnten nicht erfolgreich mit den Iminiumsalzen 25 oder
38 direkt umgesetzt werden. Solche Aldehyde wurden von uns aber schon als En-
amine erfolgreich aminoalkyliert[71,77].
β-Formyl-α-aminosäureester 39 oder 43 wurden nach unserem Wissen bisher in der
Literatur zweimal erwähnt[125-127], aber nicht systematisch untersucht. Auch bei den
α-Amino-β,β-dialkyl-γ-butyrolactonen 45 finden sich in der Literatur nur einige wenige
Beispiele, die allerdings anders dargestellt wurden[128-133]. Erstmalig konnten die
β-Formyl-α-Aminosäureester 39 und 43 systematisch synthetisiert und untersucht
werden. Die neuen Verbindungen werden im Rahmen einer Industriekooperation hin-
sichtlich ihrer Eignung als Zwischenstufe für die Synthese neuer Wirkstoffe getestet.
9 Zusammenfassung und Ausblick 77
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Darstellung von α-Amino-nitroalkanen beschrie-
ben (Kapitel 6). Die Aminoalkylierung der basen-aktivierten Nitroalkane 16 mit den
vorgeformten Iminiumsalzen 21 ist in guten bis sehr guten Ausbeuten möglich
(Schema 9.3). Die 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkane 15 konnten dabei in diastereo-
merenangereicherter Form isoliert werden. Die relative Konfiguration der 1-Dialkyl-
amino-1-aryl-2-nitroalkane 15 wird dabei nicht durch die Art des Angriffs des Iminium-
salzes auf das Nitroalkan festgelegt. Vielmehr stellt sich das Verhältnis der Diaste-
reomeren als Gleichgewicht über die tautomere aci-Form 57 des aminoalkylierten
Nitroalkans nach der Alkylierung zugunsten des thermodynamisch stabileren anti-
konfigurierten Produktes ein (Schema 6.3).
O2N
R1
R2
NR2
NR2
R2Cl
NR2
R2I
O
R2
O2N
R1
Me3SiCl,
NaI,
NEt3
52
21
16 15
+ NEt3 +
+ HNR2
16
O2N
R1
Schema 9.3 Synthese der α-Amino-nitroalkane 15
Die NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelte Mannich-Reaktion wurde ebenfalls zur Aminoalky-
lierung der Nitroalkane 16 angewendet (Schema 9.3). Die hierbei erzielten Aus-
beuten sind etwa gleich hoch wie bei der Umsetzung mit den vorgeformten Iminium-
salzen 21. Mit den in situ generierten carbonsäureestersubstituierten Iminiumsalzen
25 oder 38 konnten die α-Amino-nitroalkane 15 dagegen nicht isoliert werden.
Bei zukünftigen Untersuchungen sollen die Iminiumsalze und Nitroalkane breiter
variiert werden, um die Möglichkeiten weiter auszuloten. Durch die zweifache Amino-
alkylierung von Dinitroalkanen 58 könnten darüber hinaus attraktive Verbindungen
synthetisiert werden (Schema 6.4).
78 9 Zusammenfassung und Ausblick
O2N
O2NR1
NR2
Cl
O2NR1
NR2
O2N
NR2
R1
2158
59
+ 2 NEt3 +
n2n
Schema 9.4 Aminoalkylierung von Dinitroalkanen 58 mit Iminiumsalzen 21
Bei der Umsetzung von 2-(Trimethylsiloxy)-furan (17) mit vorgeformten Iminium-
salzen 21 konnte die primäre Bildung der δ-Amino-butenolide 18 beobachtet werden
(Kapitel 7). Durch Amin-Eliminierung unter den Reaktionsbedingungen entstehen die
γ-Arylidenbutenolide 70, die auch gezielt dargestellt werden konnten (Schema 9.5).
Dies ist interessant, da γ-Arylidenbutenolide eine wichtige Klasse organischer Kom-
ponenten sind, die in Naturstoffen und ähnlichen Verbindungen vorkommen und ver-
schiedene interessante biologische Aktivitäten zeigen[248-253].
R1
NR2
O
O
O
TMSO R1
NR2
Cl
R1
NR2
O
O
R1
O
O
2117
+
18 65
70
Schema 9.5 Darstellung der γ-(Dialkylamino-arylmethyl)-γ-lactone 65 und γ-Aryliden-
butenolide 70
Darüber hinaus ist es gelungen, das primär gebildete δ-Amino-butenolid 18 in situ
weiter umzusetzen und so die Deaminierung weitestgehend zu verhindern. Die γ-(Di-
alkylamino-aryl-methyl)-γ-lactone 65 lassen sich hoch regioselektiv durch Amino-
alkylierung von 2-(Trimethylsiloxy)-furan (17) mit Iminiumsalzen 21 und anschlie-
ßender Hydrierung darstellen (Schema 9.5).
9 Zusammenfassung und Ausblick 79
Die Produkte werden mit Diastereomerenüberschüssen größer 40 % gebildet. Die
γ-(Dialkylamino-aryl-methyl)-γ-lactone 65 sind γ-Lactonen strukturell sehr ähnlich
(Schema 7.5), die in der Literatur als Zwischenstufe für die Darstellung von Hydroxy-
ethylen-Dipeptid-Analoga beschrieben werden[234-242]. Abgesehen von der Hydrierung
sind auch weitere Reaktionen denkbar, die unter milden Bedingungen die Doppel-
bindung von 18 funktionalisieren.
Wir haben uns bei diesen Untersuchungen auf 2-(Trimethylsiloxy)-furan 17 konzen-
triert. In der Literatur wird auch über den Einsatz anderer cyclischer Diene für viny-
loge Reaktionen berichtet. N-geschützte 2-(Trialkylsiloxy)-pyrrole 73 oder 2-(Trialkyl-
siloxy)-thiophene 76 sollten zukünftig auch für die vinyloge Mannich-Reaktion einge-
setzt werden können (Abbildung 9.1).
N
R3SiO
Boc
S
R3SiO
O
R3SiO
17
73 76
Abbildung 9.1 Weitere Silyloxy-Diene für die vinyloge Mannich-Reaktion
Mit den modernen Varianten der Mannich-Reaktion stehen für die Aminoalkylierung
CH-acider Verbindungen leistungsstarke Methoden zur Verfügung. Die dabei ver-
wendeten Iminiumsalze werden in einigen Fällen vorher isoliert (R1 = Alkyl oder Aryl)
oder generell in situ generiert. Die eingesetzten Amine und Aldehyde können in gro-
ßem Umfang variiert werden. Die Synthese von α-Aminosäureestern und deren Deri-
vaten wird durch den Einsatz des Glyoxylsäureethylesters (23) ermöglicht.
Wir konnten an ausgewählten Beispielen zeigen, daß auch das phosphonsäure-
diethylestersubstituierte Iminiumsalz 81 mit Enaminen und α-verzweigten Aldehyden
umgesetzt werden kann (Schema 9.6). Das Aminoalkylierungsprodukt 83 ausgehend
von 2-Methyl-propanal (36a) ist über einen längeren Zeitraum bei 20 °C stabil. Das
Produkt 82 zersetzt sich dagegen bei 20 °C relativ rasch, da hier im Gegensatz zu 83
die Amin-Eliminierung eintreten kann. In den 1H- und 13C-NMR-Spektren des Roh-
produktes kann nur ein Diastereomer nachgewiesen werden. Nach unserer Erfah-
rung sollte es sich bei 82 um das anti-konfigurierte Produkt handeln[71,77].
80 9 Zusammenfassung und Ausblick
O
P
N
O
O
O
N
N
P
O
O
OCl
O
O
P
N
O
O
O
36a8a
8382 81
+
+
O
POH O
79
Schema 9.6 Phosphono-Aminomethylierung mit phosphonsäuredialkylestersubstitu-
iertem Iminiumsalz 81
Künftig soll versucht werden, durch Umesterung von 79 mit einem chiralen Diol zu
chiral modifizierten Iminiumsalzen 84 zu gelangen. Die Darstellung chiraler Phos-
phorigsäuredialkylester 79 durch Kondensation eines chiralen Diols mit Phosphor-
trichlorid sollte ebenfalls möglich sein[264]. Aminoalkylierungen mit 84 laufen mögli-
cherweise enantioselektiv ab.
NR2
P
O
O
O
R1
R2Cl
84
∗
∗
Die im Rahmen dieser Arbeit vorgestellten Synthesen zeigen, daß moderne Varian-
ten der Mannich-Reaktion ein großes Potential für die Aminoalkylierung einer Viel-
zahl strukturell höchst unterschiedlicher Nucleophile besitzen. Die erfolgreichen
Phosphono-Aminomethylierungen zeigen, daß ein Ende des Fortschritts auf diesem
Forschungsgebiet nicht abzusehen ist. Gerade der variable Zugang zu enantiome-
renreinen Mannich-Basen steckt trotz einiger wichtiger Erfolge noch in den Anfän-
gen.
10 Experimenteller Teil 81
10 Experimenteller Teil
10.1 Allgemeines
Alle verwendeten Lösemittel wurden vor Gebrauch destilliert. Bei Petrolether wurde
die Fraktion von 50-70 °C verwendet. Die Trocknung der Lösemittel erfolgte bei Be-
darf nach literaturbekannten Verfahren[265,266]. Abs. THF wurde über Kalium frisch
destilliert und unter Argonatmosphäre entnommen.
Für die analytische Dünnschichtchromatographie wurden mit Kieselgel (Kieselgel 60
F254, 0.2 mm) und Aluminiumoxid (Aluminiumoxid 60 F254, neutral, Typ E, 0.2 mm)
beschichtete Aluminium-Fertigfolien der Firma Merck eurolab GmbH verwendet. Die
Detektion der Substanzen erfolgte mit Hilfe von UV-Licht (λ = 254 nm).
Die präparative Säulenchromatographie erfolgte an Kieselgel 60 (Korngröße: 0.063-
0.200 mm) der Firma Macherey-Nagel GmbH & Co. KG bzw. Aluminiumoxid 90
(neutral, Aktivitätsstufe II-III, Korngröße: 0.063-0.200 mm) der Firma Merck eurolab
GmbH als stationäre Phase. Die Zusammensetzung von Laufmittelgemischen ist in
den Vorschriften angegeben.
Gaschromatographische Messungen erfolgten an einem Gerät 5890 Series II der
Firma Hewlett Packard mit einer 25 m Kapillarsäule HP-1, Stickstoff als Trägergas
und einem FID-Detektor (Temperaturprogramm: 100-250 °C, 10 °C/min).
Die Schmelzpunkte wurden in einer Schmelzpunktbestimmungsapparatur Modell
SMP-20 der Firma Büchi in offenen Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert.
Die Messung der IR-Spektren erfolgte an einem FT-IR Spektrometer Modell 510 P
der Firma Nicolet. Dabei wurden Flüssigkeiten und Öle als Filme zwischen NaCl-
Platten und Feststoffe als KBr-Presslinge vermessen.
Die Massenspektren wurden mit dem Gerät MAT 8230 der Firma Finnigan gemes-
sen. Für die Aufnahme der GC/MS-Spektren diente ein MAT Magnum TM der Firma
Finnigan.
82 10 Experimenteller Teil
Die Kernresonanzspektren (1H- und 13C-NMR) wurden mit dem FT-NMR-Spektro-
meter ARX 200 (200 bzw. 50 MHz) der Firma Bruker aufgenommen. Als Lösemittel
diente CDCl3 mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard. Die chemischen
Verschiebungen beziehen sich auf die δ-Skala und sind in ppm angegeben. Die
Multiplizitäten der Kohlenstoffatome wurden den zugehörigen DEPT-135-Spektren
entnommen. Die Abkürzungen der Multiplizitäten lauten wie folgt:
(s) Singulett bzw. quartäres Kohlenstoffatom
(d) Dublett bzw. tertiäres Kohlenstoffatom
(t) Triplett bzw. sekundäres Kohlenstoffatom
(q) Quartett bzw. primäres Kohlenstoffatom
(m) Multiplett
Die Elementaranalysen erfolgten mit einem Analysator Modell 2400 CHN der Firma
Perkin Elmer
Die relative Konfiguration der stereogenen Zentren wird in der CIP-Nomenklatur
angegeben. Aus Gründen der Übersichtlichkeit und des besseren Verständnisses
wird auf die korrekte Einhaltung der CIP-Konventionen zur Abbildung von Molekülen
in einigen Fällen verzichtet.
Einige Ausgangsverbindungen wurden auch von Praktikanten hergestellt, denen ich
an dieser Stelle danken möchte.
10 Experimenteller Teil 83
10.2 Darstellung der Aminale[37,79,80,84,99,100,109,113,262,267-270,273]
10.2.1 Darstellung von N,N,N’,N’-Tetramethyl-methandiamin (20a)[37]
Zu einer 35 %-igen wäßrigen Formaldehydlösung (0.75 mol, 59.5 mL) wird langsam
unter Eiskühlung und kräftigem Rühren eine 40 %-ige wäßrige Dimethylaminlösung
(1.5 mol, 187.9 mL) zugetropft. Anschließend rührt man die Mischung weitere 15 h
bei 20 °C und sättigt danach die Lösung mit K2CO3. Hierbei kommt es zur Ausbildung
zweier Phasen. Die obere Phase wird abgetrennt, über K2CO3 getrocknet und
destilliert. Nach einem geringen Vorlauf erhält man das Aminal als farblose, stechend
riechende Flüssigkeit.
Ausb.: 73.2 g (96 %, Lit.[37] Ausb.: 85 %).—
Sdp.: 82 °C (Lit.[37] Sdp.: 81.5-83 °C).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.15 (s, 12 H, N(CH3)2), 2.64 (s, 2
H, N-CH2-N).
10.2.2 Darstellung der Bis-dialkylamino-phenyl-methane[99,100,267-270]
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 1)[100]
Zu einer 40 %-igen wäßrigen Dimethylaminlösung (0.4 mol, 50.1 mL) wird langsam
unter kräftigem Rühren der entsprechende aromatische Aldehyd (0.2 mol) getropft.
Danach rührt man weitere 15 h bei 20 °C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
mit K2CO3 gesättigt und das Aminal mit Et2O (3 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer
entfernt. Das Rohprodukt wird im Ölpumpenvakuum fraktionierend destilliert, wobei
der niedrig siedende Vorlauf verworfen wird.
N,N,N’,N’-Tetramethylamino-phenyl-methan (20b)
Aus Benzaldehyd (0.2 mol, 20.4 mL).
Ausb.: 27.0 g (76 %, Lit.[100] Ausb.: 80 %), farblose Flüssigkeit.—
Sdp.: 63 °C / 1.8 mbar (Lit.[100] Sdp.: 60 °C / 0.9 torr).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.14 (s, 12 H, N(CH3)2), 3.45
(s, 1 H, CH) 7.19-7.38 (m, 5 H, Ar-H).
N
N
N
N
84 10 Experimenteller Teil
N,N,N’,N’-Tetramethylamino-(4-methyl-phenyl)-methan (20c)
Aus 4-Methyl-benzaldehyd (0.05 mol, 5.9 mL) und Dimethylaminlösung (0.1 mol,
12.5 mL).
Ausb.: 8.1 g (84 %, Lit.[267] Ausb.: 60 %), farblose Flüssigkeit.—
Sdp.: 64 °C / 1.4 mbar (Lit.[267] Sdp.: 60-65 °C / 1 torr).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.18 (s, 12 H, N(CH3)2),
2.38 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.42 (s, 1 H, CH), 7.37 (d, 2 H, J = 8.0 Hz,
Ar-H), 7.82 (d, 2 H, J = 8.0 Hz, Ar-H).
N,N,N’,N’-Tetramethylamino-(4-methoxy-phenyl)-methan (20d)
Aus 4-Methoxy-benzaldehyd (0.1 mol, 12.1 mL) und Dimethylaminlösung (0.2 mol,
25.1 mL).
Ausb.: 14.1 g (68 %, Lit.[268] Ausb.: 33 %).—
Sdp.: 133 °C / 0.9 mbar (Lit.[268] Sdp.: 46.5 °C / 0.07 torr),
farblose Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.18 (s, 12 H, N(CH3)2),
3.40 (s, 1 H, CH), 3.84 (s, 3 H, OCH3), 7.04 (d, 2 H, J = 8.8
Hz, Ar-H), 7.88 (d, 2 H, J = 8.8 Hz, Ar-H).
N,N,N’,N’-Tetramethylamino-(2-methoxy-phenyl)-methan (20e)
Aus 2-Methoxy-benzaldehyd (0.05 mol, 6.8 g) und Dimethylaminlösung (0.1 mol,
12.5 mL).
Ausb.: 7.4 g (71 %), farblose Flüssigkeit.—
Sdp.: 133 °C / 0.9 mbar.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.16 (s, 12 H, N(CH3)2), 3.43
(s, 1 H, CH), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 6.84-7.11 (m, 2 H, Ar-H), 7.69-
7.88 (m, 2 H, Ar-H).
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 2)[99]
Ein aromatischer Aldehyd (0.2 mol) wird in dem entsprechenden sekundären Amin
(0.4 mol) gelöst und 15 h bei 20 °C unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Dabei er-
starrt die Mischung und das farblose Produkt wird aus Et2O oder EtOH umkristalli-
siert und im Vakuum getrocknet.
N
N
N
N
O
N
N
O
10 Experimenteller Teil 85
Bis-pyrrolidin-1-yl-phenyl-methan (20f)
Aus Benzaldehyd (0.2 mol, 20.4 mL) und Pyrrolidin (0.4 mol, 33.0 mL).
Ausb.: 28.4 g (63 %).—
Smp.: 37 °C / Et2O (Lit.[269] Smp.: 40-41 °C).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.67-1.75 (m, 8 H,
N(CH2)4), 2.38-2.56 (m, 8 H, N(CH2)4), 3.90 (s, 1 H, CH) 7.24-
7.32 (m, 5 H, Ar-H).
Bis-piperidin-1-yl-phenyl-methan (20g)
Aus Benzaldehyd (0.2 mol, 20.4 mL) und Piperidin (0.4 mol, 39.4 mL).
Ausb.: 44.4 g (86 %).—
Smp.: 80 °C / Et2O (Lit.[269] Smp.: 80-81 °C).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.34-1.44 (m, 4 H,
N(CH2)5), 1.49-1.59 (m, 8 H, N(CH2)5), 2.34-2.37 (m, 8 H,
N(CH2)5), 3.57 (s, 1 H, CH) 7.21-7.36 (m, 5 H, Ar-H).
Bis-morpholin-4-yl-phenyl-methan (20h)
Aus Benzaldehyd (0.2 mol, 20.4 mL) und Morpholin (0.4 mol, 34.8 mL).
Ausb.: 37.0 g (71 %, Lit.[99] Ausb.: 77 %).—
Smp.: 102 °C / Et2O (Lit.[99] Smp.: 101 °C).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.38-2.50 (m, 8 H, CH2-N-
CH2), 3.58-3.74 (m, 9 H, CH2-O-CH2, CH), 7.18-7.38 (m, 5 H,
Ar-H).
Bis-morpholin-4-yl-(4-methoxy-phenyl)-methan (20i)
Aus 4-Methoxy-benzaldehyd (0.05 mol, 6.1 mL) und Morpholin (0.1 mol, 8.7 mL).
Ausb.: 11.8 g (81 %).—
Smp.: 119 °C (Lit.[269] Smp.: 119 - 120 °C).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.25-2.47 (m, 8 H,
CH2-N-CH2), 3.56-3.73 (m, 9 H, CH2-O-CH2, CH), 3.83 (s,
3 H, OCH3), 6.88 (d, 2 H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.19 (d, 2 H, J
= 8.6 Hz, Ar-H).
N
N
N
N
N
N
O
O
N
N
O
O
O
86 10 Experimenteller Teil
Bis-morpholin-4-yl-(4-brom-phenyl)-methan (20j)
Aus 4-Brom-benzaldehyd (0.03 mol, 5.6 g) und Morpholin (0.08 mol, 7.0 mL).
Ausb.: 11.2 g (99 %, Lit.[270] Ausb.: 99 %).—
Smp.: 135 °C (Lit.[270] Smp.: 135.8 °C).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.34-2.54 (m, 8 H,
CH2-N-CH2), 3.62-3.78 (m, 9 H, CH2-O-CH2, CH), 7.11 (d, 2
H, J = 8.3 Hz, Ar-H), 7.52 (d, 2 H, J = 8.3 Hz, Ar-H).
10.2.3 Darstellung der Bis-dialkylamino-essigsäureethylester[79,84]
Bis-dimethylamino-essigsäureethylester (24a)
Eine 50 %-ige Lösung des Glyoxylsäureethylesters in Toluol (0.2 mol, 39.6 mL) wird
mit Toluol (150 mL) verdünnt und für ca. 1 h bei 65 °C gerührt. Bei dieser Temperatur
versetzt man die Lösung mit trockenem Dimethylamin Hydrochlorid (0.42 mol, 34.2 g)
und tropft möglichst langsam Triethylamin (0.42 mol, 58.3 mL) in Toluol (50 mL) zu.
Die Lösung wird weitere 3 h bei 60 °C gerührt und dabei mehrfach mit trockenem
MgSO4 versetzt, um das bei der Reaktion gebildete Wasser sukzessive aus dem
Reaktionsgemisch zu entfernen. Nachdem der Reaktionsansatz abgekühlt ist, wird
filtriert und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Während der gesamten
Reaktion sollte die Temperatur nicht über 70 °C ansteigen. Das Produkt kann ohne
weitere Aufreinigung für die folgenden Reaktionen verwendet werden.
Ausb.: 21.6 g (62 %, Lit.[84] Ausb.: 80 %), orangefarbenes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 2.17 (s, 12 H, N(CH3)2), 3.00 (s, 1 H, CH), 4.13 (q, 2 H, J
= 7.1 Hz, CH2CH3).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.98 (q, CH2CH3), 41.02 (q,
N(CH3)2), 60.35 (t, CH2CH3), 87.64 (d, CH), 168.98 (s, C=O).
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 3)[84]
Ein Gemisch aus einer 50 %-igen Lösung von Glyoxylsäureethylester in Toluol (0.1
mol, 19.8 mL) und Toluol (50 mL) wird für 1 h bei 65 °C gerührt. Anschließend tropft
man langsam das sekundäre Amin (0.2 mol) zu und rührt weitere 3 h bei dieser
Temperatur. Die Lösung wird portionsweise mit MgSO4 versetzt, um das bei der Re-
aktion gebildete Wasser sukzessive aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Der
Reaktionsansatz wird filtriert und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt.
Das Produkt kann ohne Aufreinigung zur Weiterreaktion eingesetzt werden.
Br
N
N
O
O
N
N
EtO
O
10 Experimenteller Teil 87
Bis-piperidin-1-yl-essigsäureethylester (24b)
Aus Piperidin (0.2 mol, 19.7 mL).
Ausb.: 22.9 g (90 %, Lit.[84] Ausb.: 89 %), farbloses Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.30 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 1.42-1.59 (m, 12 H, N(CH2)5), 2.44-2.60 (m, 8 H, CH2-
N-CH2), 3.27 (s, 1 H, CH), 4.23 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 15.12 (q, CH2CH3), 25.49,
26.34 (t, (CH2)5), 50.51 (t, CH2-N-CH2) 60.25 (t, CH2CH3), 88.05
(d, CH), 169.44 (s, C=O).
Bis-morpholin-4-yl-essigsäureethylester (24c)
Aus Morpholin (0.2 mol, 17.4 mL).
Ausb.: 20.7 g (80 %, Lit.[84] Ausb.: 83 %), farblose Kristalle.—
Smp.: 61-64 °C (zers.).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.33 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 2.47-2.78 (m, 8 H, CH2-N-CH2), 3.34 (s, 1 H, CH),
3.65-3.77 (m, 8 H, CH2-O-CH2), 4.25 (q, 2 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 15.07 (q, CH2CH3), 49.75 (t, CH2-N-CH2),
60.82 (t, CH2CH3), 67.35 (t, CH2-N-CH2), 86.92 (d, CH), 168.13 (s, C=O).
Bis-diallylamino-essigsäureethylester (24d)
Aus Diallylamin (0.2 mol, 24.6 mL).
Ausb.: 23.4 g (84 %, Lit.[81] Ausb.: 75 %), Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.32 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), AB-Signal (δA = 3.14, δB = 3.41, 8 H, J = 14.6 Hz,
CH2-CH=CH2), 3.96 (s, 1 H, CH), 4.22 (q, 2 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 5.10-5.28 (m, 8 H, CH2-CH=CH2), 5.71-5.92 m, 4 H,
CH2-CH=CH2).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.92 (q, CH2CH3),
51.89 (t, CH2-CH=CH2), 60.52 (t, CH2CH3), 77.17 (d, CH), 117.70 (t, CH2-CH=CH2),
135.88 (d, CH2-CH=CH2), 170.16 (s, C=O).
N
N
EtO
O
N
N
EtO
O
O
O
N
N
EtO
O
88 10 Experimenteller Teil
Bis-methylbenzylamino-essigsäureethylester (24e)
Aus Methylbenzylamin (0.2 mol, 25.8 mL).
Ausb.: 30.2 g (93 %), gelbliches Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.43 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 2.35 (s, 6 H, CH3) 3.74 (s, 1 H, CH), 3.88 (s, 4 H,
CH2Ph), 4.37 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 7.29-7.52 (m, 10 H,
Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 15.21 (q, CH2CH3), 37.90
(q, NCH3), 57.27 (t, CH2Ph), 60.69 (t, CH2CH3), 85.25 (d, CH), 127.34, 128.73,
129.56 (d, CHarom), 139.56 (s, Carom), 169.49 (s, C=O).
Bis-dibenzylamino-essigsäureethylester (24f)
Aus Dibenzylamin (0.2 mol, 38.4 mL).
Ausb.: 38.2 g (80 %, Lit.[79] Ausb.: 89 %), hochviskoses Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.32 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 3.65 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA = 3.77, δB = 4.00, 8
H, J = 13.9 Hz, CH2Ph), 4.18 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3),
7.14-7.34 (m, 20 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 15.06 (q, CH2CH3), 53.80
(t, CH2Ph), 60.82 (t, CH2CH3), 77.79 (d, CH), 127.31, 128.60, 129.59 (d, CHarom),
139.17 (s, Carom), 168.13 (s, C=O).
10.2.4 Synthese der Dialkylamino-benzotriazol-essigsäureethylester[80,109,113]
Benzotriazol-1-yl-dimethylamino-essigsäureethylester (31a)
Eine 50 %-ige Lösung des Glyoxylsäureethylesters in Toluol (0.05 mol, 9.9 mL) wird
mit Toluol (50 mL) verdünnt und für ca. 1 h bei 65 °C gerührt. Anschließend wird die
Heizquelle entfernt und nach Abkühlung auf 40 °C hintereinander in der beschrie-
benen Reihenfolge 1-H-Benzotriazol (0.05 mol, 5.96 g) und Dimethylamin Hydro-
chlorid (0.06 mol, 4.89 g) zu der Glyoxylsäureethylesterlösung gegeben. Unter kräfti-
gem Rühren läßt man langsam Triethylamin (0.06 mol, 8.3 mL) zutropfen. Das Reak-
tionsgemisch wird 4 h bei 20 °C gerührt und dabei mehrfach mit trockenem MgSO4
versetzt, um das bei der Reaktion gebildete Wasser sukzessive aus dem Reaktions-
gemisch zu entfernen. Dann wird der Reaktionsansatz filtriert und das Lösemittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wird im Hochvakuum getrocknet und
ohne weitere Aufreinigung für die folgenden Reaktionen verwendet.
N
N
EtO
O
Ph
Ph
Ph
N
Ph
N
EtO
O
Ph
Ph
10 Experimenteller Teil 89
Ausb.: 10.2 g (81 %), gelbes Öl.—
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 84 : 16.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[271]: δ [ppm] = 1.24 (t, 3 H, J = 7.1
Hz, CH2CH3), 2.46 (s, 6 H, N(CH3)2 [Bt-(1)]), 2.56 (s, 6 H,
N(CH3)2 [Bt-(2)]), 4.20-4.35 (m, 2 H, CH2CH3), 6.18 (s, 1 H,
Bt-(1)-CH), 6.26 (s, 1 H, Bt-(2)-CH), 7.32-7.54 (m, 4 H, Ar-H [Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.68
(d, 1 H, J = 8.2 Hz, Ar-H [Bt-(1)]), 7.89-7.96 (m, 2 H, Ar-H [Bt-(2)]), 8.09 (d, 1 H, J =
8.2 Hz, Ar-H [Bt-(1)]).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[272]: δ [ppm] = 14.40 (q, CH2CH3 [Bt-(1)]), 15.10 (q,
CH2CH3 [Bt-(2)]), 41.17 (q, N(CH3)2 [Bt-(2)]), 41.88 (q, N(CH3)2 [Bt-(1)]), 60.53 (t,
CH2CH3 [Bt-(2)]), 62.89 (t, CH2CH3 [Bt-(1)]), 79.94 (d, Bt-(1)-CH), 87.77 (d, Bt-(2)-
CH), 111.54 (d, CHarom [Bt-(1)]), 118.86 (d, CHarom [Bt-(2)]), 120.35, 124.42 (d, CHarom
[Bt-(1)]), 127.03 (d, CHarom [Bt-(2)]), 128.09 (d, CHarom), 133.84 (s, Carom), 144.30 (s,
Carom [Bt-(2)]), 146.29 (s, Carom [Bt-(1)]), 166.36 (s, C=O).
Benzotriazol-1-yl-diethylamino-essigsäureethylester (31b)
Ein Gemisch aus einer 50 %-igen Lösung von Glyoxylsäureethylester in Toluol (0.05
mol, 9.9 mL) und Toluol (50 mL) wird für 1 h bei 65 °C gerührt. Danach wird die Heiz-
quelle entfernt und nach Abkühlung auf 40 °C nacheinander in dieser Reihenfolge
1-H-Benzotriazol (0.05 mol, 5.96 g) und Diethylamin (0.05 mol, 5.2 mL) zu der Gly-
oxylsäureethylesterlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 20 °C ge-
rührt und portionsweise mit MgSO4 versetzt, um das bei der Reaktion gebildete Was-
ser sukzessive aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Der Reaktionsansatz wird
filtriert und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt kann nach
Trocknung im Hochvakuum ohne Aufreinigung zur Weiterreaktion eingesetzt werden.
Ausb.: 12.0 g (87 %, Lit.[109] Ausb.: 80 %), gelbes Öl.—
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 76 : 24.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[271]: δ [ppm] = 1.03-1.14 (m, 6 H,
N(CH2CH3)2), 1.18-1.26 (m, 3 H, CO2CH2CH3), 2.50-2.71 (m,
2 H, N(CH2CH3)2), 2.87-3.20 (m, 2 H, N(CH2CH3)2), 4.19-
4.36 (m, 2 H, CO2CH2CH3), 6.38 (s, 1 H, Bt-(1)-CH), 6.44 (s, 1 H, Bt-(2)-CH), 7.33-
7.54 (m, 4 H, Ar-H [Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.66 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, Ar-H [Bt-(1)]), 7.85-
7.96 (m, 2 H, Ar-H [Bt-(2)]), 8.09 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, Ar-H [Bt-(1)]).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[272]: δ [ppm] = 13.52 (q, N(CH2CH3)2 [Bt-(1)]), 13.81 (q,
N(CH2CH3)2 [Bt-(2)]), 14.38 (q, CO2CH2CH3), 44.68 (t, N(CH2CH3)2 [Bt-(1)]), 45.36 (t,
N(CH2CH3)2 [Bt-(1)]), 62.70 (t, CO2CH2CH3), 77.20 (d, Bt-(1)-CH), 83.00 (d, Bt-(2)-
N
N
EtO
O N
N
N
N
EtO
ON
N
90 10 Experimenteller Teil
CH), 111.52 (d, CHarom [Bt-(1)]), 118.82 (d, CHarom [Bt-(2)]), 120.25, 124.38 (d, CHarom
[Bt-(1)]), 125.67 (d, CHarom [Bt-(2)]), 126.86 (d, CHarom [Bt-(1)]), 133.68 (s, Carom),
144.43 (s, Carom [Bt-(2)]), 146.232 (s, Carom [Bt-(1)]), 166.93 (s, C=O [Bt-(2)]), 167.22
(s, C=O [Bt-(1)]).
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 4)[80]
Eine 50 %-ige Lösung des Glyoxylsäureethylesters in Toluol (0.05 mol, 9.9 mL) wird
mit Toluol (50 mL) verdünnt und für ca. 1 h bei 65 °C gerührt. Anschließend werden
zu der heißen Glyoxylsäureethylesterlösung nacheinander 1-H-Benzotriazol (0.05
mol, 5.96 g) und ein sekundäres Amin (0.05 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 4 h bei 65 °C gerührt und dabei mehrfach mit trockenem MgSO4 versetzt, um
das bei der Reaktion gebildete Wasser sukzessive aus dem Reaktionsgemisch zu
entfernen. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz filtriert, der Rückstand mit
wenig Toluol gewaschen und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Je
nach eingesetztem sekundären Amin wird das Produkt ohne weitere Aufreinigung zur
Aminoalkylierung eingesetzt oder aus Et2O umkristallisiert.
Benzotriazol-1-yl-pyrrolidin-1-yl-essigsäureethylester (31c)
Aus Pyrrolidin (0.05 mol, 4.1 mL).
Ausb.: 11.2 g (82 %, Lit.[109] Ausb.: 80 %), gelbes Öl.—
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 86 : 14.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[271]: δ [ppm] = 1.21 (t, 3 H, J = 7.1
Hz, CH2CH3), 1.72-1.82 (m, 4 H, N(CH2)4), 2.79-2.86 (m, 4 H,
CH2-N-CH2), 4.26 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.9 Hz, CH2CH3),
6.35 (s, 1 H, Bt-(1)-CH), 6.50 (s, 1 H, Bt-(2)-CH), 7.09-7.53
(m, 4 H, Ar-H [Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.79 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, Ar-H [Bt-(1)]), 7.89-7.96
(m, 2 H, Ar-H [Bt-(2)]), 8.08 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, Ar-H [Bt-(1)]).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[272]: δ [ppm] = 14.35 (q, CH2CH3), 24.06 (t, (CH2)4 [Bt-(1)]),
24.54 (t, (CH2)4 [Bt-(2)]), 48.83 (t, CH2-N-CH2 [Bt-(2)]), 49.83 (t, CH2-N-CH2 [Bt-(1)]),
62.72 (t, CH2CH3), 77.33 (d, Bt-(1)-CH), 82.07 (d, Bt-(2)-CH), 111.75 (d, CHarom [Bt-
(1)]), 118.81 (d, CHarom [Bt-(2)]), 120.14, 124.51 (d, CHarom [Bt-(1)]), 126.98 (d, CHarom
[Bt-(2)]), 128.90 (d, CHarom [Bt-(1)]), 128.55, 129.35 (d, CHarom [Bt-(2)]), 133.67 (s,
Carom [Bt-(1)]), 139.68 (s, Carom [Bt-(2)]), 144.42 (s, Carom [Bt-(2)]), 146.26 (s, Carom [Bt-
(1)]), 166.12 (s, C=O [Bt-(2)]), 166.66 (s, C=O [Bt-(1)]).
N
N
EtO
O N
N
10 Experimenteller Teil 91
Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl-essigsäureethylester (31d)
Aus Piperidin (0.05 mol, 4.9 mL).
Ausb.: 12.8 g (89 %, Lit.[109] Ausb.: 78 %), Feststoff.—
Smp.: 84 °C / Et2O (Lit.[109] Smp.: 84-85 °C).—
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 86 : 14.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[271]: δ [ppm] = 1.23 (t, 3 H, J = 7.1
Hz, CH2CH3), 1.32-1.42 (m, 2 H, N(CH2)5), 1.59-1.69 (m, 4 H,
N(CH2)5), 2.49-2.77 (m, 4 H, CH2-N-CH2), 4.28 (dq, 2 H, J =
7.1 Hz, J = 2.3 Hz, CH2CH3), 6.16 (s, 1 H, Bt-(1)-CH), 6.26 (s, 1 H, Bt-(2)-CH), 7.34-
7.53 (m, 4 H, Ar-H [Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.69 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, Ar-H [Bt-(1)]), 7.89-
7.95 (m, 2 H, Ar-H [Bt-(2)]), 8.09 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, Ar-H [Bt-(1)]).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[272]: δ [ppm] = 14.40 (q, CH2CH3), 24.12 (t, (CH2)5), 26.11
(t, (CH2)5 [Bt-(1)]), 26.30 (t, (CH2)5 [Bt-(2)]), 50.78 (t, CH2-N-CH2 [Bt-(2)]), 51.03 (t,
CH2-N-CH2 [Bt-(1)]), 62.75 (t, CH2CH3), 80.50 (d, Bt-(1)-CH), 86.04 (d, Bt-(2)-CH),
111.89 (d, CHarom [Bt-(1)]), 118.87 (d, CHarom [Bt-(2)]), 120.26, 124.39 (d, CHarom [Bt-
(1)]), 126.98 (d, CHarom [Bt-(2)]), 127.96 (d, CHarom [Bt-(1)]), 133.84 (s, Carom), 144.38
(s, Carom [Bt-(2)]), 146.32 (s, Carom [Bt-(1)]), 165.90 (s, C=O [Bt-(2)]), 166.48 (s, C=O
[Bt-(1)]).
Benzotriazol-1-yl-morpholin-4-yl-essigsäureethylester (31e)
Aus Morpholin (0.05 mol, 4.4 mL).
Ausb.: 13.4 g (92 %, Lit.[109] Ausb.: 99 %), gelbes Öl.—
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 85 : 15.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[271]: δ [ppm] = 1.21 (t, 3 H, J = 7.1
Hz, CH2CH3), 2.58-2.83 (m, 4 H, CH2-N-CH2), 3.66-3.83 (m, 4
H, CH2-O-CH2), 4.27 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 6.16 (s, 1
H, Bt-(1)-CH), 6.22 (s, 1 H, Bt-(2)-CH), 7.31-7.56 (m, 4 H, Ar-
H [Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.73 (d, 1 H, J = 8.1 Hz, Ar-H [Bt-(1)]), 7.90-7.99 (m, 2 H, Ar-H
[Bt-(2)]), 8.09 (d, 1 H, J = 8.1 Hz, Ar-H [Bt-(1)]).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[272]: δ [ppm] = 14.34 (q, CH2CH3), 49.70 (t, CH2-N-CH2 [Bt-
(2)]), 49.93 (t, CH2-N-CH2 [Bt-(1)]), 62.96 (t, CH2CH3), 66.97 (t, CH2-O-CH2 [Bt-(1)]),
67.19 (t, CH2-O-CH2 [Bt-(2)]), 79.45 (d, Bt-(1)-CH), 84.66 (d, Bt-(2)-CH), 111.54 (d,
CHarom [Bt-(1)]), 118.84 (d, CHarom [Bt-(2)]), 120.39, 124.69 (d, CHarom [Bt-(1)]), 127.28
(d, CHarom [Bt-(2)]), 128.35 (d, CHarom [Bt-(1)]), 132.29 (s, Carom [Bt-(2)]), 133.63 (s,
Carom [Bt-(1)]), 144.50 (s, Carom [Bt-(1)]), 146.34 (s, Carom [Bt-(2)]), 165.38 (s, C=O [Bt-
(2)]), 165.95 (s, C=O [Bt-(1)]).
N
N
EtO
O N
N
N
N
EtO
O N
N
O
92 10 Experimenteller Teil
Benzotriazol-1-yl-methylbenzylamino-essigsäureethylester (31f)
Aus Methylbenzylamin (0.1 mol, 12.9 mL), Glyoxylsäureethylesterlösung (0.1 mol,
19.8 mL) und 1-H-Benzotriazol (0.1 mol, 11.9 g).
Ausb.: 31.2 g (96 %), leicht gelbes Öl.—
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 79 : 21.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[271]: δ [ppm] = 1.26 (t, 3 H, J = 7.1
Hz, CH2CH3), 2.48 (s, 3 H, NCH3 [Bt-(1)]), 2.52 (s, 3 H, NCH3
[Bt-(2)]), AB-Signal (δA = 3.59, δB = 4.04, 4 H, J = 13.5 Hz,
CH2Ph), 4.33 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 6.32 (s, 1 H, Bt-
(1)-CH), 6.40 (s, 1 H, Bt-(2)-CH), 7.21-7.63 (m, 8 H, Ar-H [Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.90-
8.03 (m, 1 H, Ar-H [Bt-(2)]), 8.14 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, Ar-H [Bt-(1)]).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[272]: δ [ppm] = 14.46 (q, CH2CH3), 38.83 (q, NCH3), 57.97
(t, CH2Ph [Bt-(2)]), 58.16 (t, CH2Ph [Bt-(1)]), 62.93 (t, CH2CH3), 78.07 (d, Bt-(1)-CH),
84.64 (d, Bt-(2)-CH), 111.24 (d, CHarom [Bt-(1)]), 118.96 (d, CHarom [Bt-(2)]), 120.43,
124.56 (d, CHarom [Bt-(1)]), 127.11 (d, CHarom [Bt-(2)]), 127.87, 128.04, 128.17,
128.87, 128.95, 129.30 (d, CHarom), 133.96 (s, Carom), 137.95 (s, Carom [Bt-(1)]),
138.43, 144.53 (s, Carom [Bt-(2)]), 146.20 (s, Carom [Bt-(1)]), 166.30 (s, C=O [Bt-(2)]),
166.65 (s, C=O [Bt-(1)]).
Benzotriazol-1-yl-dibenzylamino-essigsäureethylester (31g)
Aus Dibenzylamin (0.1 mol, 19.2 mL), Glyoxylsäureethylesterlösung (0.1 mol, 19.8
mL) und 1-H-Benzotriazol (0.1 mol, 11.9 g).
Ausb.: 36.1 g (90 %, Lit.[80] Ausb.: 95 %), gelbes Öl.—
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 82 : 18.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[271]: δ [ppm] = 1.27 (t, 3 H, J = 7.1
Hz, CH2CH3), AB-Signal (δA = 3.57, δB = 4.29, 4 H, J = 13.9
Hz, CH2Ph), 4.33 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 6.28 (s, 1 H,
Bt-(1)-CH), 6.41 (s, 1 H, Bt-(2)-CH), 7.23-7.61 (m, 13 H, Ar-H
[Bt-(1) und Bt-(2)]), 7.86-8.01 (m, 1 H, Ar-H [Bt-(2)]), 8.18 (d, 1 H, J = 8.2 Hz, Ar-H
[Bt-(1)]).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[272]: δ [ppm] = 14.49 (q, CH2CH3), 54.91 (t, CH2Ph), 63.00
(t, CH2CH3), 74.14 (d, Bt-(1)-CH), 81.19 (d, Bt-(2)-CH), 110.44, 119.07, 120.54,
124.53, 125.76, 127.07, 127.98, 128.07, 128.11, 128.68, 128.94, 129.42, 129.49,
129.57 (d, CHarom), 134.25, 138.44, 138.53, 144.61, 145.92 (s, Carom), 166.87 (s, C=O
[Bt-(2)]), 167.08 (s, C=O [Bt-(1)]).
N
N
EtO
O N
N
Ph
Ph
N
Ph
N
EtO
ON
N
10 Experimenteller Teil 93
10.2.5 Darstellung von Benzotriazol-1-yi-dibenzylamino-phenylmethan (31h)[79]
Eine Lösung von Benzaldehyd (0.1 mol, 10.2 mL), 1-H-Benzotriazol (0.1 mol, 11.9 g)
und Dibenzylamin (0.1 mol, 19.2 mL) in Toluol (80 mL) wird am Wasserabscheider
nach Dean-Stark so lange erhitzt, bis das bei der Reaktion entstehende Wasser (0.1
mol, 1.8 mL) aus dem Reaktionsgemisch entfernt ist. Anschließend wird das Löse-
mittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet.
Das Produkt kann ohne weitere Aufreinigung zur Aminoalkylierung eingesetzt oder
aus MeOH : Et2O = 1 : 1 umkristallisiert werden.
Ausb.: 34.2 g (85 %, Lit.[273] Ausb.: 89 %).—
Smp.: 152 °C / Et2O : MeOH = 1 : 1 (Lit.[273] Smp.: 152 °C),
farbloser Feststoff.—
Isomerenverhältnis Bt-(1) : Bt-(2) (20 °C, CDCl3) = 79 : 21.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3)[271]: δ [ppm] = AB-Signal (δA =
3.57, δB = 4.32, 4 H, J = 14.2 Hz, CH2-Ph), 6.91 (s, 1 H, Bt-(1)-CH), 6.97 (d, 1 H, J =
7.1 Hz, Ar-H [Bt-(1)]), 7.02 (s, 1 H, Bt-(2)-CH), 7.13-7.61 (m, 17 H, Ar-H), 7.95-8.13
(m, 1 H, Ar-H [Bt-(2)]), 8.22 (d, 1 H, J = 7.1 Hz, Ar-H [Bt-(1)]).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3)[272]: δ [ppm] = 53.55, 54.28 (t, CH2-Ph), 77.69 (d, Bt-(1)-
CH), 81.02 (d, Bt-(2)-CH), 115.41, 118.72, 120.92, 124.77, 127.53, 127.72, 127.88,
128.65, 129.01, 129.18, 129.45, 130.20 (d, CHarom), 134.98, 137.98, 139.08, 140.68
(s, Carom).
10.2.6 Darstellung von (Dimethylamino-methoxy-methyl)-phosphonsäuredi-
ethylester (80)[262]
Ein Gemisch aus Dimethylformamiddimethylacetal (0.1 mol, 11.9 g) und Phosphorig-
säurediethylester (0.1 mol, 13.8 g) wird unter Feuchtigkeitsausschluß bei 20 °C ge-
rührt. Nach ca. 10 min erwärmt sich das Reaktionsgemisch und die Temperatur wird
durch Kühlen bei 30 °C gehalten. Wenn die Mischung einen konstanten Brechungs-
index (nD22 = 1.4181) hat, ist die Reaktion beendet. Das Rohprodukt wird durch
Kugelrohrdestillation gereinigt.
Ausb.: 16.4 g (73 %, Lit.[262] Ausb.: 66 %),farblose Flüssigkeit.—
Sdp.: 86-88 °C / 0.5 mbar (Lit.[262] Sdp.: 65 °C / 0.02 torr).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.18-1.27 (m, 6 H,
OCH2CH3), 2.48 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.33 (s, 1 H, OCH3), 3.96-
4.12 (m, 5 H, OCH2CH3, CH).—
Ph
N
Ph
N
NN
N
P
O
O
OO
94 10 Experimenteller Teil
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 16.77 (q, 3JCP = 5.4 Hz, OCH2CH3), 41.01 (q,
3JCP = 5.9 Hz, N(CH3)2), 59.26 (q, 3JCP = 12.8 Hz, OCH3), 62.63 (t, 2JCP = 17.2 Hz,
OCH2CH3), 94.14 (d, 1JCP = 195.4 Hz, CH).—
31P-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.67 (s).
10.3 Darstellung von 1-(2-Methyl-propenyl)-piperidin (50)[274]
In einem 100 mL Rundkolben mit aufgesetztem Dean-Stark-Wasserabscheider und
Rückflußkühler werden Piperidin (0.2 mol. 19.7 mL) und 2-Methyl-propanal (0.2 mol,
18.3 mL) langsam vermischt. Nach Zugabe eines Überschusses an Aldehyd, der
dem Totvolumen des Wasserabscheiders entspricht, wird unter kräftigem Rühren
und Rückfluß so lange erhitzt, bis kein Wasser mehr gebildet wird (ca. 3 h). Danach
destilliert man fraktionierend im Vakuum, wobei der niedrig siedende Vorlauf ver-
worfen wird.
Ausb.: 18.6 g (67 %, Lit.[274] Ausb.: 94 %).—
Sdp.: 48-50 °C / 12 mbar (Lit.[274] Sdp.: 52 °C / 14 torr).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.35-1.57 (m, 6 H, (CH2)5), 1.58
(s, 3 H, CH3), 1.65 (s, 3 H, CH3), 2.42-2.56 (m, 4 H, CH2-N-CH2),
5.30-5.33 (m, 1 H, N-CH).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 17.75, 22.66 (q, CH3), 24.59, 26.25 (t, (CH2)5),
54.50 (t, CH2-N-CH2), 121.64 (s, C=CH-N), 136.71 (d, C=CH-N).
10.4 Darstellung von Nitroalkanen[275,276]
2-Phenyl-1-nitroethan (16d)[275]
β-Nitrostyrol (0.04 mol, 6.0 g) wird mit NaBH4 (0.12 mol, 4.6 g) in dem Lösemittel-
gemisch (CHCl3 : i-PrOH = 4 : 1, 400 mL) in Gegenwart von Kieselgel (60 g) 24 h bei
20 °C gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz filtriert und das Lösemittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt fällt einheitlich an und kann ohne weitere
Aufreinigung verwendet werden.
Ausb.: 4.2 g (70 %, Lit.[275] Ausb.: 93 %), farbloses Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.15 (t, 2 H, J = 7.3 Hz,
CH2CH2NO2), 4.44 (t, 2 H, J = 7.3 Hz, CH2CH2NO2), 6.96-7.31
(m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 33.80 (t, CH2CH2NO2), 76.68 (t, CH2CH2NO2),
127.85, 129.05, 129.39 (d, CHarom), 136.26 (s, Carom).
NO2
N
10 Experimenteller Teil 95
-Nitrotoluol (16e)[276]
Benzylbromid (0.03 mol, 3.6 mL) und AgNO2 (0.03 mol, 4.6 g) werden in abs. Et2O
(80 mL) 24 h bei 20 °C gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz filtriert und
das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wird durch Säulen-
chromatographie an Kieselgel mit Pentan als Laufmittel gereinigt.
Ausb.: 3.5 g (85 %, Lit.[276] Ausb.: 86 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.47 (s, 2 H, CH2NO2), 7.44-
7.57 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 80.42 (t, CH2NO2), 129.53 (d, CHarom), 130.28
(s, Carom), 130.44 (d, CHarom).
10.5 Darstellung von 2-(Trimethylsiloxy)-furan[231,277]
2-Oxo-2,5-dihydrofuran (64)[231]
In einem Ein-Liter Zweihalskolben mit Rückflußkühler und Tropftrichter wird zu einer
Lösung von Furfural (1.0 mol, 82.8 mL), Ameisensäure (2.0 mol, 76.7 mL), Na2SO4
(100 g) und K2CO3 (35 g) in CH2Cl2 (500 mL) unter kräftigem Rühren Wasserstoff-
peroxid (40 %-ige wäßrige Lösung, 65 mL) in einer Portion zugegeben. Die Reak-
tionslösung wird für 30-45 min weiter kräftig gerührt und beginnt durch die exotherme
Reaktion zu sieden. Danach wird Wasserstoffperoxid (40 %-ige wäßrige Lösung, 115
mL) unter Rühren über einen Zeitraum von 3 h zugetropft. Die Reaktionsmischung
wird weitere 10 h gerührt und kühlt dabei auf 20 °C ab. Die Phasen, die sich ohne
Rühren sofort trennen, werden isoliert und die wäßrige Phase wird mit CH2Cl2 (1 x
100 mL) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und das Lösemittel am
Rotationsverdampfer entfernt. Danach wird der Rückstand mit Toluol (200 mL) ver-
setzt und überschüssige Ameisensäure durch azeotrope Destillation beseitigt. Zu
diesem Destillationsrückstand gibt man Toluol (200mL) und Triethylamin (1-2 g) und
läßt die Lösung 1 h stehen. Anschließend wird das Toluol am Rotationsverdampfer
entfernt und der flüssige Rückstand im Ölpumpenvakuum über eine 30 cm Vigreux-
Kollone fraktionierend destilliert, wobei der niedrig siedende Vorlauf verworfen wird.
Ausb.: 31.3 g (37 %, Lit.[231] Ausb.: 50 %).—
Sdp.: 50-52 °C / 2.5 mbar (Lit.[231] Sdp.: 79-81 °C / 9 torr).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.80 (dd, 2 H, J3,5 = 2.1 Hz, J4,5 =
1.6 Hz), 6.00 (dt, 1 H, J3,5 = 2.1 Hz, J3,4 = 5.8 Hz), 7.56 (dt, 1 H, J4,5 = 1.6 Hz, J3,4 =
5.8 Hz).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 72.72 (t, CH2), 121.37 (d, CO2CHCH), 154.14
(d, CO2CHCH), 174.28 (s, C=O).
NO2
O
O
96 10 Experimenteller Teil
2-(Trimethylsiloxy)-furan (17)[277]
In einem Eis / Kochsalz Bad wird 2-Oxo-2,5-dihydrofuran (64) (0.13 mol, 11.0 g) un-
ter Argon gekühlt. Anschließend wird erst eisgekühltes NEt3 (0.14 mol, 19.4 mL) und
dann Me3SiCl (0.14 mol, 17.7 mL) zugetropft. Die Reaktionslösung wird für 16 h
weitergerührt und darf sich dabei bis 20 °C erwärmen. Durch Kugelrohrdestillation er-
hält man das Rohprodukt, das durch mehrfache Destillation weiter aufgereinigt wird.
Ausb.: 7.9 g (42 %, Lit.[277] Ausb.: 38 %).—
Sdp.: 35-36 °C / 15 mbar (Lit.[277] Sdp.: 44-46 °C / 17 torr).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.35 (s, 9 H, Si(CH3)3), 5.16
(d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.23-6.27 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H, J = 0.9 Hz).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.11 (Si(CH3)3), 83.69 (d, CH), 111.41 (d, CH),
132.77 (d, CH), 157.10 (s, C-O-Si).
10.6 Darstellung der Iminiumsalze[66,69,262,278,279]
10.6.1 Synthese der Methylen- und Aryliden-iminium-chloride[66,69,278,279]
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 5)[66]
In eine eisgekühlte Lösung oder Suspension eines Aminals 20 (0.1 mol) in abs. Et2O
(150 mL) wird langsam unter Rühren eine Lösung von Acetylchlorid (0.1 mol, 7.1 mL)
in abs. Et2O (50 mL) getropft. Das Reaktionsgemisch bleibt 15 h bei 20 °C stehen.
Anschließend nutscht man das ausgefallene Iminiumsalz 21 ab, wäscht dann mög-
lichst schnell mit abs. Et2O und entfernt die Lösemittelreste erst am Rotationsver-
dampfer und danach an der Vakuumpumpe. Die Produkte werden im Exsiccator über
Phosphorpentoxid oder unter Argon gelagert, um Hydrolyse durch Luftfeuchtigkeit
auszuschließen.
Dimethyl-methylen-ammonium-chlorid (21a)
Aus N,N,N’,N’-Tetramethyl-methandiamin (20a) (0.7 mol, 71.4 g) und Acetylchlorid
(0.7 mol, 49.8 mL).
Ausb.: 65.5 g (99 %, Lit.[278] Ausb.: 92 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.78 (s, 6 H, N(CH3)2), 8.48 (s, 2
H, CH2=N).
O
TMSO
Cl
N
10 Experimenteller Teil 97
Benzyliden-dimethyl-ammonium-chlorid (21b)
Aus N,N,N’,N’-Tetramethylamino-phenyl-methan (20b) (0.1 mol, 17.8 g).
Ausb.: 15.5 g (92 %, Lit.[279] Ausb.: 78 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.90 (s, 3 H, N(CH3)2), 4.16
(s, 3 H, N(CH3)2), 7.54-7.71 (m, 3 H, Ar-H), 7.88-8.04 (m, 2 H, Ar-
H), 10.56 (s, 1 H, N=CH-Ar).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 44.32, 51.32 (q, N(CH3)2), 127.39 (s, Carom),
129.67, 132.77, 135.71 (d, CHarom), 173.68 (d, N=CH-Ar).
(4-Methyl-benzyliden)-dimethyl-ammonium-chlorid (21c)
Aus N,N,N’,N’-Tetramethylamino-(4-methyl-phenyl)-methan (20c) (0.01 mol, 1.9 g)
und Acetylchlorid (0.01 mol, 0.7 mL).
Ausb.: 1.4 g (75 %, Lit.[267] Ausb.: 90 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.44 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.89
(s, 3 H, N(CH3)2), 4.13 (s, 3 H, N(CH3)2), 7.35 (d, 2 H, J = 8.0 Hz,
Ar-H), 7.93 (d, 2 H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 10.34 (s, 1 H, N=CH-Ar).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 22.56 (q, Ar-CH3) 44.40, 51.62 (q, N(CH3)2),
125.00 (s, Carom), 130.78, 133.76 (d, CHarom), 148.25 (s, Carom), 173.44 (d, N=CH-Ar).
(4-Methoxy-benzyliden)-dimethyl-ammonium-chlorid (21d)
Aus N,N,N’,N’-Tetramethylamino-(4-methoxy-phenyl)-methan (20d) (0.02 mol, 4.2 g)
und Acetylchlorid (0.02 mol, 1.42 mL).
Ausb.: 3.4 g (85 %, Lit.[268] Ausb.: 88 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.86 (s, 3 H, OCH3),
3.94 (s, 3 H, N(CH3)2), 4.11 (s, 3 H, N(CH3)2), 7.08 (d, 2 H, J =
9.1 Hz, Ar-H), 8.11 (d, 2 H, J = 9.1 Hz, Ar-H), 10.24 (s, 1 H,
N=CH-Ar).
(2-Methoxy-benzyliden)-dimethyl-ammonium-chlorid (21e)
Aus N,N,N’,N’-Tetramethylamino-(2-methoxy-phenyl)-methan (20e) (0.01 mol, 2.1 g).
Ausb.: 1.3 g (79 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.70 (s, 3 H, N(CH3)2), 3.82
(s, OCH3), 4.05 (s, 3 H, N(CH3)2), 6.80-7.08 (m, 2 H, Ar-H), 7.64-
7.66 (m, 1 H, Ar-H), 7.75 (d, 2 H, J = 7.7 Hz, Ar-H), 9.69 (s, 1 H,
N=CH-Ar).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 44.83, 51.33 (q, N(CH3)2), 56.68 (q, OCH3),
112.33 (d, CHarom), 116.37 (s, Carom), 121.58, 132.27, 137.74 (d, CHarom), 159.82 (s,
Ar-OMe), 171.24 (d, N=CH-Ar).
Cl
N
Cl
N
Cl
N
O
Cl
N
O
98 10 Experimenteller Teil
1-Benzyliden-pyrrolidinium-chlorid (21f)
Aus Bis-pyrrolidin-1-yl-phenyl-methan (20f) (0.1 mol, 23.0 g).
Ausb.: 17.8 g (91 %, Lit.[69] Ausb.: 92 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.15-2.25 (m, 2 H, N(CH2)4),
2.30-2.38 (m, 2 H, N(CH2)4), 4.35-4.42 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 4.68-
4.73 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 7.54-7.75 (m, 3 H, Ar-H), 8.15-8.17 (m,
2 H, Ar-H), 10.48 (s, 1 H, N=CH-Ar).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 23.87 24.87 (t, (CH2)4), 54.54, 60.45 (t, CH2-N-
CH2), 128.26 (s, Carom), 130.16, 134.16, 136.61 (d, CHarom), 169.39 (d, N=CH-Ar).
1-Benzyliden-piperidinium-chlorid (21g)
Aus Bis-piperidin-1-yl-phenyl-methan (20g) (0.1 mol, 25.8 g).
Ausb.: 18.8 g (90 %, Lit.[66] Ausb.: 91 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.90-2.08 (m, 6 H, N(CH2)5),
4.38-4.60 (m, 4 H, CH2-N-CH2), 7.50-7.69 (m, 3 H, Ar-H), 7.92-7.97
(m, 2 H, Ar-H), 10.67 (s, 1 H, N=CH-Ar).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 22.69, 26.94, 27.11 (t,
(CH2)5), 52.97, 61.10 (t, CH2-N-CH2), 127.38 (s, Carom), 129.79, 131.84, 135.01 (d,
CHarom), 172.14 (d, N=CH-Ar).
4-Benzyliden-morpholin-4-ium-chlorid (21h)
Aus Bis-morpholin-4-yl-phenyl-methan (20h) (0.1 mol, 26.2 g).
Ausb.: 20.3 g (96 %, Lit.[69] Ausb.: 80 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.09-4.15 (m, 4 H, CH2-N-
CH2), 4.26-4.35 (m, 4 H, CH2-O-CH2), 8.05-8.42 (m, 5 H, Ar-H),
10.46 (s, 1 H, N=CH-Ar).
4-(4-Methoxy-benzyliden)-morpholin-4-ium-chlorid (21i)
Aus Bis-morpholin-4-yl-(4-methoxy-phenyl)-methan (20i) (0.01 mol, 2.9 g) und Ace-
tylchlorid (0.01 mol, 0.7 mL).
Ausb.: 2.0 g (83 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.85 (s, OCH3), 3.83-
4.02 (m, 4 H, CH2-N-CH2), 4.41-4.64 (m, 4 H, CH2-O-CH2),
6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.02 (d, 2 H, J = 8.8 Hz, Ar-H),
10.58 (s, 1 H, N=CH-Ar).—
Cl
N
Cl
N
Cl
N
O
Cl
N
O
O
10 Experimenteller Teil 99
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 52.28 (t, CH2-N-CH2), 56.45 (q, OCH3), 58.28
(t, CH2-N-CH2), 66.16, 67.19 (t, CH2-O-CH2), 127.38 (s, Carom), 115.83, 136.67 (d,
CHarom), 166.26 (s, Ar-OMe), 171.17 (d, N=CH-Ar).
4-(4-Brom-benzyliden)-morpholin-4-ium-chlorid (21j)
Aus Bis-morpholin-4-yl-(4-brom-phenyl)-methan (20j) (0.03 mol, 10.0 g) und Ace-
tylchlorid (0.03 mol, 2.2 mL).
Ausb.: 6.9 g (81 %, Lit.[270] Ausb.: 83 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.11-3.19 (m, 2 H, CH2),
3.94-4.09 (m, 4 H, CH2), 4.29-4.44 (m, 2 H, CH2), 7.54-7.98 (m,
4 H, Ar-H), 10.44 (s, 1 H, N=CH-Ar).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 42.6 (t, CH2-N-CH2), 65.4,
62.8 (t, CH2-O-CH2), 116.2, 124.9 (s, Carom), 130.4, 131.8, 132.2, 132.6 (d, CHarom),
190.6 (d, N=CH-Ar).
10.6.2 Synthese von Phosphonsäurediethylester-dimethyl-ammonium-chlorid
(81)[262]
In eine eisgekühlte Lösung des N,O-Acetals 80 (0.02 mol, 4.5 g) in abs. Et2O (10 mL)
wird langsam unter Rühren frisch destilliertes Thionylchlorid (0.02 mol, 2.38 g) zuge-
tropft. Das Reaktionsgemisch rührt man noch 30 min bei 20 °C. Anschließend wird
das ausgefallene Öl vom Lösemittel getrennt und erst am Rotationsverdampfer und
danach an der Vakuumpumpe getrocknet.
Ausb.: 4.4 g (95 %, Lit.[262] Ausb.: 92 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.21-1.29 (m, 6 H,
OCH2CH3), 2.79 (br s, 6 H, N(CH3)2), 4.19-4.28 (m, 4 H,
OCH2CH3), 6.48 (br s, 1 H, N=CH-P).
10.7 Synthese der -Formyl- -aminosäureestern
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 6)
In einem unter Argon getrockneten Schlenkkolben wird eine Lösung eines Dialkyl-
amino-benzotriazol-1-yl-essigsäureethylesters 31 (2.5 mmol) in abs. CH2Cl2 (10 mL)
auf - 80 °C gekühlt. TiCl4 (2.5 mmol, 0.28 mL) wird langsam mit einer Spritze zuge-
geben und 1 h gerührt. Anschließend gibt man den Aldehyd (2.5 mmol) zu und rührt
N
O
Cl
Br
N
P
O
O
OCl
100 10 Experimenteller Teil
den Reaktionsansatz einige Stunden im Kältebad. Dabei darf die Temperatur bis 20
°C ansteigen und bei dieser Temperatur wird für 15 h weitergerührt. Zur Aufarbeitung
wird HCl-Lösung (6 N, 10 mL) und Et2O (50 mL) zugegeben und 10 min gerührt. Die
Phasen werden getrennt und nichtbasische Verunreinigungen durch Extraktion mit
Et2O (2 x 50 mL) entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Et2O (50 mL) versetzt, unter
kräftigem Rühren mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und anschließend mit
2 N NaOH auf einen pH-Wert von 10-12 gebracht. Das Produkt extrahiert man mit
Et2O (2 x 50 mL), trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 und
engt am Rotationsverdampfer ein.
2-Dimethylamino-3-formyl-3-methyl-butansäureethylester (39a)
Aus dem Benzotriazolaminal 31a (2.5 mmol, 0.62 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.39 g (78 %), gelbliches Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.06 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.10
(s, 3 H, C(CH3)2), 1.18 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 2.27 (s, 6 H,
N(CH3)2), 3.32 (s, 1 H, CH), 4.09 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.6 Hz,
CH2CH3), 9.55 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.75 (q, CH2CH3), 19.79, 20.66 (q, C(CH3)2),
44.50 (q, N(CH3)2), 49.37 (s, C(CH3)2), 60.74 (t, CH2CH3), 73.04 (d, CHN), 170.83 (s,
C=O), 205.20 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 3070, 2972, 2796, 1772, 1720, 1624, 1466, 1362, 1209, 1101,
1007, 933, 748.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 201 ([M]+, 14), 171 (2), 149 (3), 128 (7), 112 (100), 102
(16), 84 (5), 58 (7), 49 (11), 42 (11).—
C10H19NO3 (201.26): ber. C 59.68, H 9.52, N 6.96; gef. C 59.77, H 9.64, N 7.09.
3-Formyl-3-methyl-2-piperidin-1-yl-butansäureethylester (39b)
Aus dem Benzotriazolaminal 31d (2.5 mmol, 0.72 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.52 g (86 %), farblose Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.08 (s, 6 H, C(CH3)2), 1.22
(t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.28-1.59 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.26-2.42
(m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.57-2.72 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.24 (s, 1 H,
CH), 4.10 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.3 Hz, CH2CH3), 9.57 (s, 1 H,
CHO).—
O N
OEt
O
O N
OEt
O
10 Experimenteller Teil 101
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.84 (q, CH2CH3), 20.18, 20.33 (q, C(CH3)2),
24.45, 27.17 (t, N(CH2)5), 47.75 (s, C(CH3)2), 53.80 (t, CH2-N-CH2), 60.46 (t,
CH2CH3), 74.18 (d, CHN), 170.60 (s, C=O), 205.62 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2976, 2935, 2854, 2810, 1728, 1647, 1443, 1367, 1238, 1184,
1142, 1097, 1034, 939, 854.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 241 ([M]+, 67), 170 (100), 140 (10), 118 (3), 96 (2), 70 (1),
49 (3), 41 (6).—
C13H23NO3 (241.33): ber. C 64.70, H 9.61, N 5.80; gef. C 64.64, H 9.64, N 5.86.
2-Dibenzylamino-3-Formyl-3-methyl-butansäureethylester (39c)
Aus dem Benzotriazolaminal 31g (2.5 mmol, 1.00 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.78 g (88 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.08 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.14
(s, 3 H, C(CH3)2), 1.43 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 3.68 (s, 1 H,
CH), AB-Signal (δA = 3.57, δB = 3.98, 4 H, J = 13.7 Hz, CH2Ph),
4.25-4.44 (m, 2 H, CH2CH3), 7.24-7.46 (m, 10 H, Ar-H), 9.35 (s, 1
H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 15.08 (q, CH2CH3), 20.39, 20.51 (q, C(CH3)2),
49.46 (s, C(CH3)2), 57.41 (t, CH2Ph),60.98 (t, CH2CH3), 66.17 (d, CHN), 127.83,
128.82, 129.65 (d, CHarom), 139.28 (s, Carom), 170.99 (s, C=O), 205.02 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 3062, 3030, 2978, 2935, 2848, 1728, 1603, 1495, 1454, 1367,
1203, 1134, 1028, 970, 939, 748, 700.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 353 ([M]+, 10), 282 (100), 280 (26), 253 (49), 159 (47),
117 (20), 106 (32), 91 (50), 65 (11), 42 (9).—
C22H27NO3 (353.45): ber. C 74.76, H 7.70, N 3.96; gef. C 74.82, H 7.72, N 4.02.
2-Dimethylamino-3-formyl-3-methyl-pentansäureethylester (39d)
Aus dem Benzotriazolaminal 31a (2.5 mmol, 0.62 g) und 2-Methyl-butanal (2.5 mmol,
0.27 mL).
Ausb.: 0.30 g (56 %), gelbe Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Diastereomere (84 : 16).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
0.70 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CCH2CH3), 1.09 (s, 3 H, CCH3), 1.22 (t, 3
H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.41-1.77 (m, 2 H, CCH2CH3), 2.27 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.36
(s, 1 H, CH), 4.12 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.6 Hz, OCH2CH3), 9.53 (s, 1 H, CHO).—
Ph
N
Ph
O
OEt
O
ON
OEt
O
102 10 Experimenteller Teil
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.32 (q, CCH2CH3), 14.79 (q, OCH2CH3), 15.47
(q, CCH3), 27.31 (t, CCH2CH3), 44.42 (q, N(CH3)2), 52.53 (s, CH3CCH2), 60.57 (t,
OCH2CH3), 72.59 (d, CHN), 170.31 (s, C=O), 204.82 (d, CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.72 (t, 3 H, J = 7.6
Hz, CCH2CH3), 1.13 (s, 3 H, CCH3), 1.21 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.41-1.77
(m, 2 H, CCH2CH3), 2.30 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.33 (s, 1 H, CH), 4.06-4.23 (m, 2 H,
OCH2CH3), 9.61 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.45 (q, CCH2CH3), 14.79 (q, OCH2CH3), 16.32
(q, CCH3), 27.54 (t, CCH2CH3), 44.42 (q, N(CH3)2), 52.93 (s, CH3CCH2), 60.57 (t,
OCH2CH3), 72.26 (d, CHN), 170.94 (s, C=O), 206.41 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2970, 2941, 2879, 2789, 2468, 1772, 1718, 1608, 1465, 1402,
1385, 1358, 1097, 933, 750.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 215 ([M]+, 20), 185 (1), 142 (15), 126 (100), 112 (9), 102
(17), 80 (4), 70 (2), 58 (10), 49 (4), 42 (14).—
C11H21NO3 (215.29): ber. C 61.37, H 9.83, N 6.51; gef. C 61.31, H 10.01, N 6.44.
3-Formyl-3-methyl-2-piperidin-1-yl-pentansäureethylester (39e)
Aus dem Benzotriazolaminal 31d (2.5 mmol, 0.72 g) und 2-Methyl-butanal (2.5 mmol,
0.27 mL).
Ausb.: 0.36 g (57 %), gelbliche Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Diastereomere (69 : 31).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
0.79 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CCH2CH3), 1.15 (s, 3 H, CCH3), 1.31 (t, 3
H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.36-1.84 (m, 8 H, CCH2CH3, N(CH2)5),
2.36-2.50 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.65-2.79 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.37 (s, 1 H, CH),
4.19 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.5 Hz, OCH2CH3), 9.64 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.36 (q, CCH2CH3), 14.68 (q, OCH2CH3), 15.77
(q, CCH3), 24.46, 26.93 (t, N(CH2)5), 27.08 (t, CCH2CH3), 52.73 (s, CH3CCH2), 53.79
(t, CH2NCH2), 60.44 (t, OCH2CH3), 73.92 (d, CHN), 170.18 (s, C=O), 205.27 (d,
CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.81 (t, 3 H, J = 7.6
Hz, CCH2CH3), 1.21 (s, 3 H, CCH3), 1.31 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.36-1.84
(m, 8 H, CCH2CH3, N(CH2)5), 2.36-2.50 (m, 2 H, CH2NCH2), 2.65-2.79 (m, 2 H, CH2-
N-CH2), 3.34 (s, 1 H, CH), 4.20 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 9.72 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.55 (q, CCH2CH3), 14.68 (q, OCH2CH3), 16.28
(q, CCH3), 24.51, 26.84 (t, N(CH2)5), 27.55 (t, CCH2CH3), 53.08 (s, CH3CCH2), 53.79
O N
OEt
O
10 Experimenteller Teil 103
(t, CH2-N-CH2), 60.44 (t, OCH2CH3), 73.41 (d, CHN), 170.85 (s, C=O), 206.83 (d,
CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2972, 2935, 2852, 2810, 1728, 1454, 1373, 1338, 1186, 1140,
1028, 860, 777.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 255 ([M]+, 19), 181 (21), 170 (100), 154 (10), 135 (6), 120
(3), 108 (3), 96 (5), 49 (4), 41 (8).—
C14H25NO3 (255.35): ber. C 65.85, H 9.87, N 5.49; gef. C 65.80, H 9.92, N 5.45.
(2RS,3SR)-3-Formyl-3-phenyl-2-piperidin-1-yl-butansäureethylester (anti-39h)
Aus dem Benzotriazolaminal 31d (2.5 mmol, 0.72 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.33 mL).
Ausb.: 0.37 g (49 %), gelbliche Flüssigkeit.—
Man erhält ein Diastereomer (≥ 99 : ≤ 1).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.13 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 1.32-1.58 (q, 6 H, N(CH2)5), 1.77 (s, 3 H, CCH3),
2.38-2.52 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.58-2.72 (m, 2 H, CH2-N-
CH2), 4.00 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 2.4 Hz, CH2CH3), 4.05 (s,
1 H, CH), 7.20-7.45 (m, 5 H, Ar-H), 9.64 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.71 (q, CH2CH3), 16.90 (q, CCH3), 24.55,
27.07 (q, N(CH2)5), 54.44 (q, CH2-N-CH2), 57.55 (s, CH3CPh), 60.27 (t, CH2CH3),
72.87 (d, CHN), 127.72, 128.56, 128.63 (d, CHarom), 137.99 (s, Carom), 169.81 (s,
C=O), 202.18 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2937, 2858, 1730, 1655, 1598, 1446, 1396, 1211, 1066, 1028,
764, 702.—
MS (70 eV): m/z (%) = 303 ([M]+, 1), 230 (5), 201 (10), 170 (13), 133 (28), 105 (93),
98 (100), 91 (16), 77 (38), 43 (29), 28 (11).—
C18H25NO3 (303.40): ber. C 71.26, H 8.31, N 4.62; gef. C 71.33, H 8.35, N 4.67.
2-Diethylamino-3-formyl-3-methyl-butansäureethylester (39k)
Aus dem Benzotriazolaminal 31b (2.5 mmol, 0.69 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.19 g (33 %), gelbe Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.03 (t, 6 H, J = 7.1 Hz,
N(CH2CH3)2), 1.15 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.20 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.29 (t,
3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 2.62 (q, 4 H, J = 7.1 Hz, N(CH2CH3)2),
3.55 (s, 1 H, CH), 4.18 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 2.4 Hz, CH2CH3),
9.66 (s, 1 H, CHO).—
O N
OEt
O
O N
OEt
O
104 10 Experimenteller Teil
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.51 (q, N(CH2CH3)2), 14.81 (q, CH2CH3),
20.08, 21.11 (q, C(CH3)2), 47.26 (t, N(CH2CH3)2), 49.44 (s, C(CH3)2), 60.70 (t,
CH2CH3), 69.36 (d, CHN), 171.82 (s, C=O), 205.88 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2970, 2931, 2871, 1782, 1728, 1468, 1383, 1203, 1159, 1084,
1034, 935.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 229 ([M]+, 45), 171 (2), 157 (100), 123 (6), 100 (7), 84 (3),
56 (3), 49 (2), 42 (5).—
C12H23NO3 (229,32): ber. C 52.85, H 10.11, N 6.11; gef. C 53.07, H 9.97, N 6.02.
3-Formyl-3-methyl-2-pyrrolidin-1-yl-butansäureethylester (39l)
Aus dem Benzotriazolaminal 31c (2.5 mmol, 0.69 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.11 g (19 %), gelber Feststoff.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.15 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.21
(s, 3 H, C(CH3)2), 1.30 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.67-1.90 (m, 4
H, N(CH2)4), 2.62-2.84 (m, 4 H, CH2-N-CH2), 3.62 (s, 1 H, CH), 4.21
(q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 9.62 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.80 (q, CH2CH3), 19.23, 21.27 (q, C(CH3)2),
24.65 (t, N(CH2)4), 49.44 (s, C(CH3)2), 52.19 (t, CH2-N-CH2), 60.78 (t, CH2CH3),
70.26 (d, CHN), 171.35 (s, C=O), 204.51 (d, CHO).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 2970, 2873, 1770, 1732, 1711, 1633, 1454, 1369, 1201, 1157,
1109, 1024, 987, 750.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 228 ([M+1]+, 27), 198 (2), 154 (100), 124 (53), 83 (4), 70
(8), 49 (17), 42 (10).
3-Formyl-3-methyl-2-morpholin-4-ylbutansäureethylester (39m)
Aus dem Benzotriazolaminal 31e (2.5 mmol, 0.73 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.33 g (56 %), gelbe Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.11 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.12
(s, 3 H, C(CH3)2), 1.25 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 2.38-2.53 (m, 2
H, CH2-N-CH2), 2.64-2.80 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.28 (s, 1 H, CH),
3.51-3.65 (m, 4 H, CH2-O-CH2), 4.14 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.0
Hz, CH2CH3), 9.58 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.78 (q, CH2CH3), 20.28 (q, C(CH3)2), 49.47
(s, C(CH3)2), 52.68 (t, CH2-N-CH2), 60.74 (t, CH2CH3), 67.63 (t, CH2-O-CH2), 73.46
(d, CHN), 170.07 (s, C=O), 205.05 (d, CHO).—
O N
OEt
O
O N
OEt
O
O
10 Experimenteller Teil 105
IR (Film):
~
[cm-1] = 2964, 2852, 1728, 1649, 1450, 1373, 1331, 1259, 1151, 1117,
1034, 858, 804.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 243 ([M]+, 39), 172 (100), 142 (11), 96 (2), 82 (1), 56 (3),
49 (2), 42 (5).—
C12H21NO4 (243.30): ber. C 59.24, H 8.70, N 5.76; gef. C 59.46, H 8.58, N 5.68.
3-Formyl-3-methyl-2-methylbenzylamino-butansäureethylester (39n)
Aus dem Benzotriazolaminal 31f (2.5 mmol, 0.81 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.61 g (88 %), gelbe Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.22 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.25
(s, 3 H, C(CH3)2), 1.37 (dt, 3 H, J = 7.1 Hz, J = 1.0 Hz, CH2CH3),
2.36 (s, 3 H, NCH3), 3.62 (d, 1 H, J = 1.0 Hz, CH), AB-Signal (δA =
3.67, δB = 3.86, 2 H, J = 13.6 Hz, CH2Ph), 4.28 (ddq, 2 H, J = 7.1
Hz, J = 2.1 Hz, J = 1.0 Hz, CH2CH3), 7.20-7.48 (m, 5 H, Ar-H), 9.67 (d, 1 H, J = 1.0
Hz, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.99 (q, CH2CH3), 20.53, 20.73 (q, C(CH3)2),
40.91 (q, NCH3), 49.84 (s, C(CH3)2), 60.86 (t, CH2CH3), 61.69 (t, CH2Ph), 71.59 (d,
CHN), 127.61, 128.74, 129.07 (d, CHarom), 139.51 (s, Carom), 170.98 (s, C=O), 205.30
(d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 3062, 3028, 2978, 2875, 2808, 1772, 1728, 1676, 1495, 1452,
1367, 1207, 1147, 1028, 941, 746, 700.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 277 ([M]+, 10), 206 (100), 204 (20), 173 (1), 132 (2), 120
(6), 91 (7), 65 (2), 56 (2), 42 (12).—
C16H23NO3 (277.36): ber. C 69.29, H 8.36, N 5.05; gef. C 69.38, H 8.35, N 4.99.
2-Diethylamino-3-formyl-3-methyl-pentansäureethylester (39o)
Aus dem Benzotriazolaminal 31b (2.5 mmol, 0.69 g) und 2-Methyl-butanal (2.5 mmol,
0.27 mL).
Ausb.: 0.20 g (33 %), gelbliche Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Diastereomere (70 : 30).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
0.76 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CCH2CH3), 0.95 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
N(CH2CH3)2), 1.09 (s, 3 H, CCH3), 1.23 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
OCH2CH3), 1.38-1.90 (m, 2 H, CCH2CH3), 2.40-2.73 (m, 2 H, N(CH2CH3)2), 3.51 (d, 1
H, J = 2.1 Hz, CH), 4.11 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 2.1 Hz, OCH2CH3), 9.54 (d, 1 H, J =
2.1 Hz, CHO).—
O N
OEt
O
Ph
O N
OEt
O
106 10 Experimenteller Teil
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.51 (q, CCH2CH3), 14.08, 14.75, 15.59 (q,
OCH2CH3, CCH3, N(CH2CH3)2), 27.01 (t, CCH2CH3), 46.85 (t, N(CH2CH3)2), 52.54 (s,
CH3CCH2), 60.51 (t, OCH2CH3), 69.59 (d, CHN), 171.04 (s, C=O), 205.11 (d,
CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.75 (t, 3 H, J = 7.6
Hz, CCH2CH3), 0.96 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, N(CH2CH3)2), 1.08 (s, 3 H, CCH3), 1.22 (t, 3
H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.38-1.90 (m, 2 H, CCH2CH3), 2.40-2.73 (m, 2 H,
N(CH2CH3)2), 3.50 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, CH), 4.11 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 2.3 Hz,
OCH2CH3), 9.67 (d, 1 H, J = 2.3 Hz, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.17 (q, CCH2CH3), 13.81, 14.53, 15.86 (q,
OCH2CH3, CCH3, N(CH2CH3)2), 27.74 (t, CCH2CH3), 47.31 (t, N(CH2CH3)2), 52.81 (s,
CH3CCH2), 60.64 (t, OCH2CH3), 69.81 (d, CHN), 171.90 (s, C=O), 206.68 (d,
CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2970, 2935, 2873, 1782, 1728, 1460, 1383, 1302, 1201, 1153,
1068, 1026, 937, 870, 781.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 243 ([M]+, 93), 169 (17), 158 (100), 122 (5), 108 (6), 86
(4), 72 (2), 56 (2), 42 (3).
3-Formyl-3-methyl-2-pyrrolidin-1-yl-pentansäureethylester (39p)
Aus dem Benzotriazolaminal 31c (2.5 mmol, 0.69 g) und 2-Methyl-butanal (2.5 mmol,
0.27 mL).
Ausb.: 0.11 g (18 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (96 : 4).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
0.73 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CCH2CH3), 1.09 (s, 3 H, CCH3), 1.23 (t, 3
H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.40-1.80 (m, 6 H, CCH2CH3, N(CH2)4),
2.51-2.74 (m, 4 H, CH2-N-CH2), 3.57 (s, 1 H, CH), 4.13 (q, 2 H, J = 7.1 Hz,
OCH2CH3), 9.50 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.53 (q, CCH2CH3), 14.81, 14.8 (q, OCH2CH3,
CCH3), 24.46 (t, N(CH2)4), 27.84 (t, CCH2CH3), 52.07 (t, CH2NCH2), 52.74 (s, CH3-
CCH2), 60.73 (t, OCH2CH3), 69.88 (d, CHN), 171.02 (s, C=O), 204.32 (d, CHO).—
Unterschußdiastereomer[a]: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.12 (s, 3 H,
CCH3), 3.65 (s, 1 H, CH), 9.56 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 24.37 (t, N(CH2)4), 170.93 (s, C=O), 204.24 (d,
CHO).—
[a] Es werden nur die Signale angegeben, die eindeutig zuzuordnen sind.
O N
OEt
O
10 Experimenteller Teil 107
IR (Film):
~
[cm-1] = 2968, 2929, 2877, 1736, 1635, 1455, 1375, 1261, 1203, 1151,
1097, 871, 802, 754, 687.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 241 ([M]+, 29), 211 (2), 167 (100), 155 (4), 137 (50), 109
(3), 84 (3), 70 (6), 49 (15), 41 (12).
3-Formyl-3-methyl-2-morpholin-1-yl-pentansäureethylester (39q)
Aus dem Benzotriazolaminal 31e (2.5 mmol, 0.73 g) und 2-Methyl-butanal (2.5 mmol,
0.27 mL).
Ausb.: 0.20 g (31 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (91 : 9).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.73
(t, 3 H, J = 7.6 Hz, CCH2CH3), 1.12 (s, 3 H, CCH3), 1.25 (t, 3 H, J =
7.1 Hz, OCH2CH3), 1.42-1.81 (m, 2 H, CCH2CH3), 2.38-2.53 (m, 2H,
CH2-N-CH2), 2.63-2.79 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.33 (s, 1 H, CH),
3.51-3.68 (m, 4 H, CH2-O-CH2), 4.12 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.1 Hz, OCH2CH3),
9.55 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.33 (q, CCH2CH3), 14.82 (q, OCH2CH3), 15.93
(q, CCH3), 26.99 (t, CCH2CH3), 52.61 (s, CH3CCH2), 52.66 (t, CH2-N-CH2), 60.77 (t,
OCH2CH3), 67.61 (t, CH2-O-CH2), 73.02 (d, CHN), 169.74 (s, C=O), 204.87 (d,
CHO).—
Unterschußdiastereomer[a]: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.05 (s, 3 H,
CCH3), 3.27 (s, 1 H, CH), 9.46 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.51 (q, CCH2CH3), 14.60 (q, OCH2CH3), 16.49
(q, CCH3), 27.20 (t, CCH2CH3), 67.30 (t, CH2-O-CH2), 72.81 (d, CHN), 169.57 (s,
C=O), 204.69 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2970, 2852, 1728, 1452, 1400, 1292, 1257, 1190, 1149, 1119,
1026, 866, 777.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 257 ([M]+, 43), 183 (100), 172 (81), 155 (53), 143 (52),
126 (12), 108 (10), 100 (23), 86 (22), 70 (19), 56 (34), 49 (53), 41 (68).
[a] Es werden nur die Signale angegeben, die eindeutig zuzuordnen sind.
O N
OEt
O
O
108 10 Experimenteller Teil
3-Formyl-3-methyl-2-methylbenzylamino-pentansäureethylester (39r)
Aus dem Benzotriazolaminal 31f (2.5 mmol, 0.81 g) und 2-Methyl-butanal (2.5 mmol,
0.27 mL).
Ausb.: 0.47 g (65 %), gelbe Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Diastereomere (62 : 38).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
0.80 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CCH2CH3), 1.22 (s, 3 H, CCH3), 1.37 (t, 3
H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.57-1.90 (m, 2 H, CCH2CH3), 2.33 (s, 3
H, NCH3), 3.65 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA = 3.63, δB = 3.85, 2 H, J = 13.4 Hz,
CH2Ph), 4.27 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 2.0 Hz, OCH2CH3), 7.18-7.44 (m, 5 H, Ar-H),
9.63 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.48 (q, CCH2CH3), 15.01 (q, OCH2CH3), 15.80
(q, CCH3), 27.28 (t, CCH2CH3), 40.63 (q, NCH3), 52.90 (s, CH3CCH2), 60.73 (t,
OCH2CH3), 61.58 (t, CH2Ph), 71.17 (d, CHN), 127.60, 128.73, 129.06 (d, CHarom),
139.40 (s, Carom), 170.40 (s, C=O), 204.74 (d, CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.81 (t, 3 H, J = 7.6
Hz, CCH2CH3), 1.28 (s, 3 H, CCH3), 1.36 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.57-1.90
(m, 2 H, CCH2CH3), 2.34 (s, 3 H, NCH3), 3.63 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA = 3.63, δB =
3.85, 2 H, J = 13.4 Hz, CH2Ph), 4.26 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 7.18-7.44 (m, 5
H, Ar-H), 9.74 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.58 (q, CCH2CH3), 15.01 (q, OCH2CH3), 16.65
(q, CCH3), 27.93 (t, CCH2CH3), 40.87 (q, NCH3), 53.23 (s, CH3CCH2), 60.82 (t,
OCH2CH3), 61.73 (t, CH2Ph), 71.09 (d, CHN), 127.55, 129.00, 129.18 (d, CHarom),
139.67 (s, Carom), 171.22 (s, C=O), 206.32 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2974, 2939, 2806, 1728, 1454, 1369, 1223, 1186, 1026, 741.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 291 ([M]+, 18), 217 (18), 206 (100), 152 (2), 131 (5), 120
(10), 91 (9), 65 (2), 56 (3), 42 (20).—
C17H25NO3 (291.39): ber. C 70.07, H 8.65, N 4.81; gef. C 69.97, H 8.69, N 5.93.
Dimethylamino-(1-Formyl-cyclohexyl)-essigsäureethylester (43a)
Aus dem Benzotriazolaminal 31a (2.5 mmol, 0.62 g) und Cyclohexylaldehyd (2.5
mmol, 0.30 mL).
Ausb.: 0.37 g (61 %), farblose Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.09-1.61 (m, 8 H, C(CH2)5),
1.23 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.85-2.11 (m, 2 H, C(CH2)5), 2.27
(s, 6 H, N(CH3)2), 3.24 (s, 1 H, CH), 4.13 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J =
ON
OEt
O
Ph
O N
OEt
O
10 Experimenteller Teil 109
1.8 Hz, CH2CH3), 9.72 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.91 (q, CH2CH3), 22.75, 22.82, 25.83, 29.58,
30.02 (t, C(CH2)5), 44.48 (q, N(CH3)2), 52.42 (s, C(CH2)5), 60.60 (t, CH2CH3), 74.90
(d, CHN), 170.33 (s, C=O), 207.05 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2933, 2854, 2790, 1728, 1452, 1369, 1331, 1261, 1159, 1097,
1028, 867, 802.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 242 ([M+1]+, 20), 216 (1), 168 (10), 140 (10), 130 (100),
102 (18), 81 (2), 68 (2), 58 (8), 42 (9).—
C13H23NO3 (241.33): ber. C 64.70, H 9.61, N 5.80; gef. C 64.77, H 9.59, N 5.89.
(1-Formyl-cyclohexyl)-piperidin-1-yl-essigsäureethylester (43b)
Aus dem Benzotriazolaminal 31d (2.5 mmol, 0.72 g) und Cyclohexylaldehyd (2.5
mmol, 0.30 mL).
Ausb.: 0.50 g (71 %), gelbliche Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 1.32-1.64 (m, 14 H, C(CH2)5, N(CH2)5), 1.88-2.21 (m, 2 H,
C(CH2)5), 2.28-2.42 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.59-2.73 (m, 2 H, CH2-
N-CH2), 3.22 (s, 1 H, CH), 4.16 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.7 Hz,
CH2CH3), 9.80 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.96 (q, CH2CH3), 22.82, 22.95 (t, C(CH2)5),
24.49 (t, N(CH2)5), 25.96 (t, C(CH2)5), 27.02 (t, N(CH2)5), 29.42, 30.10 (t, C(CH2)5),
52.65 (s, C(CH2)5), 53.88 (t, CH2-N-CH2), 60.54 (t, CH2CH3), 76.34 (d, CHN), 170.29
(s, C=O), 207.68 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2933, 2854, 2810, 1726, 1452, 1389, 1369, 1333, 1178, 1151,
1117, 1097, 860, 750.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 281 ([M]+, 23), 251 (3), 207 (19), 170 (100), 133 (4), 96
(9), 55 (1), 41 (6).—
C16H27NO3 (281.39): ber. C 68.29, H 9.67, N 4.98; gef. C 68.25, H 9.73, N 9.61.
2-Dimethylamino-3-ethyl-3-formyl-heptansäureethylester (43d)
Aus dem Benzotriazolaminal 31a (2.5 mmol, 0.62 g) und 2-Ethyl-hexanal (2.5 mmol,
0.39 mL).
Ausb.: 0.37 g (58 %), farblose Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Diastereomere (52 : 48).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm]
= 0.73 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CH2CH3), 0.84 (t, 3 H, J = 6.8 Hz,
O N
OEt
O
O N
OEt
O
110 10 Experimenteller Teil
CH2CH3), 0.90-1.19 (m, 4 H, CCH2CH2CH2CH3), 1.24 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3),
1.40-1.77 (m, 4 H, CH2-C-CH2), 2.25 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.28 (s, 1 H, CH), 4.16 (q, 2
H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 9.85 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.78 (q, CCH2CH3), 14.14 (q, C(CH2)3CH3),
14.87 (q, OCH2CH3), 21.11, 23.59, 25.66, 29.65 (t, CH2), 43.96 (q, N(CH3)2), 54.72
(s, CH3CCH2), 60.57 (t, OCH2CH3), 72.65 (d, CHN), 170.23 (s, C=O), 206.90 (d,
CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.71 (t, 3 H, J = 7.6
Hz, CH2CH3), 0.84 (t, 3 H, J = 6.8 Hz, CH2CH3), 0.90-1.19 (m, 4 H,
CCH2CH2CH2CH3), 1.24 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.40-1.77 (m, 4 H, CH2-C-
CH2), 2.24 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.27 (s, 1 H, CH), 4.14 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3),
9.84 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.05 (q, CCH2CH3), 14.33 (q, C(CH2)3CH3),
14.87 (q, OCH2CH3), 23.04, 23.70, 25.47, 27.67 (t, CH2), 44.00 (q, N(CH3)2), 54.83
(s, CH3CCH2), 60.57 (t, OCH2CH3), 72.72 (d, CHN), 170.26 (s, C=O), 206.83 (d,
CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2960, 2873, 1724, 1460, 1381, 1186, 1097, 1032, 944, 867.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 257 ([M]+, 28), 215 (2), 184 (6), 155 (4), 130 (100), 102
(8), 83 (2), 58 (17).—
C14H27NO3 (257.37): ber. C 65.33, H 10.57, N 5.44; gef. C 65.23, H 10.46, N 5.38.
3-Ethyl-3-formyl-2-piperidin-1-yl-heptansäureethylester (43e)
Aus dem Benzotriazolaminal 31d (2.5 mmol, 0.72 g) und 2-Ethyl-hexanal (2.5 mmol,
0.39 mL).
Ausb.: 0.34 g (46 %), gelbe Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Diastereomere (51 : 49).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm]
= 0.68 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CH2CH3), 0.84 (t, 3 H, J = 6.8 Hz,
CH2CH3), 0.89-1.19 (m, 4 H, CCH2CH2CH2CH3), 1.22 (t, 3 H, J
= 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.24-1.77 (m, 10 H, CH2-C-CH2,
N(CH2)4), 2.21-2.35 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.46-2.61 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.21 (s, 1
H, CH), 4.12 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 9.80 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.77 (q, CCH2CH3), 14.15 (q, C(CH2)3CH3),
14.89 (q, OCH2CH3), 23.00, 23.62 (t, CH2), 24.48 (t, N(CH2)5), 25.36 (t, CH2), 27.00
(t, N(CH2)5), 27.52 (t, CH2), 53.29 (t, CH2-N-CH2), 54.76 (s, CH3CCH2), 60.43 (t,
OCH2CH3), 73.99 (d, CHN), 170.11 (s, C=O), 206.80 (d, CHO).—
O N
OEt
O
10 Experimenteller Teil 111
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.70 (t, 3 H, J = 7.6
Hz, CH2CH3), 0.79 (t, 3 H, J = 6.8 Hz, CH2CH3), 0.89-1.19 (m, 4 H,
CCH2CH2CH2CH3), 1.22 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.24-1.77 (m, 10 H, CH2-C-
CH2, N(CH3)2), 2.21-2.35 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.46-2.61 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.21
(s, 1 H, CH), 4.11 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 9.81 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.10 (q, CCH2CH3), 14.31 (q, C(CH2)3CH3),
14.89 (q, OCH2CH3), 21.18, 23.72 (t, CH2), 24.48 (t, N(CH2)5), 25.69 (t, CH2), 27.00
(t, N(CH2)5), 29.37 (t, CH2), 53.43 (t, CH2-N-CH2), 54.77 (s, CH3CCH2), 60.43 (t,
OCH2CH3), 73.97 (d, CHN), 170.12 (s, C=O), 206.82 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2935, 2858, 2810, 1726, 1454, 1381, 1180, 1142, 1034, 860.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 297 ([M]+, 35), 267 (7), 251 (4), 223 (100), 193 (37), 170
(42), 151 (8), 137 (8), 123 (9), 112 (13), 96 (60), 84 (24), 57 (32), 41 (56).—
C17H31NO3 (297.43): ber. C 68.65, H 10.51, N 4.71; gef. C 68.59, H 10.57, N 4.81.
Diethylamino-(1-Formyl-cyclohexyl)-essigsäureethylester (43f)
Aus dem Benzotriazolaminal 31b (2.5 mmol, 0.69 g) und Cyclohexylaldehyd (2.5
mmol, 0.30 mL).
Ausb.: 0.35 g (52 %), gelbe Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.00 (t, 6 H, J = 7.1 Hz,
N(CH2CH3)2), 1.18-1.72 (m, 8 H, C(CH2)5), 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
OCH2CH3), 1.89-2.30 (m, 2 H, C(CH2)5), 2.45-2.67 (m, 4 H,
N(CH2CH3)2), 3.41 (s, 1 H, CH), 4.16 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.0
Hz, CH2CH3), 9.81 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.69 (q, N(CH2CH3)2), 14.77 (q, CH2CH3),
22.90, 23.12, 25.93, 29.43, 30.48 (t, C(CH2)5), 46.91 (t, N(CH2CH3)2), 52.41 (s,
C(CH3)2), 60.70 (t, CH2CH3), 71.93 (d, CHN), 171.18 (s, C=O), 207.56 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2978, 2929, 2854, 2362, 2338, 1772, 1730, 1429, 1203, 1151,
1018, 859, 750, 694.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 269 ([M]+, 41), 253 (3), 195 (10), 157 (100), 123 (3), 86
(3), 58 (1), 42 (2).
O N
OEt
O
112 10 Experimenteller Teil
1-Formyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-1-yl-essigsäureethylester (43g)
Aus dem Benzotriazolaminal 31c (2.5 mmol, 0.69 g) und Cyclohexylaldehyd (2.5
mmol, 0.30 mL).
Ausb.: 0.20 g (30 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.25 (dt, 3 H, J = 7.1 Hz, J =
1.1 Hz, CH2CH3), 1.30-2.09 (m, 14 H, C(CH2)5, N(CH2)4), 2.59-2.79
(m, 4 H, CH2-N-CH2), 3.52 (s, 1 H, CH), 4.15 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J
= 0.9 Hz, CH2CH3), 9.68 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.81 (q, CH2CH3), 22.74,
22.87 (t, C(CH2)5), 24.66 (t, N(CH2)4), 25.85, 29.18, 30.17 (t, C(CH2)5), 51.89 (t, CH2-
N-CH2), 52.51 (s, C(CH3)2), 60.57 (t, CH2CH3), 71.14 (d, CHN), 170.95 (s, C=O),
205.83 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2927, 2854, 1732, 1637, 1450, 1375, 1207, 1147, 1095, 1028.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 267 ([M]+, 9), 237 (2), 207 (2), 193 (100), 164 (53), 108
(3), 81 (4), 70 (10), 55 (5), 49 (13), 42 (13).
1-Formyl-cyclohexyl)-methylbenzylamino-essigsäureethylester (43h)
Aus dem Benzotriazolaminal 31f (2.5 mmol, 0.81 g) und Cyclohexylaldehyd (2.5
mmol, 0.30 mL).
Ausb.: 0.26 g (33 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.35 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 1.40-1.72 (m, 2 H, C(CH2)5), 1.93-2.24 (m, 2 H, C(CH2)5),
2.28 (s, 3 H, NCH3), 3.48 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA = 3.56, δB =
3.80, 2 H, J = 13.6 Hz, CH2Ph), 4.26 (dq, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 2.5
Hz, CH2CH3), 7.18-7.46 (m, 5 H, Ar-H), 9.83 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 15.05 (q, CH2CH3), 22.84, 22.96, 25.92, 29.62,
30.29 (t, C(CH2)5), 40.87 (q, NCH3), 52.78 (s, C(CH2)5), 60.82 (t, CH2CH3), 61.53 (t,
CH2Ph), 73.79 (d, CHN), 127.53, 128.70, 129.09 (d, CHarom), 139.51 (s, Carom),
170.51 (s, C=O), 207.06 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 3030, 2931, 2854, 1724, 1495, 1452, 1369, 1176, 1153, 1026,
827, 742, 698.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 317 ([M]+, 59), 301 (6), 257 (5), 243 (40), 205 (100), 138
(18), 120 (9), 91 (27), 67 (5), 42 (29).—
C19H27NO3 (317.42): ber. C 71.89, H 8.57, N 4.41; gef. C 71.96, H 8.51, N 4.52.
O N
OEt
O
ON
OEt
O
Ph
10 Experimenteller Teil 113
3-Ethyl-3-formyl-2-pyrrolidin-1-yl-heptansäureethylester (43i)
Aus dem Benzotriazolaminal 31c (2.5 mmol, 0.69 g) und 2-Ethyl-hexanal (2.5 mmol,
0.39 mL).
Ausb.: 0.33 g (47 %), rotbraune Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Diastereomere (52 : 48).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm]
= 0.80 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CH2CH3), 0.89 (t, 3 H, J = 6.8 Hz,
CH2CH3), 1.00-1.28 (m, 4 H, CCH2CH2CH2CH3), 1.30 (t, 3 H, J
= 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.45-1.84 (m, 8 H, CH2CCH2, N(CH2)4), 2.62-2.78 (m, 4 H, CH2-
NCH2), 3.64 (s, 1 H, CH), 4.21 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 9.85 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.96 (q, CCH2CH3), 14.22 (q, C(CH2)3CH3),
14.80 (q, OCH2CH3), 21.75, 23.69 (t, CH2), 24.54 (t, N(CH2)4), 25.74, 29.42 (t, CH2),
51.43 (t, CH2-N-CH2), 55.07 (s, CH3CCH2), 60.52 (t, OCH2CH3), 68.65 (d, CHN),
170.90 (s, C=O), 206.30 (d, CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.81 (t, 3 H, J = 7.6
Hz, CH2CH3), 0.92 (t, 3 H, J = 6.8 Hz, CH2CH3), 1.00-1.28 (m, 4 H,
CCH2CH2CH2CH3), 1.31 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.45-1.84 (m, 8 H, CH2-C-
CH2, N(CH3)2), 2.62-2.78 (m, 4 H, CH2-N-CH2), 3.65 (s, 1 H, CH), 4.20 (q, 2 H, J =
7.1 Hz, OCH2CH3), 9.84 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.19 (q, CCH2CH3), 14.33 (q, C(CH2)3CH3),
14.80 (q, OCH2CH3), 22.91, 23.74 (t, CH2), 24.54 (t, N(CH2)4), 25.58, 28.30 (t, CH2),
51.43 (t, CH2-N-CH2), 55.12 (s, CH3CCH2), 60.52 (t, OCH2CH3), 68.65 (d, CHN),
170.90 (s, C=O), 206.36 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2958, 2933, 2871, 1782, 1726, 1641, 1452, 1381, 1190, 939.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 283 ([M]+, 28), 253 (4), 223 (4), 209 (100), 179 (38), 148
(7), 108 (6), 70 (10), 55 (8), 49 (12), 41 (20).—
C16H29NO3 (283.41): ber. C 67.81, H 10.31, N 4.94; gef. C 67.99, H 10.43, N 5.05.
3-Ethyl-3-formyl-2-morpholin-1-yl-heptansäureethylester (43j)
Aus dem Benzotriazolaminal 31e (2.5 mmol, 0.73 g) und 2-Ethyl-hexanal (2.5 mmol,
0.39 mL).
Ausb.: 0.18 g (24 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (54 : 46).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm]
= 0.82 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CH2CH3), 0.95 (t, 3 H, J = 6.8 Hz,
CH2CH3), 1.02-1.32 (m, 4 H, CCH2CH2CH2CH3), 1.35 (t, 3 H, J
O N
OEt
O
O N
OEt
O
O
114 10 Experimenteller Teil
= 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.49-1.88 (m, 4 H, CH2-C-CH2), 2.41-2.59 (m, 2 H, CH2-N-
CH2), 2.65-2.79 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.33 (s, 1 H, CH), 3.64-3.75 (m, 4 H, CH2-O-
CH2), 4.26 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, J = 1.2 Hz, OCH2CH3), 9.92 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.19 (q, CCH2CH3), 14.45 (q, C(CH2)3CH3),
14.95 (q, OCH2CH3), 21.26, 23.76, 25.43, 29.68 (t, CH2), 52.34 (t, CH2-N-CH2), 54.70
(s, CH3CCH2), 61.02 (t, OCH2CH3), 67.78 (d, CHN), 73.51 (t, CH2-O-CH2), 169.91 (s,
C=O), 207.21 (d, CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.83 (t, 3 H, J = 7.6
Hz, CH2CH3), 0.91 (t, 3 H, J = 6.8 Hz, CH2CH3), 1.02-1.32 (m, 4 H, CCH2CH2CH2-
CH3), 1.36 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.49-1.88 (m, 4 H, CH2-C-CH2), 2.41-2.59
(m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.65-2.79 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.32 (s, 1 H, CH), 3.64-3.75
(m, 4 H, CH2-O-CH2), 4.24 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 9.94 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.88 (q, CCH2CH3), 14.26 (q, C(CH2)3CH3),
14.95 (q, OCH2CH3), 22.91, 23.28, 25.75, 27.66 (t, CH2), 54.70 (s, CH3CCH2), 55.47
(t, CH2-N-CH2), 61.02 (t, OCH2CH3), 67.41 (d, CHN), 73.51 (t, CH2-O-CH2), 169.91
(s, C=O), 207.08 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2958, 2935, 2856, 1724, 1454, 1379, 1294, 1255, 1196, 1149,
1119, 1032, 866, 773.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 299 ([M]+, 12), 257 (5), 225 (7), 197 (9), 172 (100), 100
(6), 70 (2), 56 (5), 41 (8).
3-Ethyl-3-formyl-2-methylbenzylamino-heptansäureethylester (43k)
Aus dem Benzotriazolaminal 31f (2.5 mmol, 0.81 g) und 2-Ethyl-hexanal (2.5 mmol,
0.39 mL).
Ausb.: 0.11 g (20 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (51 : 49).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm]
= 0.68 (t, 3 H, J = 7.6 Hz, CH2CH3), 0.80 (t, 3 H, J = 6.8 Hz,
CH2CH3), 0.90-1.21 (m, 4 H, CCH2CH2CH2CH3), 1.27 (t, 3 H, J
= 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.33-1.88 (m, 4 H, CH2-C-CH2), 2.00 (s,
3 H, NCH3), 3.38 (s, 1 H, CH), 3.44-3.82 (m, 2 H, CH2Ph), 4.01-4.28 (m, 2 H,
OCH2CH3), 7.08-7.31 (m, 5 H, Ar-H), 9.42 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.01 (q, CCH2CH3), 14.42 (q, C(CH2)3CH3),
15.09 (q, OCH2CH3), 22.79, 23.82, 25.63, 29.50 (t, CH2), 44.2 (q, NCH3), 55.07 (s,
CH3CCH2), 61.50 (t, OCH2CH3), 64.51 (t, CH2Ph), 71.72 (d, CHN), 127.45, 128.70,
129.26 (d, CHarom), 139.78 (s, Carom), 170.58 (s, C=O), 208.13 (d, CHO).—
ON
OEt
O
Ph
10 Experimenteller Teil 115
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.66 (t, 3 H, J = 7.6
Hz, CH2CH3), 0.81 (t, 3 H, J = 6.8 Hz, CH2CH3), 0.90-1.21 (m, 4 H,
CCH2CH2CH2CH3), 1.25 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3), 1.33-1.88 (m, 4 H, CH2-C-
CH2), 2.13 (s, 3 H, NCH3), 3.43 (s, 1 H, CH), 3.44-3.82 (m, 2 H, CH2Ph), 4.01-4.28
(m, 2 H, OCH2CH3), 9.87 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.88 (q, CCH2CH3), 14.42 (q, C(CH2)3CH3),
15.09 (q, OCH2CH3), 23.71, 25.41, 27.68, 29.85 (t, CH2), 49.13 (q, NCH3), 54.22 (s,
CH3CCH2), 60.85 (t, OCH2CH3), 61.37 (t, CH2Ph), 71.57 (d, CHN), 127.60, 128.7863,
129.18 (d, CHarom), 139.43 (s, Carom), 170.58 (s, C=O), 206.91 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2858, 2939, 2866, 2798, 1724, 1495, 1454, 1381, 1182, 1147,
1028, 742, 700.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 333 ([M]+, 55), 317 (4), 260 (100), 248 (9), 154 (29), 112
(9), 42 (30).
3-Formyl-pent-2-ensäureethylester (41)
Aus dem Benzotriazolaminal 31g (2.5 mmol, 1.0 g) und Butanal (2.5 mmol, 0.22 mL).
Ausb.: 0.28 g (72 %), gelbe Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Isomere (E : Z = 85 : 15)[280,a].—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.97 (t, 3 H, J = 7.3 Hz,
CCH2CH3), 1.27 (t, 3 H, J = 6.9 Hz, OCH2CH3), 2.62 (q, 2 H, J =
7.3 Hz, CCH2CH3), 4.21 (q, 2 H, J = 6.9 Hz, OCH2CH3), 6.41 (s, 1 H, C=CH), 9.45 (s,
1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 11.27 (q, CCH2CH3)*, 12.35 (q, OCH2CH3)*,
13.50 (q, CCH2CH3), 14.45 (q, OCH2CH3), 61.44 (t, CH2CH3), 135.68 (d, C=CH),
155.42 (s, C=CH)*, 156.05 (s, C=CH), 165.63 (s, C=O), 193.51 (d, CHO)*, 194.89 (d,
CHO).
10.8 in situ Reduktion der erzeugten -Formyl- -aminosäureester
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 7)
In einem trockenen Kolben wird die Lösung eines Dialkylamino-benzotriazol-1-yl-es-
sigsäureethylesters 31 (2.5 mmol) in abs. CH2Cl2 (10 mL) unter Argon auf - 80 °C
gekühlt. TiCl4 (2.5 mmol, 0.28 mL) wird langsam mit einer Spritze zugegeben und 1 h
gerührt. Anschließend gibt man den Aldehyd (2.5 mmol) zu und rührt den Reaktions-
[a] Die Signale des Z-Isomeren sind mit * gekennzeichnet.
O
O
O
116 10 Experimenteller Teil
ansatz einige Stunden im Kältebad. Dabei darf die Temperatur bis 20 °C ansteigen
und bei dieser Temperatur wird für 15 h weitergerührt. Danach gibt man eine Lösung
aus NaBH4 (3 mmol, 0.11 g) in EtOH (5 mL) im Argon-Gegenstrom zu der Reaktions-
lösung und rührt noch 6 h bei 20 °C. Zur Aufarbeitung wird HCl-Lösung (6 N, 10 mL)
und Et2O (50 mL) zugegeben und 10 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und
nichtbasische Verunreinigungen durch Extraktion mit Et2O (2 x 50 mL) entfernt. Die
wäßrige Phase wird mit Et2O (50 mL) versetzt, unter kräftigem Rühren mit gesättigter
NaHCO3-Lösung neutralisiert und anschließend mit 2 N NaOH auf pH 10-12 einge-
stellt. Das Produkt extrahiert man mit Et2O (2 x 50 mL), trocknet die vereinigten or-
ganischen Phasen über Na2SO4 und engt am Rotationsverdampfer ein.
4,4-Dimethyl-5-dimethylamino-2-oxa-cyclopentanon (45a)
Aus dem Benzotriazolaminal 31a (2.5 mmol, 0.62 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.23 g (59 %), gelbe Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.09 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.13 (s, 3
H, C(CH3)2), 2.44 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.93 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA =
3.80, δB = 3.88, 2 H, J = 8.9 Hz, CH2O).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 20.85, 27.09 (q, C(CH3)2), 40.96 (s, C(CH3)2),
44.51 (q, N(CH3)2), 72.72 (d, CHN), 78.36 (t, CH2O), 175.43 (s, C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2962, 2362, 2341, 1770, 1736, 1456, 1261, 1081, 1018, 798.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 157 ([M]+, 100), 141 (10), 128 (9), 112 (10), 102 (46), 82
(17), 58 (18), 49 (88), 42 (60).—
C8H15NO2 (157.21): ber. C 61.12, H 9.62, N 8.91; gef. C 60.98, H 9.75, N 9.05.
4-Butyl-5-dimethylamino-4-ethyl-2-oxa-cyclopentanon (45b)
Aus dem Benzotriazolaminal 31a (2.5 mmol, 0.62 g) und 2-Ethyl-hexanal (2.5 mmol,
0.39 mL).
Ausb.: 0.25 g (47 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (52 : 48).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
0.75-0.91 (m, 6 H, CH2CH3), 1.09-1.72 (m, 8 H, CH2), 2.36 (s, 6
H, N(CH3)2), 2.92 (s, 1 H, CH), 3.88-3.94 (m, 2 H, CH2O).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.38 (q, CCH2CH3), 14.27 (q, C(CH2)3CH3),
23.75, 26.43, 29.71, 36.35 (t, CH2), 44.40 (q, N(CH3)2), 54.79 (s, CH3CCH2), 70.59
(d, CHN), 76.59 (t, CH2O), 175.77 (s, C=O).—
O
O
N
O
O
N
10 Experimenteller Teil 117
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.75-0.91 (m, 6 H,
CH2CH3), 1.09-1.72 (m, 8 H, CH2), 2.37 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.89 (s, 1 H, CH), 3.88-
3.94 (m, 2 H, CH2O).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.78 (q, CCH2CH3), 14.31 (q, C(CH2)3CH3),
23.55, 25.66, 29.56, 36.35 (t, CH2), 44.44 (q, N(CH3)2), 54.67 (s, CH3CCH2), 70.85
(d, CHN), 76.70 (t, CH2O), 175.77 (s, C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2960, 2937, 2872, 1763, 1724, 1456, 1153, 1142, 1020.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 213 ([M]+, 34), 154 (2), 126 (4), 112 (20), 102 (100), 82
(6), 58 (11), 49 (9), 42 (29).
4,4-Dimethyl-5-piperidin-1-yl-2-oxa-cyclopentanon (45c)
Aus dem Benzotriazolaminal 31d (2.5 mmol, 0.72 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.40 g (82 %), gelbliches Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.01 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.06
(s, 3 H, C(CH3)2), 1.25-1.59 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.47-2.74 (m, 4 H,
CH2-N-CH2), 2.86 (s, 1 H, CH), 3.71-3.88 (m, 2 H, CH2O).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 20.65 (q, C(CH3)2), 24.30, 26.90 (t, N(CH2)5),
27.21 (q, C(CH3)2), 40.55 (s, C(CH3)2), 53.18 (t, CH2-N-CH2), 73.26 (d, CHN), 78.61
(t, CH2O), 175.58 (s, C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2933, 1774, 1466, 1443, 1365, 1257, 1200, 1142, 1115, 1026,
1012.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 197 ([M]+, 100), 181 (4), 169 (4), 151 (4), 141 (55), 124
(11), 110 (15), 84 (12), 41 (12).
4-Piperidin-1-yl-2-oxa-spiro[4,5]decan-3-on (45d)
Aus dem Benzotriazolaminal 31d (2.5 mmol, 0.72 g) und Cyclohexylaldehyd (2.5
mmol, 0.30 mL).
Ausb.: 0.39 g (67 %), gelber Feststoff.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.98-1.55 (m, 16 H,
C(CH2)5, N(CH2)5), 2.24-2.45 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.45-2.60 (m, 2
H, CH2-N-CH2), 2.74 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA = 3.73, δB = 3.82,
2 H, J = 9.2 Hz, CH2O).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 22.85, 23.06 (t, C(CH2)5), 24.18 (t, N(CH2)5),
25.63 (t, C(CH2)5), 26.84 (t, N(CH2)5), 29.20, 36.43 (t, C(CH2)5), 42.76 (s, C(CH2)5),
53.19 (t, CH2-N-CH2), 71.86 (d, CHN), 77.28 (d, CH2O), 175.42 (s, C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 2931, 2852, 1772, 1450, 1169, 1144, 1099, 1012.—
O
O
N
O
O
N
118 10 Experimenteller Teil
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 237 ([M]+, 100), 192 (2), 150 (8), 141 (56), 122 (8), 110
(11), 96 (9), 84 (10), 53 (3), 41 (5).—
C14H23NO2 (237.34): ber. C 70.85, H 9.77, N 5.90; gef. C 70.79, H 9.87, N 6.01.
5-Dibenzylamino-4,4-dimethyl-2-oxa-cyclopentanon (45e)
Aus dem Benzotriazolaminal 31g (2.5 mmol, 1.00 g) und 2-Methyl-propanal (2.5
mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.56 g (73 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.66 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.07
(s, 3 H, C(CH3)2), 3.16-3.29 (m, 5 H, CH2Ph, CH), 4.12-4.32 (m, 2
H, CH2O), 7.12-7.40 (m, 10 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 20.80, 24.19 (q, C(CH3)2), 38.93 (s, C(CH3)2),
57.70 (t, CH2Ph), 66.46 (d, CHN), 71.79 (t, CH2O), 127.96, 129.01, 129.79 (d,
CHarom), 139.27 (s, Carom), 170.99 (s, C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2958, 1763, 1736, 1493, 1448, 1365, 1130, 1026, 741, 696.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 309 ([M]+, 100), 281 (12), 253 (49), 217 (62), 195 (20),
105 (10), 91 (42), 65 (5), 53 (3), 41 (5).
Piperidin-1-yl-essigsäureethylester (46a)
Aus dem Benzotriazolaminal 31d (2.5 mmol, 0.72 g).
Ausb.: 0.26 g (61 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.15 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 1.25-1.61 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.38-2.50 (m, 4H, CH2-N-CH2),
3.12 (s, 2 H, CH2N), 4.08 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.51 (q, CH2CH3), 24.11, 25,87
(t, N(CH2)5), 54.66 (t, CH2-N-CH2), 60.58 (t, CH2CH3), 60.82 (t, CH2N), 170.84 (s,
C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 3028, 2933, 2848, 1736, 1495, 1454, 1188, 1028, 746, 698.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 171 ([M]+, 14), 98 (100), 82 (2), 70, (8), 49 (5), 42 (7).
Dibenzylamino-essigsäureethylester (46b)
Aus dem Benzotriazolaminal 31g (2.5 mmol, 1.00 g).
Ausb.: 0.41 g (58 %), rötliche Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.34 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 3.38 (s, 2 H, CH2N), 3.91 (s, 4 H, CH2Ph), 4.23 (q, 2 H, J =
7.1 Hz, CH2CH3), 7.28-7.54 (m, 10 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.79 (q, CH2CH3), 54.00 (t,
O
O
NPh
Ph
N
OEt
O
Ph
N
Ph
OEt
O
10 Experimenteller Teil 119
CH2N), 58.19 (t, CH2Ph), 60.64 (t, CH2CH3), 127.59, 128.78, 129.38 (d, CHarom),
139.51 (s, Carom), 171.87 (s, C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 3028, 2933, 2848, 1736, 1495, 1454, 1188, 1028, 746, 698.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 283 ([M]+, 28), 210 (100), 118 (6), 91 (71), 65 (14), 51 (5),
41 (16).
10.9 Synthese der -Amino- -oxocarbonsäureester Hydrochloride
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 8)
In einem unter Argon getrockneten Schlenkkolben werden die Aminale des Glyoxyl-
säureethylesters 24 (2.5 mmol) in abs. CH2Cl2 (5 mL) gelöst, bei 0 °C mit Acetylchlo-
rid (2.5 mmol, 0.18 mL) versetzt und etwa 1 h gerührt. Anschließend wird der Alde-
hyd (2.5 mmol) zugegeben und der Reaktionsansatz 6 h weitergerührt. Dabei darf
die Temperatur bis 20 °C ansteigen. Das Lösemittel wird am Rotationsverdampfer
entfernt. Neben dem gewünschten Produkt enthält der leicht gelbe bis dunkelorange,
zähe Rückstand auch noch das bei der Spaltung gebildete Acetamid. Das
Rohprodukt wird mit abs. Et2O oder Essigsäureethylester versetzt und gerührt. Das
Produkt fällt dabei als farbloser bis leicht gelblicher Niederschlag aus, während das
Acetamid in Lösung geht. Man filtriert und wäscht das Filtrat mehrmals mit dem ver-
wendeten Lösemittel. Das Hydrochlorid wird anschließend im Hochvakuum getrock-
net und unter Argon aufbewahrt.
2-Dimethylamino-3-formyl-3-methyl-butansäureethylester Hydrochlorid (47a)
Aus dem Aminal 24a (2.5 mmol, 0.44 g) und 2-Methyl-propanal (2.5 mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.35 g (59 %).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.28 (s, 3 H, CH2CH3), 1.32
(s, 3 H, C(CH3)2), 1.58 (s, 3 H, C(CH3)2), 2.98 (s, 3 H, N(CH3)2),
3.17 (s, 3 H, N(CH3)2), 4.18-4.39 (m, 2 H, CH2CH3), 4.52 (s, 1 H,
CH), 9.52 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.41 (q, CH2CH3), 20.24, 20.71 (q, C(CH3)2),
35.23 (q, N(CH3)2), 48.87 (s, C(CH3)2), 63.55 (t, CH2CH3), 70.33 (d, CHN), 165.80 (s,
C=O), 200.96 (d, CHO).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 2981, 2443, 1740, 1678, 1631, 1471, 1409, 1248, 1186, 1026,
953, 891, 591.
NHO
OEt
O
Cl
120 10 Experimenteller Teil
(2RS,3SR)-2-Dimethylamino-3-formyl-3-phenyl-butansäureethylester Hydro-
chlorid (anti-47b) und (2RS,3RS)-2-Dimethylamino-3-formyl-3-phenyl-butansäu-
reethylester Hydrochlorid (syn-47b)
Aus dem Aminal 24a (15.0 mmol, 2.61 g), Acetylchlorid (15.0 mmol, 1.07 mL) und
2-Phenyl-propanal (15.0 mmol, 1.99 mL).
Ausb.: 3.44 g (77 %), farbloser Feststoff.—
Smp.: 126 °C / Et2O.—
Man erhält zwei Diastereomere (62 : 38).—
anti-47b: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.88 (t, 3 H, J
= 6.8 Hz, CH2CH3), 2.18 (s, 3 H, CCH3), 2.77 (s, 6 H,
N(CH3)2), 3.77-3.96 (m, 2 H, CH2CH3), 4.81 (s, 1 H, CH), 7.21-7.62 (m, 5 H, Ar-H),
9.39 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.89 (q, CH2CH3), 16.59 (q, CCH3), 56.07 (s,
CH3CPh), 63.06 (t, CH2CH3), 70.63 (d, CHN), 128.59, 129.68, 130.21 (d, CHarom),
132.76 (s, Carom), 164.82 (s, C=O), 196.97 (d, CHO).—
syn-47b: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.27 (t, 3 H, J = 6.8 Hz, CH2CH3),
1.96 (s, 3 H, CCH3), 3.06 (s, 6 H, N(CH3)2), 4.17-4.36 (m, 2 H, CH2CH3), 4.81 (s, 1 H,
CH), 7.21-7.62 (m, 5 H, Ar-H), 9.48 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.37 (q, CH2CH3), 16.59 (q, CCH3), 56.44 (s,
CH3CPh), 63.55 (t, CH2CH3), 71.67 (d, CHN), 128.59, 129.68, 130.21 (d, CHarom),
134.32 (s, Carom), 165.96 (s, C=O), 197.74 (d, CHO).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 2986, 2960, 2583, 2459, 1740, 1481, 1403, 1367, 1238, 1207,
1150, 1026, 891, 705.—
MS (70 eV): m/z (%) = 263 ([M-HCl]+, 1), 190 (8), 162 (7), 130 (100), 102 (45), 85
(24), 71 (44), 58 (32), 28 (93).—
C15H22ClNO3 (299.79): ber. C 60.10, H 7.40, N 4.67; gef. C 59.96, H 7.46, N 4.74.
2-Dimethylamino-3-formyl-3-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)-butansäureethyl-
ester Hydrochlorid (47c)
Aus dem Aminal 24a (15.0 mmol, 2.61 g), Acetylchlorid (15.0 mmol, 1.07 mL) und
2-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propanal (15.0 mmol, 2.48 mL).
Ausb.: 4.56 g (85 %), gelblicher Feststoff.—
Smp.: 133 °C / Et2O.—
Man erhält zwei Diastereomere (53 : 47).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
1.23 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.42 (s, 3 H, CCH3), 2.73-3.06
O NH
OEt
O
O
O
Cl
ONH
OEt
O
Cl
10 Experimenteller Teil 121
(m, 8 H, N(CH3)2, CCH2), 4.06-4.37 (m, 3 H, CH, CH2CH3), 5.81 (s, 2 H, OCH2O),
6.30-6.73 (m, 3 H, Ar-H), 9.42 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.32 (q, CH2CH3), 16.25 (q, CCH3), 39.76 (t,
CCH2), 52.69 (s, CH3CCH2), 63.49 (t, CH2CH3), 70.14 (d, CHN), 101.47 (t, OCH2O),
108.60, 111.13, 124.43 (d, CHarom), 127.49, 147.31, 148.03 (s, Carom), 165.67 (s,
C=O), 202.32 (d, CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.23 (t, 3 H, J = 7.1
Hz, CH2CH3), 1.60 (s, 3 H, CCH3), 2.73-3.06 (m, 8 H, N(CH3)2, CCH2), 4.06-4.37 (m,
3 H, CH, CH2CH3), 5.81 (s, 2 H, OCH2O), 6.30-6.73 (m, 3 H, Ar-H), 9.45 (s, 1 H,
CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.44 (q, CH2CH3), 16.82 (q, CCH3), 40.76 (t,
CCH2), 53.12 (s, CH3CCH2), 63.49 (t, CH2CH3), 69.78 (d, CHN), 101.47 (t, OCH2O),
108.60, 110.82, 124.06 (d, CHarom), 126.74, 147.37, 148.03 (s, Carom), 165.37 (s,
C=O), 202.32 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2976, 2919, 2603, 2453, 1750, 1724, 1491, 1445, 1409, 1300,
1257, 1207, 1098, 1041, 938, 860, 824.—
MS (70 eV): m/z (%) = 321 ([M-HCl]+, 4), 276 (6), 248 (15), 135 (89), 130 (100), 102
(72), 87 (14), 44 (29), 36 (66), 28 (48).—
C17H24ClNO5 (357.83): ber. C 57.06, H 6.76, N 3.91; gef. C 56.97, H 6.84, N 4.06.
Dimethylamino-(1-formyl-cyclohexyl)-essigsäureethylester Hydrochlorid (47d)
Aus dem Aminal 24a (2.5 mmol, 0.44 g) und Cyclohexylaldehyd (2.5 mmol, 0.30 mL).
Ausb.: 0.50 g (72 %), farbloser Feststoff.—
Smp.: 112 °C / Et2O.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 1.50-1.85 (m, 8 H, C(CH2)5), 1.98-2.21 (m, 2 H, C(CH2)5),
2.88 (s, 6 H, N(CH3)2), 4.22 (s, 1 H, CH), 4.16-4.36 (m, 2 H,
CH2CH3), 9.68 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.34 (q, CH2CH3), 21.94, 22.09, 24.82, 29.70,
30.87 (t, C(CH2)5), 50.84 (s, C(CH2)5), 63.48 (t, CH2CH3), 72.01 (d, CHN), 165.88 (s,
C=O), 203.41 (d, CHO).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 2976, 2934, 2862, 2603, 2438, 1750, 1714, 1460, 1450, 1372,
1238, 1212, 1031, 959, 829.—
MS (70 eV): m/z (%) = 241 ([M-HCl]+, 1), 168 (11), 130 (100), 102 (39), 8 (3), 58 (7),
44 (7), 28 (19).—
C13H24ClNO3 (277.79): ber. C 56.21, H 8.71, N 5.04; gef. C 56.31, H 8.65, N 4.88.
NHO
OEt
O
Cl
122 10 Experimenteller Teil
3-Formyl-3-methyl-2-piperidin-1-yl-butansäureethylester Hydrochlorid (47e)
Aus dem Aminal 24b (2.5 mmol, 0.64 g) und 2-Methyl-propanal (2.5 mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.52 g (75 %), gelblicher Feststoff.—
Smp.: 170 °C / Et2O.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.25 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.38
(t, 3 H, J = 6.8 Hz, CH2CH3), 1.66 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.74-2.01 (m, 6
H, N(CH2)5), 2.58 (s, 1 H, CH), 3.02-3.30 (m, 2 H, CH2-N-CH2),
3.44-3.77 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 4.29-4.48 (m, 2 H, CH2CH3), 9.67 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.42 (q, CH2CH3), 19.84, 21.93 (q, C(CH3)2),
22.72 (t, N(CH2)5), 48.23 (s, C(CH3)2), 56.10 (t, CH2-N-CH2), 63.38 (t, CH2CH3),
70.90 (d, CHN), 165.72 (s, C=O), 201.29 (d, CHO).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 2986, 2945, 2728, 2655, 2531, 1745, 1631, 1455, 1371, 1336,
1305, 1274, 1217, 1170, 1026, 902, 871.—
MS (70 eV): m/z (%) = 241 ([M-HCl]+, 1), 152 (15), 142 (34), 127 (36), 98 (20), 84
(100), 70 (47), 57 (50), 43 (81), 36 (52), 28 (34).—
C13H24ClNO3 (277.79): ber. C 56.21, H 8.71, N 5.04; gef. C 56.12, H 8.82, N 4.94.
(2RS,3SR)-3-Formyl-3-phenyl-2-piperidin-1-yl-butansäureethylester Hydrochlo-
rid (anti-47f)
Aus dem Aminal 24b (15.0 mmol, 3.81 g), Acetylchlorid (15.0 mmol, 1.07 mL) und
2-Phenyl-propanal (15.0 mmol, 1.99 mL).
Ausb.: 4.05 g (80 %), gelblicher Feststoff.—
Smp.: 125 °C / Et2O.—
Man erhält ein Diastereomer (≥ 99 : ≤ 1).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.87 (t, 3 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 1.54-1.99 (q, 6 H, N(CH2)5), 2.32 (s, 3 H, CCH3),
2.48-2.85 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.04-3.26 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.59-3.93 (m, 2 H,
CH2CH3), 4.80 (s, 1 H, CH), 7.23-7.44 (m, 5 H, Ar-H), 9.44 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.74 (q, CH2CH3), 14.88 (q, CCH3), 21.97,
22.59 (q, N(CH2)5), 44.82 (q, CH2-N-CH2), 55.72 (s, CH3CPh), 62.86 (t, CH2CH3),
71.47 (d, CHN), 128.61, 129.38, 129.49 (d, CHarom), 132.98 (s, Carom), 164.78 (s,
C=O), 198.01 (d, CHO).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 2950, 2841, 2733, 2629, 2525, 1740, 1714, 1450, 1414, 1331,
1264, 1207, 1021, 700.—
MS (70 eV): m/z (%) = 303 ([M-HCl]+, 1), 230 (3), 216 (9), 190 (29), 170 (35), 133
(38), 105 (100), 77 (25), 57 (12), 43 (23), 29 (45).—
O NH
OEt
O
Cl
O NH
OEt
O
Cl
10 Experimenteller Teil 123
C18H26ClNO3 (339.86): ber. C 63.61, H 7.71, N 4.12; gef. C 63.70, H 7.64, N 4.04.
3-Formyl-3-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)-2-piperidin-1-yl-butansäureethyl-
ester Hydrochlorid (47g)
Aus dem Aminal 24b (15.0 mmol, 3.81 g), Acetylchlorid (15.0 mmol, 1.07 mL) und
2-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-propanal (15.0 mmol, 2.48 mL).
Ausb.: 5.21 g (87 %), gelblicher Feststoff.—
Smp.: 142 °C / Et2O.—
Man erhält zwei Diastereomere (56 : 44).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
1.33 (br s, 3 H, CH2CH3), 1.69 (s, 3 H, CCH3) 1.46-1.94 (m, 6 H,
N(CH2)5), 2.33-3.25 (m, 6 H, CCH2, N(CH2)5), 3.53 (br s, 1 H,
CH), 4.10-4.42 (m, 2 H, CH2CH3), 5.86 (s, 2 H, OCH2O), 6.36-
6.79 (m, 3 H, Ar-H), 9.59 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.50 (q, CH2CH3), 16.80 (q, CCH3), 21.97,
22.95 (t, N(CH2)5), 41.87 (t, CCH2), 44.86 (t, CH2-N-CH2), 52.13 (s, CH3CCH2), 63.40
(t, CH2CH3), 71.84 (d, CHN), 101.44 (t, OCH2O), 108.56, 111.51, 124.73 (d, CHarom),
127.64, 147.22, 147.94 (s, Carom), 165.84 (s, C=O), 202.23 (d, CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.33 (br s, 3 H,
CH2CH3), 1.69 (s, 3 H, CCH3) 1.46-1.94 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.33-3.25 (m, 6 H, CCH2,
N(CH2)5), 3.53 (br s, 1 H, CH), 4.10-4.42 (m, 2 H, CH2CH3), 5.86 (s, 2 H, OCH2O),
6.36-6.79 (m, 3 H, Ar-H), 9.56 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.50 (q, CH2CH3), 17.99 (q, CCH3), 21.97,
22.65 (t, N(CH2)5), 38.94 (t, CCH2), 44.86 (t, CH2-N-CH2), 52.13 (s, CH3CCH2), 63.51
(t, CH2CH3), 71.30 (d, CHN), 101.44 (t, OCH2O), 108.56, 111.04, 124.30 (d, CHarom),
126.62, 147.39, 148.03 (s, Carom), 165.43 (s, C=O), 202.23 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2955, 2727, 2629, 2516, 1750, 1514, 1498, 1445, 1248, 1217,
1191, 1041, 943, 865, 819.—
MS (70 eV): m/z (%) = 361 ([M-HCl]+, 2), 288 (6), 248 (5), 170 (96), 135 (74), 112 (8),
84 (50), 56 (22), 36 (100), 28 (57).—
C20H28ClNO5 (397.89): ber. C 60.37, H 7.09, N 3.52; gef. C 60.44, H 6.96, N 3.65.
O NH
OEt
O
O
O
Cl
124 10 Experimenteller Teil
3-Formyl-3-methyl-2-morpholin-4-ylbutansäureethylester Hydrochlorid (47h)
Aus dem Aminal 24c (2.5 mmol, 0.65 g) und 2-Methyl-propanal (2.5 mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.60 g (86 %), farbloser Feststoff.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.25 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.39
(t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.69 (s, 3 H, C(CH3)2), 2.42 (s, 1 H,
CH), 3.36-3.48 (m, 4 H, N(CH2)4O), 3.62-3.71 (m, 2 H, N(CH2)4O),
3.73-3.82 (m, 2 H, N(CH2)4O), 4.38 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3),
9.63 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.64 (q, CH2CH3), 19.89, 21.95 (q, C(CH3)2),
48.34 (s, C(CH3)2), 63.59, 63.67 (t, N(CH2)4O), 66.65 (t, CH2CH3), 71.47 (d, CHN),
165.38 (s, C=O), 201.15 (d, CHO).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 2986, 2934, 2717, 2593, 2448, 1745, 1455, 1424, 1336, 1290,
1217, 1181, 1103, 1062, 1021, 886.
(2RS,3SR)-3-Formyl-2-morpholin-1-yl-3-phenyl-butansäureethylester Hydro-
chlorid (anti-47i)
Aus dem Aminal 24c (2.5 mmol, 0.65 g) und 2-Phenyl-propanal (2.5 mmol, 0.33 mL).
Ausb.: 0.57 g (67 %), farbloser Feststoff.—
Smp.: 115 °C / Et2O.—
Man erhält ein Diastereomer (≥ 99 : ≤ 1).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.85 (br s, 3 H,
CH2CH3), 2.29 (d, 3 H, CCH3), 3.03-4.14 (m, 8 H, N(CH2)4O,
CH2CH3), 4.77 (s, 1 H, CH), 7.14-7.47 (m, 5 H, Ar-H), 9.41 (d,
1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 13.81 (q, CH2CH3), 15.06 (q, CCH3), 55.84 (s,
CH3CPh), 63.22, 63.52 (q, N(CH2)4O), 66.74 (t, CH2CH3), 72.40 (d, CHN), 128.71,
129.68 (d, CHarom), 132.62 (s, Carom), 164.50 (s, C=O), 197.96 (d, CHO).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 2950, 2784, 2727, 2517, 2451, 1741, 1722, 1446, 1425, 1335,
1282, 1269, 1217, 1196, 1132, 1097, 1059, 1012, 885, 842, 769, 702, 631.—
MS (70 eV): m/z (%) = 306 ([M-HCl+1]+, 94), 292 (2), 232 (5), 172 (100), 130 (6), 100
(3), 88 (7), 57 (45), 43 (21).
2-Diallylamino-3-formyl-3-methyl-butansäureethylester (39t)
Bis-diallylamino-essigsäureethylester (24d, 2.5 mmol, 0.70 g) wird in abs. CH2Cl2 (5
mL) gelöst, bei 0 °C mit Acetylchlorid (2.5 mmol, 0.18 mL) versetzt und etwa 1 h ge-
rührt. Anschließend wird 2-Methyl-propanal (36a, 2.5 mmol, 0.23 mL) zugegeben und
der Reaktionsansatz 6 h weitergerührt. Dabei darf die Temperatur bis 20 °C anstei-
O NH
OEt
O
O
Cl
O NH
OEt
O
O
Cl
10 Experimenteller Teil 125
gen. Zur Aufarbeitung wird HCl-Lösung (6 N, 10 mL) und Et2O (50 mL) zugegeben
und 10 min gerührt. Die Phasen werden getrennt und nichtbasische Verunreinigun-
gen durch Extraktion mit Et2O (2 x 50 mL) entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Et2O
(50 mL) versetzt, unter kräftigem Rühren mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert
und anschließend mit 2 N NaOH auf einen pH-Wert von 8-9 gebracht. Das Produkt
extrahiert man mit Et2O (2 x 50 mL), trocknet die vereinigten organischen Phasen
über Na2SO4 und engt am Rotationsverdampfer ein.
Im Rohprodukt ist ebenfalls Diallylaminacetamid enthalten.
Ausb.: 0.36 g (57 %).—
1H-NMR[a] (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.05 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.10
(s, 3 H, C(CH3)2), 1.23 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 3.61 (s, 1 H,
CH), 4.03-4.21 (m, 2 H, CH2CH3), 9.51 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.76 (q, CH2CH3), 19.85, 20.96 (q, C(CH3)2),
49.47 (s, C(CH3)2), 56.30 (q, N-CH2), 60.74 (t, CH2CH3), 67.14 (d, CHN), 117.78 (t,
N(CH2-CH=CH2)2), 136.42 (d, N(CH2-CH=CH2)2), 171.40 (s, C=O), 205.08 (d,
CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2979, 1728, 1651, 1415, 1246, 1194, 1031, 993, 921.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 253 ([M]+, 32), 211 (9), 181 (100), 147 (5), 108 (11), 56
(2), 41 (11).
Diallylaminacetamid
1H-NMR[a] (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.01 (s, 3 H, COCH3).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.64 (q, COCH3), 48.06, 50.27
(q, N-CH2), 116.84, 117.50 (t, N(CH2-CH=CH2)2), 133.03, 133.60 (d,
N(CH2-CH=CH2)2), 170.89 (s, C=O).
10.10 Freisetzung der Mannich-Basen aus den Hydrochloriden
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 9)
Das Hydrochlorid des β-Formyl-α-aminosäureesters 47 (2.0 mmol) wird in CH2Cl2
gelöst und mit kalter gesättigter NaHCO3-Lösung geschüttelt. Die organische Phase
wird mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsver-
dampfer eingeengt.
[a] Es werden nur die Signale angegeben, die eindeutig zuzuordnen sind.
O N
OEt
O
N
O
126 10 Experimenteller Teil
3-Formyl-3-methyl-2-piperidin-1-yl-butansäureethylester (39b)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47e (1.9 mmol, 0.52 g).
Ausb.: 0.23 g (51 %), gelbe Flüssigkeit.—
Physikalische Daten siehe Kap. 10.7.
(2RS,3SR)-2-Dimethylamino-3-formyl-3-phenyl-butansäureethylester (anti-39g)
und (2RS,3RS)-2-Dimethylamino-3-formyl-3-phenyl-butansäureethylester (syn-
39g)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47b (2.0 mmol, 0.60 g).
Ausb.: 0.48 g (92 %), gelbe Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Diastereomere (67 : 33).—
anti-39g: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.97 (t, 3 H, J
= 7.1 Hz, CH2CH3), 1.71 (s, 3 H, CCH3), 2.28 (s, 6 H,
N(CH3)2), 4.03 (s, 1 H, CH), 3.77-4.16 (m, 2 H, CH2CH3), 7.12-
7.32 (m, 5 H, Ar-H), 9.48 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.56 (q, CH2CH3), 16.02 (q, CCH3), 45.32 (q,
N(CH3)2), 57.34 (s, CH3CPh), 60.33 (t, CH2CH3), 71.93 (d, CHN), 127.83, 128.42,
128.81 (d, CHarom), 137.61 (s, Carom), 169.74 (s, C=O), 201.33 (d, CHO).—
syn-39g: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.18 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3),
1.57 (s, 3 H, CCH3), 2.15 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.90 (s, 1 H, CH), 3.77-4.16 (m, 2 H,
CH2CH3), 7.12-7.32 (m, 5 H, Ar-H), 9.66 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.85 (q, CH2CH3), 17.40 (q, CCH3), 44.76 (q,
N(CH3)2), 57.66 (s, CH3CPh), 60.58 (t, CH2CH3), 72.52 (d, CHN), 127.66, 128.28
128.81 (d, CHarom), 138.85 (s, Carom), 170.73 (s, C=O), 202.50 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2983, 2975, 2937, 2870, 2833, 2790, 1782, 1728, 1626, 1446,
1371, 1265, 1196, 1176, 1157, 1099, 1028, 935, 764, 700.—
MS (70 eV): m/z (%) = 263 ([M]+, 3), 230 (20), 190 (33), 134 (87), 130 (100), 105
(83), 77 (35), 58 (37), 43 (28), 29 (20).—
C15H21NO3 (263.33): ber. C 68.42, H 8.04, N 5.32; gef. C 68.38, H 7.93, N 5.25.
(2RS,3SR)-3-Formyl-3-phenyl-2-piperidin-1-yl-butansäureethylester (anti-39h)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47f (2.0 mmol, 0.68 g).
Ausb.: 0.46 g (76 %), braunes Öl.—
Man erhält ein Diastereomer (≥ 99 : ≤ 1).—
Physikalische Daten siehe Kap. 10.7.
O N
OEt
O
10 Experimenteller Teil 127
2-Dimethylamino-3-formyl-3-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)-butansäureethyl-
ester (39i)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47c (2.0 mmol, 0.72 g).
Ausb.: 0.58 g (90 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (53 : 47).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
1.16 (s, 3 H, CCH3), 1.24 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 2.36 (s, 6
H, N(CH3)2), 2.72-2.95 (m, 2 H, CCH2), 3.35 (s, 1 H, CH), 4.06-
4.22 (m, 2 H, CH2CH3), 5.85 (s, 2 H, OCH2O), 6.43-6.57 (m, 2 H,
Ar-H), 6.59-6.67 (m, 1 H, Ar-H), 9.65 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.96 (q, CH2CH3), 17.16 (q, CCH3), 41.41 (t,
CCH2), 44.87 (q, N(CH3)2), 53.99 (s, CH3CCH2), 60.78 (t, CH2CH3), 72.25 (d, CHN),
101.28 (t, OCH2O), 108.31, 111.24, 124.00 (d, CHarom), 130.23, 146.67, 147.77 (s,
Carom), 171.06 (s, C=O), 207.01 (d, CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.07 (s, 3 H, CCH3),
1.25 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 2.30 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.72-2.95 (m, 2 H, CCH2),
3.29 (s, 1 H, CH), 4.06-4.22 (m, 2 H, CH2CH3), 5.86 (s, 2 H, OCH2O), 6.43-6.57 (m, 2
H, Ar-H), 6.59-6.67 (m, 1 H, Ar-H), 9.73 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.89 (q, CH2CH3), 17.37 (q, CCH3), 39.74 (t,
CCH2), 44.04 (q, N(CH3)2), 52.99 (s, CH3CCH2), 60.66 (t, CH2CH3), 71.88 (d, CHN),
101.28 (t, OCH2O), 108.31, 111.33, 124.10 (d, CHarom), 130.34, 146.64, 147.77 (s,
Carom), 170.24 (s, C=O), 205.31 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2978, 2941, 2904, 2879, 2835, 2789, 1724, 1630, 1504, 1489,
1442, 1369, 1242, 1190, 1097, 1039, 930, 866, 814, 733, 648.—
MS (70 eV): m/z (%) = 321 ([M]+, 8), 248 (15), 219 (21), 204 (22), 192 (90), 164 (29),
135 (95), 130 (100), 102 (90), 77 (75), 58 (90), 32 (90), 28 (90).—
C17H23NO5 (321.37): ber. C 63.54, H 7.21, N 4.36; gef. C 63.66, H 7.34, N 4.47.
ON
OEt
O
O
O
128 10 Experimenteller Teil
3-Formyl-3-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)-2-piperidin-1-yl-butansäureethyl-
ester (39j)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47g (2.0 mmol, 0.80 g).
Ausb.: 0.72 g (99 %), gelbe Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Diastereomere (51 : 49).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
1.02 (s, 3 H, CCH3) 1.21 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.27-1.60
(m, 6 H, N(CH2)5), 2.25-2.96 (m, 6 H, CCH2, N(CH2)5), 3.19 (s, 1
H, CH), 4.02-4.16 (m, 2 H, CH2CH3), 5.80 (s, 2 H, OCH2O), 6.39-
6.70 (m, 3 H, Ar-H), 9.72 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.90 (q, CH2CH3), 17.09
(q, CCH3), 24.76, 26.96 (t, N(CH2)5), 41.30 (t, CCH2), 49.60 (s, CH3CCH2), 54.10 (t,
CH2-N-CH2), 60.57 (t, CH2CH3), 73.22 (d, CHN), 101.23 (t, OCH2O), 108.23, 111.24,
124.00 (d, CHarom), 130.53, 146.56, 147.73 (s, Carom), 170.13 (s, C=O), 205.63 (d,
CHO).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.12 (s, 3 H, CCH3)
1.21 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 1.27-1.60 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.25-2.96 (m, 6 H,
CCH2, N(CH2)5), 3.23 (s, 1 H, CH), 4.02-4.16 (m, 2 H, CH2CH3), 5.80 (s, 2 H,
OCH2O), 6.39-6.70 (m, 3 H, Ar-H), 9.65 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.90 (q, CH2CH3), 17.57 (q, CCH3), 24.48,
27.15 (t, N(CH2)5), 39.33 (t, CCH2), 49.83 (s, CH3CCH2), 53.24 (t, CH2-N-CH2), 60.69
(t, CH2CH3), 73.34 (d, CHN), 101.23 (t, OCH2O), 108.23, 111.12, 123.89 (d, CHarom),
130.36, 146.62, 147.73 (s, Carom), 170.94 (s, C=O), 207.24 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2935, 2854, 1724, 1635, 1489, 1442, 1363, 1242, 1190, 1097,
1038, 930, 862, 812, 733.—
MS (70 eV): m/z (%) = 361 ([M]+, 1), 288 (3), 259 (8), 244(3), 192 (54), 170 (40), 135
(70), 130 (69), 112 (67), 98 (76), 84 (77), 56 (75), 43 (80), 28 (100).
3-Formyl-3-methyl-2-morpholin-4-ylbutansäureethylester (39m)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47h (1.75 mmol, 0.49 g).
Ausb.: 0.22 g (52 %), gelbe Flüssigkeit.—
Physikalische Daten siehe Kap. 10.7.
O N
OEt
O
O
O
10 Experimenteller Teil 129
(2RS,3SR)-3-Formyl-2-morpholin-1-yl-3-phenyl-butansäureethylester (anti-39u)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47i (1.0 mmol, 0.34 g).
Ausb.: 0.31 g (99 %), gelbliches Öl.—
Man erhält ein Diastereomer (≥ 99 : ≤ 1).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.02 (dt, 3 H, J = 7.1
Hz, J = 2.5 Hz, CH2CH3), 1.70 (d, 3 H, J = 2.5 Hz, CCH3),
2.36-2.50 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.53-2.68 (m, 2 H, CH2-N-
CH2), 3.48-3.61 (m, 4 H, CH2-O-CH2), 3.82-3.96 (m, 2 H,
CH2CH3), 3.95 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, CH), 7.15-7.34 (m, 5 H, Ar-H), 9.48 (d, 1 H, J =
2.5 Hz, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.64 (q, CH2CH3), 16.70 (q, CCH3), 53.42 (q,
CH2-N-CH2), 57.59 (s, CH3CPh), 60.55 (t, CH2CH3), 67.83 (q, CH2-O-CH2), 72.10 (d,
CHN), 128.01, 128.63, 128.78 (d, CHarom), 137.17 (s, Carom), 169.32 (s, C=O), 201.70
(d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2976, 2852, 1726, 1651, 1446, 1259, 1186, 1117, 1030, 1012,
868, 762, 700.—
MS (70 eV): m/z (%) = 305 ([M]+, 1), 281 (9), 232 (7), 201 (25), 172 (100), 144 (57),
105 (57), 100 (60), 91 (11), 58 (31), 28 (13).—
C17H23NO4 (305.37): ber. C 66.86, H 7.59, N 4.59; gef. C 66.79, H 7.64, N 4.67.
Dimethylamino-(1-Formyl-cyclohexyl)-essigsäureethylester (43a)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47d (1.0 mmol, 0.28 g).
Ausb.: 0.24 g (99 %), gelbe Flüssigkeit.—
Physikalische Daten siehe Kap. 10.7.
10.11 Reduktion mit NaBH4 zum Lacton
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 10)
Das Hydrochlorid des β-Formyl-α-aminosäureesters 47 (1.0 mmol) wird in abs. EtOH
(10 mL) in einer Argonatmosphäre gelöst, mit NaBH4 (2.5 mmol, 0.10 g) versetzt und
15 h bei 20 °C gerührt. Anschließend hydrolysiert man mit verdünnter HCl-Lösung
und schüttelt mit Ether (3 x 50 mL) aus, um nichtbasische Verunreinigungen zu ent-
fernen. Die wäßrige Phase wird mit CH2Cl2 (50 mL) versetzt, unter Rühren mit gesät-
tigter NaHCO3-Lösung neutralisiert und anschließend mit 2 N NaOH auf pH 8-9 ge-
bracht. Das Produkt wird mit CH2Cl2 (2 x 50 mL) extrahiert und die organischen
Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
O N
OEt
O
O
130 10 Experimenteller Teil
(4RS,5SR)-5-Dimethylamino-4-methyl-4-phenyl-2-oxa-cyclopentanon (syn-45f)
und (4RS,5RS)-5-Dimethylamino-4-methyl-4-phenyl-2-oxa-cyclopentanon (anti-
45f)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47b (1.0 mmol, 0.30 g).
Ausb.: 0.22 g (99 %), gelbliches Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (61 : 39).—
syn-45f: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.44 (s, 3 H,
CCH3), 2.07 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.36 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA =
4.19, δB = 4.62, 2 H, J = 9.2 Hz, CH2O), 7.12-7.43 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 29.41 (q, CCH3), 43.13 (q, N(CH3)2), 46.82 (s,
CH3CPh), 72.76 (d, CHN), 77.43 (t, CH2O), 127.20, 127.55, 128.81 (d, CHarom),
144.84 (s, Carom), 174.92 (s, C=O).—
anti-45f: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.46 (s, 3 H, CCH3), 2.44 (s, 6 H,
N(CH3)2), 3.59 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA = 4.12, δB = 4.24, 2 H, J = 9.0 Hz, CH2O),
7.12-7.43 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 22.34 (q, CCH3), 44.93 (q, N(CH3)2), 48.26 (s,
CH3CPh), 72.14 (d, CHN), 76.83 (t, CH2O), 125.74, 127.43, 129.27 (d, CHarom),
141.48 (s, Carom), 174.54 (s, C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2974, 2943, 2904, 2877, 2841, 2789, 2254, 1770, 1498, 1446,
1163, 1024, 910, 737, 650.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 219 ([M]+, 60), 159 (6), 143 (4), 130 (4), 116 (11), 102
(100), 91 (4), 58 (24), 42 (31).—
C13H17NO2 (219.28): ber. C 71.21, H 7.81, N 6.39; gef. C 71.33, H 7.76, N 6.44.
5-Dimethylamino-4-methyl-4-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)-2-oxa-cyclo-
pentanon (45g)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47c (1.0 mmol, 0.36 g).
Ausb.: 0.28 g (99 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (57 : 43).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
1.16 (s, 3 H, CCH3), 2.56 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.20 (s, 1 H, CH), AB-
Signal (δA = 3.83, δB = 4.11, 2 H, J = 9.1 Hz, CH2O), 5.98 (s, 2 H,
OCH2O), 6.54-6.82 (m, 3 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 19.40 (q, CCH3), 38.10 (t, CCH2), 44.70 (q,
N(CH3)2), 45.46 (s, CH3CCH2), 70.75 (d, CHN), 75.69 (t, CCH2O), 101.45 (t, OCH2O),
O
O
N
O
O
O
O
N
10 Experimenteller Teil 131
108.60, 110.87, 123.69 (d, CHarom), 130.46, 146.94, 148.08 (s, Carom), 175.03 (s,
C=O).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.06 (s, 3 H, CCH3),
2.57 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.01 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA = 3.74, δB = 4.21, 2 H, J = 9.3
Hz, CH2O), 5.97 (s, 2 H, OCH2O), 6.54-6.82 (m, 3 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 24.90 (q, CCH3), 44.08 (s, CH3CCH2), 44.54 (t,
CCH2), 44.48 (q, N(CH3)2), 72.62 (d, CHN), 76.52 (t, CCH2O), 101.32 (t, OCH2O),
108.47, 110.87, 123.59 (d, CHarom), 131.28, 146.62, 147.95 (s, Carom), 175.27 (s,
C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2978, 2945, 2898, 2254, 1759, 1504, 1489, 1442, 1244, 1041,
1016, 912, 741, 650.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 277 ([M]+, 100), 201 (5), 174 (20), 160 (5), 147 (4), 134
(22), 117 (9), 102 (48), 84 (6), 58 (57), 42 (17).—
C15H19NO4 (277.32): ber. C 64.97, H 6.91, N 5.05; gef. C 65.04, H 7.01, N 4.98.
(4RS,5SR)-4-Methyl-4-phenyl-5-piperidin-1-yl-2-oxa-cyclopentanon (syn-45h)
und (4RS,5RS)-4-Methyl-4-phenyl-5-piperidin-1-yl-2-oxa-cyclopentanon (anti-
45h)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47f (1.0 mmol, 0.34 g).
Ausb.: 0.23 g (89 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (85 : 15).—
syn-45h: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.12-1.26 (m,
4 H, N(CH2)5), 1.43 (s, 3 H, CCH3), 1.47-1.60 (m, 2 H,
N(CH2)5), 2.12-2.27 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.31-2.49 (m, 2 H,
CH2-N-CH2), 3.31 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA = 4.19, δB = 4.64, 2 H, J = 9.3 Hz,
CH2O), 7.11-7.35 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 29.20 (q, CCH3), 24.17, 26.71 (t, N(CH2)5),
46.68 (s, CH3CPh), 51.96 (t, CH2-N-CH2), 73.78 (d, CHN), 77.56 (t, CH2O), 127.23,
127.35, 128.42 (d, CHarom), 141.43 (s, Carom), 175.05 (s, C=O).—
anti-45h: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.12-1.26 (m, 4 H, N(CH2)5), 1.43 (s,
3 H, CCH3), 1.47-1.60 (m, 2 H, N(CH2)5), 2.12-2.27 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.31-2.49
(m, 2 H, CH2-N-CH2), 3.53 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA = 4.18, δB = 4.31, 2 H, J = 9.0
Hz, CH2O), 7.11-7.35 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 22.77 (q, CCH3), 24.47, 27.20 (t, N(CH2)5),
48.01 (s, CH3CPh), 53.69 (t, CH2-N-CH2), 72.87 (d, CHN), 76.45 (t, CH2O), 125.47,
127.23, 129.16 (d, CHarom), 145.68 (s, Carom), 174.73 (s, C=O).—
O
O
N
132 10 Experimenteller Teil
IR (Film):
~
[cm-1] = 2939, 2856, 2252, 1759, 1626, 1446, 1169, 1107, 1024, 910,
737, 650.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 259 ([M]+, 29), 142 (100), 117 (12), 96 (7), 68 (7), 55 (8),
41 (20).
4-Methyl-4-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)-5-piperidin-1-yl-2-oxa-cyclopen-
tanon (45i)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47g (1.0 mmol, 0.40 g).
Ausb.: 0.29 g (92 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (55 : 45).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
1.00 (s, 3 H, CCH3), 1.29-1.63 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.39-2.79 (m,
6 H, CH2-N-CH2, CCH2), 2.81 (s, 1 H, CH), AB-Signal (δA =
3.72, δB = 4.01, 2 H, J = 9.1 Hz, CH2O), 5.86 (s, 2 H, OCH2O),
6.44-6.73 (m, 3 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 19.09 (q, CCH3), 24.37, 27.11 (q, N(CH2)5),
44.81 (t, CCH2), 45.21 (s, CH3CCH2), 53.52 (q, CH2-N-CH2), 73.17 (d, CHN), 77.75
(t, CCH2O), 101.41 (t, OCH2O), 108.51, 110.83, 123.69 (d, CHarom), 130.61, 146.86,
148.01 (s, Carom), 175.37 (s, C=O).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.91 (s, 3 H, CCH3),
1.29-1.63 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.39-2.79 (m, 6 H, CH2-N-CH2, CCH2), 3.03 (s, 1 H,
CH), AB-Signal (δA = 3.67, δB = 4.08, 2 H, J = 9.3 Hz, CH2O), 5.85 (s, 2 H, OCH2O),
6.44-6.73 (m, 3 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.86 (q, CCH3), 24.22, 26.87 (q, N(CH2)5),
38.19 (t, CCH2), 43.68 (s, CH3CCH2), 53.08 (q, CH2-N-CH2), 71.73 (d, CHN), 75.96
(t, CCH2O), 101.28 (t, OCH2O), 108.38, 110.89, 123.54 (d, CHarom), 131.64, 146.52,
147.91 (s, Carom), 175.56 (s, C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2939, 2854, 2254, 1770, 1639, 1504, 1489, 1442, 1244, 1190,
1103, 1041, 1020, 908, 735, 650.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 317 ([M]+, 100), 259 (4), 174 (32), 160 (9), 142 (85), 134
(29), 117 (13), 98 (21), 68 (12), 55 (13), 41 (27).
O
O
N
O
O
10 Experimenteller Teil 133
10.12 Reduktion mit LAH zu den Aminodiolen
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 11)
Das Hydrochlorid des β-Formyl-α-aminosäureesters 47 (1.0 mmol) wird in abs. THF
(10 mL) unter Argon gelöst, mit LAH (1 M in THF, 5.0 mmol, 5 mL) versetzt und 15 h
bei 20 °C gerührt. Erst hydrolysiert man vorsichtig mit Wasser, dann mit verdünnter
HCl-Lösung und schüttelt mit Ether (3 x 50 mL) aus, um nichtbasische Verunreini-
gungen zu entfernen. Die wäßrige Phase wird unter kräftigem Rühren mit gesättigter
NaHCO3-Lösung neutralisiert und anschließend mit 2 N NaOH auf pH8-9 eingestellt.
Das ausgefallene Al(OH)3 filtriert man ab und extrahiert das Produkt mit CH2Cl2 (3 x
50 mL). Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und
am Rotationsverdampfer eingeengt.
(2RS,3SR)-3-Dimethylamino-2-methyl-2-phenyl-butan-1,4-diol (anti-48a) und
(2RS,3RS)-3-Dimethylamino-2-methyl-2-phenyl-butan-1,4-diol (syn-48a)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47b (1.0 mmol, 0.30 g).
Ausb.: 0.16 g (72 %), gelbliches Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (60 : 40).—
anti-48a: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.36 (s, 3 H,
CCH3), 2.50 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.02-3.25 (m, 2 H, CHCH2OH),
3.57-4.11 (m, 3 H, CCH2OH, CH), 7.06-7.55 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 24.58 (q, CCH3), 43.19 (q, N(CH3)2), 45.00 (s,
CH3CPh), 60.59 (t, CHCH2OH), 74.15 (t, CCH2OH), 74.83 (d, CHN), 126.11, 127.05,
128.49 (d, CHarom), 145.08 (s, Carom).—
syn-48a: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.12 (s, 3 H, CCH3), 2.08 (s, 6 H,
N(CH3)2), 3.02-3.25 (m, 2 H, CHCH2OH), 3.57-4.11 (m, 3 H, CCH2OH, CH), 7.06-
7.55 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 16.04 (q, CCH3), 44.31 (s, CH3CPh), 44.61 (q,
N(CH3)2), 59.96 (t, CHCH2OH), 73.75 (t, CCH2OH), 74.74 (d, CHN), 126.11, 126.85,
128.96 (d, CHarom), 144.37 (s, Carom).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 3350, 2947, 2881, 2843, 2252, 1498, 1466, 1444, 1385, 1026,
910, 737, 650.—
MS (70 eV): m/z (%) = 223 ([M]+, 5), 192 (88), 176 (11), 162 (87), 147 (39), 118 (74),
115 (76), 102 (67), 88 (94), 70 (96), 58 (95) 44 (97), 28 (100).—
C13H21NO2 (223.31): ber. C 69.92, H 9.48, N 6.27; gef. C 70.03, H 9.46, N 6.28.
OH N
OH
134 10 Experimenteller Teil
3-Dimethylamino-2-methyl-2-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)-butan-1,4-diol
(48b)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47c (1.0 mmol, 0.36 g).
Ausb.: 0.23 g (82 %), gelber Feststoff.—
Smp.: 110 °C.—
Man erhält zwei Diastereomere (55 : 45).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
0.52 (s, 3 H, CCH3), 2.51 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.59-2.73 (m, 2 H,
CCH2), 3.11-3.57 (m, 3 H, CHCH2OH, CH), 3.82-4.07 (m, 2H,
CCH2OH), 5.83 (s, 2 H, OCH2O), 6.44-6.75 (m, 3 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.65 (q, CCH3), 36.30 (t,
CCH2), 41.49 (s, CH3CCH2), 44.39 (q, N(CH3)2), 59.68 (t, CHCH2OH), 70.27 (t,
CCH2OH), 75.65 (d, CHN), 101.09 (t, OCH2O), 108.04, 111.56, 124.08 (d, CHarom),
131.78, 146.13, 147.51 (s, Carom).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.88 (s, 3 H, CCH3),
2.45 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.59-2.73 (m, 2 H, CCH2), 3.11-3.57 (m, 3 H, CHCH2OH, CH),
3.82-4.07 (m, 2H, CCH2OH), 5.84 (s, 2 H, OCH2O), 6.44-6.75 (m, 3 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 17.93 (q, CCH3), 36.30 (t, CCH2), 41.29 (s,
CH3CCH2), 44.68 (q, N(CH3)2), 59.41 (t, CHCH2OH), 71.37 (t, CCH2OH), 72.65 (d,
CHN), 101.23 (t, OCH2O), 108.18, 111.35, 123.97 (d, CHarom), 131.15, 146.39,
147.62 (s, Carom).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3329, 2945, 2879, 2252, 1504, 1442, 1248, 1095, 1041, 733.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 281 ([M]+, 70), 249 (5), 134 (6), 113 (1), 98 (7), 88 (100),
58 (31), 44 (4).—
C15H23NO4 (281.35): ber. C 64.03, H 8.24, N 4.98; gef. C 64.36, H 8.35, N 4.83.
(2RS,3SR)-2-Methyl-2-phenyl-3-piperidin-1-yl-butan-1,4-diol (anti-48c)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47f (1.0 mmol, 0.34 g).
Ausb.: 0.26 g (99 %), rosa Feststoff.—
Smp.: 147 °C.—
Man erhält ein Diastereomer (≥ 99 : ≤ 1).—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.36 (s, 3 H, CCH3),
1.41-1.64 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.11-2.52 (m, 2 H, CH2-N-CH2)
2.67-2.84 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.89-3.01 (m, 2 H, CHCH2OH),
3.08 (t, 1 H, J = 11.9 Hz, CH), AB-Signal (δA = 3.66, δB = 4.04, 2 H, J = 9.9 Hz,
CCH2OH), 7.04-7.26 (m, 5 H, Ar-H).—
OH N
O
O
OH
OH N
OH
10 Experimenteller Teil 135
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 16.27 (q, CCH3), 24.64, 27.49 (t, N(CH2)5),
45.21 (s, CH3CPh), 54.86 (t, CH2-N-CH2), 60.43 (t, CHCH2OH), 74.65 (t, CCH2O),
76.60 (d, CHN), 126.07, 126.93, 128.89 (d, CHarom), 144.34 (s, Carom).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3361, 2937, 2854, 2252, 1468, 1454, 1442, 1039, 1026, 908,
733, 650.—
MS (70 eV): m/z (%) = 263 ([M]+, 8), 232 (87), 210 (33), 201 (40), 142 (92), 128 (92),
118 (87), 112 (100), 98 (91), 84 (91), 69 (71), 55 (90), 41 (98), 28 (73).—
C16H25NO2 (263.38): ber. C 72.96, H 9.57, N 5.32; gef. C 73.07, H 9.49, N 5.44.
2-Methyl-2-(3,4-methylendioxyphenylmethyl)-3-piperidin-1-yl-butan-1,4-diol
(48d)
Aus dem β-Formyl-α-aminosäureester Hydrochlorid 47g (1.0 mmol, 0.40 g).
Ausb.: 0.23 g (72 %), rosa Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (59 : 41).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
0.50 (s, 3 H, CCH3), 1.27-1.63 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.24-2.46 (m, 2
H, CCH2), 2.54-2.78 (m, 2 H, CH2-N-CH2), 2.84-3.05 (m, 6 H,
CH2-N-CH2), 3.08-3.55 (m, 3 H, CH, CHCH2OH), 3.75-4.07 (m, 2
H, CCH2OH), 5.81 (s, 2 H, OCH2O), 6.42-6.75 (m, 3 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.86 (q, CCH3), 26.04,
27.47 (q, N(CH2)5), 36.45 (t, CCH2), 41.55 (s, CH3CCH2), 54.88 (q, CH2-N-CH2),
59.68 (t, CHCH2OH), 70.38 (t, CCH2OH), 77.56 (d, CHN), 101.06 (t, OCH2O),
108.00, 111.55, 124.05 (d, CHarom), 131.86, 146.10, 147.50 (s, Carom).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.87 (s, 3 H, CCH3),
1.27-1.63 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.24-2.46 (m, 2 H, CCH2), 2.54-2.78 (m, 2 H, CH2-N-
CH2), 2.84-3.05 (m, 6 H, CH2-N-CH2), 3.08-3.55 (m, 3 H, CH, CHCH2OH), 3.75-4.07
(m, 2 H, CCH2OH), 5.82 (s, 2 H, OCH2O), 6.42-6.75 (m, 3 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 18.25 (q, CCH3), 24.65, 27.47 (q, N(CH2)5),
41.36 (s, CH3CCH2), 44.57 (t, CCH2), 53.32 (q, CH2-N-CH2), 59.47 (t, CHCH2OH),
71.27 (t, CCH2OH), 74.27 (d, CHN), 101.21 (t, OCH2O), 108.15, 111.35, 123.95 (d,
CHarom), 131.27, 146.36, 147.60 (s, Carom).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 3352, 2937, 2854, 2252, 1504, 1489, 1442, 1246, 1097, 1041,
910, 733, 650.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 321 ([M]+, 12), 287 (52), 257 (5), 206 (5), 175 (9), 151
(18), 134 (100), 128 (78), 98 (92), 77 (30), 41 (48).
OH N
O
O
OH
136 10 Experimenteller Teil
10.13 Synthese der -Aminoaldehyde
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 12)
In einem getrockneten Kolben werden in Argonatmosphäre ein Aldehyd (2.5 mmol) in
abs. CH2Cl2 (10 mL) mit dem Iminiumsalz 21a (2.5 mmol, 0.23 g) versetzt und 4 h
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit HCl-Lösung (6 N, 10 mL) hydro-
lysiert und mit Ether (3 x 50 mL) ausgeschüttelt, um nichtbasische Verunreinigungen
zu entfernen. Die wäßrige Phase neutralisiert man unter kräftigem Rühren mit gesät-
tigter NaHCO3-Lösung und stellt anschließend mit 2 N NaOH auf pH 8-9 ein. Das
Produkt wird mit CH2Cl2 (3 x 50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Pha-
sen werden über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
2-Dimethylaminomethyl-2-methyl-propanal (49a)
Aus 2-Methyl-propanal (2.5 mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.26 g (80 %, Lit.[4] Ausb.: 70-80 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.08 (s, 6 H, C(CH3)2), 2.22 (s, 6
H, N(CH3)2), 2.46 (s, 2 H, CH2N), 9.56 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 20.95 (q, C(CH3)2), 47.74 (s,
C(CH3)2), 47.89 (q, N(CH3)2), 67.12 (t, CH2N), 206.91 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2962, 2770, 1728, 1460, 1261, 1095, 1018, 880, 802.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 130 ([M+1]+, 2), 105 (4), 98 (100), 84, (23), 70 (5), 58
(68), 49 (25), 44 (10).
2-Dimethylaminomethyl-2-methyl-butanal (49b)
Aus 2-Methyl-butanal (2.5 mmol, 0.27 mL).
Ausb.: 0.32 g (90 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.76 (t, 3 H, J = 7.6 Hz,
CCH2CH3), 0.98 (s, 3 H, CCH3), 1.28-1.64 (m, 2 H, CCH2CH3), 2.13 (s, 6
H, N(CH3)2), AB-Signal (δA = 2.31, δB = 2.45, 2 H, J = 13.6 Hz, CH2N),
9.47 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8.32 (q, CCH2CH3), 16.82 (q, CCH3), 27.23 (t,
CCH2CH3), 47.83 (q, N(CH3)2), 50.97 (s, CH3CCH2), 65.58 (t, CH2N), 207.17 (d,
CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2968, 2943, 2821, 2771, 2700, 1724, 1458, 1265, 1043, 881,
831, 779, 453.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 143 ([M]+, 5), 98 (2), 84 (2), 70 (2), 58 (100), 51 (12).
NO
NO
10 Experimenteller Teil 137
2-Dimethylaminomethyl-2-phenyl-propanal (49c)
Aus 2-Phenyl-propanal (2.5 mmol, 0.33 mL).
Ausb.: 0.31 g (65 %, Lit.[4] Ausb.: 36 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.46 (s, 3 H, CCH3), 2.05 (s,
6 H, N(CH3)2), AB-Signal (δA = 2.66, δB = 2.95, 2 H, J = 13.5 Hz,
CH2N), 7.11-7.38 (m, 5 H, Ar-H), 9.49 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 18.61 (q, CCH3), 48.18 (q, N(CH3)2), 55.45 (s,
CH3CPh), 66.09 (t, CH2N), 127.56, 127.73, 129.23 (d, CHarom), 140.10 (s, Carom),
202.90 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2976, 2860, 2821, 2765, 1724, 1600, 1496, 1458, 1373, 1263,
1097, 1028, 866, 760, 700.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 191 ([M]+, 8), 144 (2), 105 (2), 91 (3), 58 (100), 43 (4).
2-Dimethylaminomethyl-cyclohexancarbaldehyd (49d)
Aus Cyclohexylaldehyd (2.5 mmol, 0.30 mL).
Ausb.: 0.35 g (83 %, Lit.[281] Ausb.: 77 %), gelbliches Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.19-1.47 (m, 8 H, C(CH2)5), 1.78-
1.84 (m, 2 H, C(CH2)5), 2.13 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.37 (s, 1 H, CH2N), 9.50
(s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 22.66, 26.07, 30.38 (t, C(CH2)5), 48.12 (q,
N(CH3)2), 51.13 (s, C(CH2)5), 66.46 (d, CH2N), 207.91 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2931, 2856, 2819, 2767, 1724, 1454, 1263, 1030, 850, 742.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 170 ([M+1]+, 6), 84 (2), 58 (100), 43 (2).
2-Dimethylaminomethyl-2-ethyl-hexanal (49e)
Aus 2-Ethyl-hexanal (2.5 mmol, 0.39 mL).
Ausb.: 0.43 g (93 %, Lit.[281] Ausb.: 76 %), gelbes Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.73 (t, 3 H, J = 7.5 Hz,
CH2CH3), 0.83 (t, 3 H, J = 6.9 Hz, CH2CH3), 0.95-1.33 (m, 4 H,
CCH2CH2CH2CH3), 1.38-1.61 (m, 4 H, CH2-C-CH2), 2.12 (s, 6 H,
N(CH3)2), 2.36 (s, 1 H, CH2N), 9.45 (s, 1 H, CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.90 (q, CCH2CH3), 14.31 (q, C(CH2)3CH3),
22.65, 23.69, 25.59, 29.67 (t, CH2), 47.85 (q, N(CH3)2), 53.77 (s, CH3CCH2), 63.29 (t,
CH2N), 207.90 (d, CHO).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2960, 2942, 2860, 2819, 2771, 1724, 1381, 1263, 1041, 885,
843, 775, 729.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 186 ([M+1]+, 8), 156 (1), 98 (1), 84 (2), 68 (1), 58 (100).
O N
NO
NO
138 10 Experimenteller Teil
10.14 Die NaI/Me3SiCl/NEt3-vermittelte Mannich-Reaktion
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 13)
In einem trockenen Schlenkkolben wird in einer Argonatmosphäre im Hochvakuum
getrocknetes NaI (5.5 mmol, 0.83 g) bei 20 °C in abs. MeCN (5 mL) gelöst. Anschlie-
ßend gibt man bei dieser Temperatur nacheinander ein sekundäres Amin (2.5 mmol),
NEt3 (2.5 mmol, 0.35 mL) und Me3SiCl (5.5 mmol, 0.7 mL) hinzu und rührt 30 min zur
Generierung des Silylamins. Danach wird der Glyoxylsäureethylester (50 %-ig in To-
luol, 2.5 mmol, 0.5 mL) zugegeben und weitere 30 min gerührt. Die Reaktionsmi-
schung mit dem in situ gebildeten Iminiumsalz 51 versetzt man mit dem Aldehyd (2.5
mmol) und rührt für 1 h weiter. Die Reaktion wird durch Hydrolyse mit HCl-Lösung (6
N, 10 mL) beendet und nichtbasische Verunreinigungen werden mit Ether (3 x 50
mL) entfernt. Die wäßrige Phase wird unter Rühren mit gesättigter NaHCO3-Lösung
neutralisiert und anschließend mit 2 N NaOH auf einen pH-Wert von 8-9 gebracht.
Das Produkt extrahiert man mit CH2Cl2 (3 x 50 mL). Die vereinigten organischen
Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
3-Formyl-3-methyl-2-piperidin-1-yl-butansäureethylester (39b)
Aus Piperidin (2.5 mmol, 0.25 mL) und 2-Methyl-propanal (2.5 mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.34 g (57 %), farblose Flüssigkeit.—
Physikalische Daten siehe Kap. 10.7.
3-Formyl-3-methyl-2-methylbenzylamino-butansäureethylester (39n)
Aus Methylbenzylamin (2.5 mmol, 0.32 mL) und 2-Methyl-propanal (2.5 mmol, 0.23
mL).
Ausb.: 0.42 g (61 %), gelbe Flüssigkeit.—
Physikalische Daten siehe Kap. 10.7.
10.15 Synthese der 1-Dialkylamino-1-aryl-2-nitroalkane
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 14)
In einem unter Argon getrockneten Kolben mit Seitenansatz wird bei 20 °C eine
Nitroverbindung (2.5 mmol) in abs. CH2Cl2 (5 mL) gelöst und mit NEt3 (2.5 mmol,
0,35 mL) versetzt. Bei dieser Temperatur wird das Iminiumsalz (2.5 mmol) im Argon-
gegenstrom zugegeben und die Reaktionsmischung 15 h weitergerührt. Zur Aufar-
beitung wird HCl-Lösung (6 N, 10 mL) zugegeben und 10 min gerührt. Nichtbasische
10 Experimenteller Teil 139
Verunreinigungen werden durch Extraktion mit Et2O (3 x 50 mL) entfernt. Die wäß-
rige Phase wird unter kräftigem Rühren mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert
und anschließend mit 2 N NaOH auf pH 8-9 gebracht. Das Produkt wird anschlie-
ßend mit CH2Cl2 (3 x 50 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wer-
den über Na2SO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt.
1-Dimethylamino-1-phenyl-2-nitrobutan (15a)
Aus dem Iminiumsalz 21b (2.5 mmol, 0.42 g) und 1-Nitropropan (2.5 mmol, 0.22 mL).
Ausb.: 0.54 g (97 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (anti : syn = 49 : 51).—
anti-15a: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.84 (t, 3 H, J =
7.3 Hz, CH2CH3), 1.18-2.03 (m, 2 H, CH2CH3), 2.10 (s, 6 H,
N(CH3)2), 4.02 (d, 1 H, J = 11.4 Hz, NO2CHCHN), 4.98-5.15 (m, 1 H, NO2CHCHN),
7.07-7.39 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.73 (q, CH2CH3), 25.23 (t, CH2CH3), 41.15
(q, N(CH3)2), 71.79 (d, NO2CHCHN), 91.17 (d, NO2CHCHN), 128.55, 128.64, 129.66
(d, CHarom), 131.42 (s, Carom).—
syn-15a: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.00 (t, 3 H, J = 7.3 Hz, CH2CH3),
1.18-2.03 (m, 2 H, CH2CH3), 2.07 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.96 (d, 1 H, J = 10.6 Hz,
NO2CHCHN), 4.98-5.15 (m, 1 H, NO2CHCHN), 7.07-7.39 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.57 (q, CH2CH3), 26.04 (t, CH2CH3), 41.78
(q, N(CH3)2), 70.66 (d, NO2CHCHN), 90.91 (d, NO2CHCHN), 128.35, 128.80, 129.46
(d, CHarom), 131.96 (s, Carom).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2973, 2937, 2870, 2831, 2789, 1556, 1454, 1377, 804, 756, 704,
615.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 223 ([M+1]+, 51), 176 (5), 150 (12), 134 (100), 115 (5),
105 (8), 58 (8), 42 (6).—
C12H18N2O2 (222.28): ber. C 64.84, H 8.16, N 12.60; gef. C 64.93, H 7.99, N 12.69.
1-Dimethylamino-1-phenyl-2-nitrohexan (15c)
Aus dem Iminiumsalz 21b (1.0 mmol, 0.17 g) und 1-Nitropentan (1.0 mmol, 0.12 mL).
Ausb.: 0.22 g (88 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (anti : syn = 54 : 46).—
anti-15c: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.72 (t, 3 H, J
= 6.8 Hz, (CH2)3CH3), 1.03-1.43 (m, 2 H, (CH2)3CH3), 2.06 (s,
6 H, N(CH3)2), 3.94 (d, 1 H, J = 11.4 Hz, NO2CHCHN), 4.93-5.11 (m, 1 H,
NO2CHCHN), 6.98-7.39 (m, 5 H, Ar-H).—
O2N
N
O2N
N
140 10 Experimenteller Teil
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.05 (q, (CH2)3CH3), 22.24, 28.44, 32.36 (t,
(CH2)3CH3), 41.79 (q, N(CH3)2), 71.95 (d, NO2CHCHN), 89.61 (d, NO2CHCHN),
128.36, 128.81, 129.48 (d, CHarom), 131.48 (s, Carom).—
syn-15c: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.86 (t, 3 H, J = 6.8 Hz, (CH2)3CH3),
1.03-1.43 (m, 2 H, (CH2)3CH3), 2.04 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.87 (d, 1 H, J = 10.6 Hz,
NO2CHCHN), 4.93-5.11 (m, 1 H, NO2CHCHN), 6.98-7.39 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.24 (q, (CH2)3CH3), 22.55, 28.35, 31.42 (t,
(CH2)3CH3), 41.19 (q, N(CH3)2), 71.03 (d, NO2CHCHN), 89.61 (d, NO2CHCHN),
128.57, 128.65, 129.61 (d, CHarom), 131.89 (s, Carom).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2658, 2931, 2868, 2831, 2787, 1552, 1454, 1377, 1265, 1036,
756, 704, 617.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 251 ([M+1]+, 9), 204 (4), 146 (4), 134 (100), 117 (2), 58
(2), 42 (2).—
C14H22N2O2 (250.34): ber. C 67.17, H 8.86, N 11.19; gef. C 67.07, H 8.77, N 10.96.
1-Dimethylamino-1,3-diphenyl-2-nitropropan (15d)
Aus dem Iminiumsalz 21b (1.0 mmol, 0.17 g) und 2-Phenyl-1-nitroethan (16d) (1.0
mmol, 0.15 g).
Ausb.: 0.23 g (81 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (anti : syn = 49 : 51).—
anti-15d: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.04 (s, 6 H,
N(CH3)2), 2.56-3.31 (m, 2 H, CH2), 4.02 (d, 1 H, J = 11.4 Hz,
NO2CHCHN), 5.07-5.31 (m, 1 H, NO2CHCHN), 6.87-7.37 (m,
10 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 38.93 (t, CH2), 41.83 (q, N(CH3)2), 70.75 (d,
NO2CHCHN), 91.20 (d, NO2CHCHN), 128.96, 129.34, 129.74 (d, CHarom), 131.48,
136.85 (s, Carom).—
syn-15d: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.02 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.56-3.31 (m,
2 H, CH2), 3.91 (d, 1 H, J = 10.9 Hz, NO2CHCHN), 5.07-5.31 (m, 1 H, NO2CHCHN),
6.87-7.37 (m, 10 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 38.08 (q, CH2), 41.38 (q, N(CH3)2), 72.02 (d,
NO2CHCHN), 91.46 (d, NO2CHCHN), 128.52, 129.14, 129.57 (d, CHarom), 131.33,
136.36 (s, Carom).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 3029, 2939, 2866, 2831, 2789, 1556, 1495, 1454, 1375, 864,
756, 702, 617.—
O2N
N
10 Experimenteller Teil 141
MS (70 eV): m/z (%) = 251 ([M]+, 2), 239 (35), 208 (19), 192 (92), 162 (84), 134 (94),
115 (92), 105 (99), 91 (97), 77 (97), 58 (97), 42 (46), 28 (100).—
C17H20N2O2 (284.35): ber. C 71.81, H 7.09, N 9.85; gef. C 71.96, H 7.17, N 9.75.
1-Dimethylamino-1-(4-methyl-phenyl)-2-nitrobutan (15h)
Aus dem Iminiumsalz 21c (2.5 mmol, 0.46 g) und 1-Nitropropan (16e) (2.5 mmol,
0.22 mL).
Ausb.: 0.49 g (83 %), gelber Feststoff.—
Smp.: 75 °C.—
Man erhält zwei Diastereomere (anti : syn = 52 : 48).—
anti-15h: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.80 (t, 3 H, J
= 7.3 Hz, CH2CH3), 1.20-1.98 (m, 2 H, CH2CH3), 2.05 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.28 (s, 3 H,
Ar-CH3), 3.90 (d, 1 H, J = 11.4 Hz, NO2CHCHN), 4.81-5.03 (m, 1 H, NO2CHCHN),
6.88-7.19 (m, 4 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.79 (q, CH2CH3), 21.46 (q, Ar-CH3), 26.08 (t,
CH2CH3), 41.21 (q, N(CH3)2), 71.54 (d, NO2CHCHN), 91.35 (d, NO2CHCHN), 128.43,
129.10, 129.51 (d, CHarom), 138.37 (s, Carom).—
syn-15h: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.95 (t, 3 H, J = 7.3 Hz, CH2CH3),
1.20-1.98 (m, 2 H, CH2CH3), 2.03 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.24 (s, 3 H, Ar-CH3), 3.84 (d, 1
H, J = 10.9 Hz, NO2CHCHN), 4.81-5.03 (m, 1 H, NO2CHCHN), 6.88-7.19 (m, 4 H, Ar-
H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.65 (q, CH2CH3), 21.46 (q, Ar-CH3), 25.28 (t,
CH2CH3), 41.84 (q, N(CH3)2), 70.45 (d, NO2CHCHN), 91.14 (d, NO2CHCHN), 128.88,
129.41, 129.59 (d, CHarom), 138.20 (s, Carom).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2978, 2935, 2868, 2831, 2788, 1556, 1454, 1377, 1311, 1036,
850, 802, 725, 584.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 223 ([M+1]+, 88), 190 (5), 174 (4), 164 (45), 148 (100),
119 (23), 105 (10), 91 (7), 72 (6), 58 (5), 42 (9).—
C13H20N2O2 (236.31): ber. C 66.07, H 8.53, N 11.85; gef. C 65.92, H 8.64, N 11.75.
1-Dimethylamino-1-(2-methoxy-phenyl)-2-nitrobutan (15i)
Aus dem Iminiumsalz 21e (2.5 mmol, 0.50 g) und 1-Nitropropan (2.5 mmol, 0.22 mL).
Ausb.: 0.57 g (90 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (anti : syn = 42 : 58).—
anti-15i: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.80 (t, 3 H, J =
7.3 Hz, CH2CH3), 1.26-1.98 (m, 2 H, CH2CH3), 2.05 (s, 6 H,
O2N
N
O2N
N O
142 10 Experimenteller Teil
N(CH3)2), 3.74 (s, 3 H, Ar-OCH3), 4.45-4.61 (m, 1 H, NO2CHCHN), 4.91-5.03 (m, 1 H,
NO2CHCHN), 7.13-7.28 (m, 4 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.81 (q, CH2CH3), 24.99 (t, CH2CH3), 41.53
(q, N(CH3)2), 55.68 (d, NO2CHCHN), 62.98 (q, Ar-OCH3), 91.73 (d, NO2CHCHN),
111.67, 121.03, 129.72 (d, CHarom), 129.77 (s, Carom), 158.70 (s, Ar-OMe).—
syn-15i: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.95 (t, 3 H, J = 7.3 Hz, CH2CH3),
1.26-1.98 (m, 2 H, CH2CH3), 2.05 (s, 6 H, N(CH3)2), 3.72 (s, 3 H, Ar-OCH3), 4.45-
4.61 (m, 1 H, NO2CHCHN), 4.91-5.03 (m, 1 H, NO2CHCHN), 7.13-7.28 (m, 4 H, Ar-
H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.76 (q, CH2CH3), 26.34 (t, CH2CH3), 42.21
(q, N(CH3)2), 55.92 (d, NO2CHCHN), 62.98 (q, Ar-OCH3), 90.99 (d, NO2CHCHN),
111.67, 120.22, 129.56 (d, CHarom), 129.77 (s, Carom), 158.78 (s, Ar-OMe).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2970, 2937, 2835, 2789, 1599, 1552, 1491, 1464, 1377, 1244,
1122, 1030, 806, 758, 619.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 253 ([M+1]+, 13), 214 (17), 206 (6), 180 (7), 164 (100),
148 (11), 91 (2), 72 (3), 58 (8), 42 (6).—
C13H20N2O3 (252.31): ber. C 61.88, H 7.99, N 11.10; gef. C 61.93, H 8.11, N 10.96.
1-Phenyl-1-piperidin-1-yl-2-nitrobutan (15j)
Aus dem Iminiumsalz 21g (2.5 mmol, 0.52 g) und 1-Nitropropan (2.5 mmol, 0.22 mL).
Ausb.: 0.61 g (93 %), gelblicher Feststoff.—
Smp.: 83 °C.—
Man erhält zwei Diastereomere (anti : syn = 48 : 52).—
anti-15j: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.92 (t, 3 H, J =
7.3 Hz, CH2CH3), 1.35-2.54 (m, 12 H, CH2CH3, N(CH2)5), 4.01
(d, 1 H, J = 11.9 Hz, NO2CHCHN), 5.03-5.19 (m, 1 H, NO2CHCHN), 7.09-7.44 (m, 5
H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.65 (q, CH2CH3), 24.79 (t, N(CH2)5), 25.21 (t,
CH2CH3), 26.74 (t, N(CH2)5), 50.88 (q, CH2-N-CH2), 72.99 (d, NO2CHCHN), 91.00 (d,
NO2CHCHN), 128.44, 128.49, 129.36 (d, CHarom), 132.81 (s, Carom).—
syn-15j: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.07 (t, 3 H, J = 7.3 Hz, CH2CH3),
1.35-2.54 (m, 12 H, CH2CH3, N(CH2)5), 4.00 (d, 1 H, J = 10.6 Hz, NO2CHCHN), 5.03-
5.19 (m, 1 H, NO2CHCHN), 7.09-7.44 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.90 (q, CH2CH3), 24.67 (t, N(CH2)5), 26.17 (t,
CH2CH3), 26.84 (t, N(CH2)5), 51.38 (q, CH2-N-CH2), 71.70 (d, NO2CHCHN), 90.84 (d,
NO2CHCHN), 128.35, 128.75, 129.23 (d, CHarom), 132.91 (s, Carom).—
O2N
N
10 Experimenteller Teil 143
IR (Film):
~
[cm-1] = 2929, 2852, 2810, 1552, 1454, 1375, 1306, 1161, 1097, 806,
752, 704, 648.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 263 ([M+1]+, 23), 213 (4), 190 (100), 174 (69), 105 (65),
56 (3), 42 (6).—
C15H22N2O2 (262.35): ber. C 68.67, H 8.45, N 10.68; gef. C 68.36, H 8.38, N 10.78.
1-Phenyl-1-morpholin-4-yl-2-nitrobutan (15k)
Aus dem Iminiumsalz 21h (2.5 mmol, 0.53 g) und 1-Nitropropan (2.5 mmol, 0.22 mL).
Ausb.: 0.52 g (79 %), gelbliches Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (anti : syn = 47 : 53).—
anti-15k: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.82 (t, 3 H, J =
7.4 Hz, CH2CH3), 1.11-1.79 (m, 2 H, CH2CH3), 2.07-2.52 (m, 4H,
CH2-N-CH2), 3.43-3.75 (m, 4 H, CH2-O-CH2), 3.92 (d, 1 H, J =
11.4 Hz, NO2CHCHN), 4.92-5.07 (m, 1 H, NO2CHCHN), 6.98-
7.43 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.63 (q, CH2CH3), 25.09 (t, CH2CH3), 49.75
(q, CH2-N-CH2), 67.44 (q, CH2-O-CH2), 72.35 (d, NO2CHCHN), 90.58 (d,
NO2CHCHN), 128.81, 128.99, 129.39 (d, CHarom), 132.01 (s, Carom).—
syn-15k: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.96 (t, 3 H, J = 7.4 Hz, CH2CH3),
1.11-1.79 (m, 2 H, CH2CH3), 2.07-2.52 (m, 4H, CH2-N-CH2), 3.43-3.75 (m, 4 H, CH2-
O-CH2), 3.87 (d, 1 H, J = 10.6 Hz, NO2CHCHN), 4.92-5.07 (m, 1 H, NO2CHCHN),
6.98-7.43 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.81 (q, CH2CH3), 26.03 (t, CH2CH3), 50.45
(q, CH2-N-CH2), 67.44 (q, CH2-O-CH2), 71.40 (d, NO2CHCHN), 90.08 (d,
NO2CHCHN), 128.56, 129.29, 129.39 (d, CHarom), 132.33 (s, Carom).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2969, 2858, 2819, 1552, 1454, 1377, 1290, 1254, 1117, 995,
866, 804, 733, 706, 650.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 265 ([M+1]+, 21), 218 (6), 176 (100), 105 (57), 86 (5), 56
(16), 42 (4).—
C14H20N2O3 (264.32): ber. C 63.62, H 7.63, N 10.60; gef. C 63.61, H 7.58, N 10.66.
1-Dimethylaminomethyl-nitropropan (15l)
Aus dem Iminiumsalz 21a (2.5 mmol, 0.23 g) und 1-Nitropropan (2.5 mmol, 0.22 mL).
Ausb.: 0.28 g (78 %, Lit.[4] Ausb.: 70 %), farbloses Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.90 (t, 3 H, J = 7.4 Hz,
CH2CH3), 1.58-1.97 (m, 2 H, CH2CH3), 2.19 (s, 6 H, N(CH3)2), 2.27-
2.36, 2.87-2.99 (m, 2 H, CH2N), 4.45-4.59 (m, 1 H, NO2CH).—
O2N
N
O
O2N
N
144 10 Experimenteller Teil
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 10.44 (q, CH2CH3), 25.52 (t, CH2CH3), 45.72
(q, N(CH3)2), 62.21 (d, CH2N), 88.52 (d, NO2CH).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2979, 2933, 2883, 2831, 2771, 1556, 1460, 1387, 1328, 1155,
1043, 843, 800, 542.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 147 ([M+1]+, 8), 100 (6), 84 (4), 58 (100), 42 (2).—
C6H14N2O2 (146.19): ber. C 49.30, H 9.65, N 19.16; gef. C 49.39, H 9.76, N 19.08.
2-Dimethylaminomethyl-2-nitropropan (15m)
Aus dem Iminiumsalz 21a (2.5 mmol, 0.23 g) und 2-Nitropropan (2.5 mmol, 0.23 mL).
Ausb.: 0.21 g (58 %, Lit.[4] Ausb.: 74 %), gelbliches Öl.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.49 (s, 6 H, C(CH3)2), 2.20 (s,
6 H, N(CH3)2), 2.72 (s, 2 H, CH2N).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 24.50 (q, C(CH3)2), 47.88 (q, N(CH3)2), 67.94
(d, CH2N), 89.02 (d, NO2C).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2985, 2949, 2827, 2779, 1539, 1456, 1346, 1049, 847.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 146 ([M]+, 7), 100 (19), 84 (4), 58 (100), 44 (6).—
C6H14N2O2 (146.19): ber. C 49.30, H 9.65, N 19.16; gef. C 49.24, H 9.54, N 19.05.
2-Nitro-3-phenyl-acrylsäureethylester (54)
Aus dem Iminiumsalz 21b (1.5 mmol, 0.25 g) und Nitroessigsäureethylester (1.5
mmol, 0.17 mL).
Ausb.: 0.29 g (87 %), gelbe Flüssigkeit.—
Man erhält zwei Isomere (60 : 40).—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
1.38 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 4.39 (q, 2 H, J = 7.1 Hz,
CH2CH3), 7.38-7.57 (m, 6 H, C=CH, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.43 (q, CH2CH3), 63.53 (t, CH2CH3), 129.33
(s, Carom), 129.80, 130.13, 132.61 (d, CHarom), 133.30 (d, C=CH) 140.62 (s, Carom),
159.62 (s, C=O).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.33 (t, 3 H, J = 7.1
Hz, CH2CH3), 4.33 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 7.38-7.57 (m, 6 H, C=CH, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.12 (q, CH2CH3), 63.58 (t, CH2CH3), 129.32
(s, Carom), 129.73, 130.87, 132.84 (d, CHarom), 137.03 (d, C=CH) 140.61 (s, Carom),
161.60 (s, C=O).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 1734, 1645, 1566, 1537, 1333, 1267, 1209, 766, 688.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 222 ([M+1]+, 64), 176 (35), 148 (19), 132 (100), 102 (89),
91 (37), 66 (18), 52 (5), 43 (9).
O2N
N
NO2
O
OEt
10 Experimenteller Teil 145
10.16 Synthese der -(Dialkylamino-aryl-methyl)- -lactone
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 15)
In einem unter Argon getrockneten Schlenkkolben wird 2-(Trimethylsiloxy)-furan (17,
1.5 mmol, 0.25 mL) in abs. MeCN (5 mL) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Im Argonge-
genstrom gibt man dann das Iminiumsalz 21 (1.5 mmol) auf einmal unter Rühren zu.
Die Reaktionsmischung wird für 4 h bei dieser Temperatur weitergerührt. Danach
wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand unter Auf-
rechterhaltung der Argonatmosphäre in abs. EtOH (5 mL) aufgenommen. Zu der Re-
aktionslösung gibt man Pd(OH)2 / C (20 %, 20 mg) und leitet bis zur vollständigen
Hydrierung H2 durch eine Kapillare aus einem Ballon ein. Die Reaktion wird dünn-
schichtchromatographisch verfolgt und bei Reaktionsstillstand muß nochmals eine
geringe Menge Katalysator zugegeben werden. Nach vollständiger Umsetzung fil-
triert man über Celite und entfernt das Lösemittel am Rotationsverdampfer. Die
Produkte werden säulenchromatographisch an Kieselgel (CH2Cl2, CH2Cl2 : MeOH =
95 : 5) aufgereinigt.
3-(Phenyl-pyrrolidin-1-yl-methyl)-2-oxa-cyclopentanon (65a)
Aus 1-Benzyliden-pyrrolidinium-chlorid 21f (1.5 mmol, 0.29 g).
Ausb.: 0.14 g (38 %), braunes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (60 : 40).—
1H-NMR[a] (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.59-2.09 (m, 4 H,
N(CH2)4), 7.12-7.46 (m, 5 H, Ar-H).—
Überschußdiastereomer: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
23.38, 25.68, 31.64 (t, COCH2CH2, N(CH2)4), 36.13 (t, COCH2CH2), 52.49 (t, CH2-N-
CH2), 72.17 (d, OCHCHN), 80.74 (d, OCHCHN), 126.06, 128.83, 129.03 (d, CHarom),
142.90 (s, Carom), 179.87 (s, C=O).—
Unterschußdiastereomer: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 23.45, 24.63, 28.18
(t, COCH2CH2, N(CH2)4), 35.98 (t, COCH2CH2), 53.88 (t, CH2-N-CH2), 68.24 (d,
OCHCHN), 76.96 (d, OCHCHN), 126.06, 128.68, 130.41 (d, CHarom), 142.90 (s,
Carom), 177.65 (s, C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3440, 3055, 1639, 1421, 1265, 748.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 245 ([M]+, 21), 185 (4), 160 (100), 91 (5), 72 (2), 42 (3).—
C15H19NO2 (245.32): ber. C 73.44, H 7.81, N 5.71; gef. C 73.65, H 7.69, N 5.83.
[a] Es werden nur die Signale angegeben, die eindeutig zuzuordnen sind.
N
O
O
146 10 Experimenteller Teil
3-(Phenyl-piperidin-1-yl-methyl)-2-oxa-cyclopentanon (65b)
Aus 1-Benzyliden-piperidinium-chlorid 21g (1.5 mmol, 0.31 g).
Man erhält zwei Diastereomere (70 : 30).—
Ausb.: 0.14 g Isomer I, 0.07 g Isomer II (54 %), hellbraunes Öl.—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
1.27-1.66 (m, 6 H, N(CH2)5), 2.04-2.24 (m, 2 H, COCH2CH2),
2.25-2.56 (m, 6 H, COCH2CH2, CH2NCH2), 3.42 (d, 1 H, J = 6.6
Hz, CHN), 5.04-5.18 (m, 1 H, OCH), 7.23-7.42 (m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 24.79 (t, N(CH2)4), 26.06 (t, COCH2CH2), 26.76
(t, N(CH2)4), 28.42 (t, COCH2CH2), 52.13 (t, CH2-N-CH2), 73.91 (d, OCHCHN), 79.95
(d, OCHCHN), 128.09, 128.47, 130.02 (d, CHarom), 135.77 (s, Ca), 177.78 (s, C=O).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.31-1.48 (m, 6 H,
N(CH2)5), 1.81-2.06 (m, 2 H, COCH2CH2), 2.24-2.64 (m, 6 H, COCH2CH2, CH2-N-
CH2), 3.51 (d, 1 H, J = 6.6 Hz, OCHCHN), 4.90-5.08 (m, 1 H, OCHCHN), 7.22-7.44
(m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 24.89 (t, N(CH2)4), 26.26 (t, COCH2CH2), 26.70
(t, N(CH2)4), 28.79 (t, COCH2CH2), 52.77 (t, CH2-N-CH2), 73.86 (d, OCHCHN), 81.23
(d, OCHCHN), 128.18, 128.66, 129.62 (d, CHarom), 137.28 (s, Carom), 177.79 (s,
C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3448, 2931, 1774, 1180, 750, 705.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 260 ([M+1]+, 20), 174 (100), 91 (2), 42 (4).—
C16H21NO2 (259.34): ber. C 74.10, H 8.16, N 5.40; gef. C 73.96, H 8.07, N 5.36.
3-[(4-Methoxy-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-2-oxa-cyclopentanon (65c)
Aus 4-(4-Methoxy-benzyliden)-morpholin-4-ium-chlorid 21f (1.5 mmol, 0.36 g).
Ausb.: 0.25 g (57 %), rot-braunes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (72 : 28).—
1H-NMR[a] (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.34-2.53 (m, 4 H,
CH2-N-CH2), 3.51-3.64 (m, 4 H, CH2-O-CH2), 3.72 (s, 3 H,
OCH3) 6.71-6.85 (m, 2 H, Ar-H), 7.07-7.24 (m, 2 H, Ar-H).—
Überschußdiastereomer: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 26.45 (t, COCH2CH2),
28.61 (t, COCH2CH2), 52.07 (t, CH2-N-CH2), 55.57 (q, OCH3), 67.34 (t, CH2-O-CH2),
73.18 (d, OCHCHN), 81.45 (d, OCHCHN), 114.23 (d, CHarom), 128.50 (s, Carom),
130.56 (d, CHarom), 159.71 (s, Ar-OMe), 177.67 (s, C=O).—
[a] Es werden nur die Signale angegeben, die eindeutig zuzuordnen sind.
N
O
O
N
O
O
O
O
10 Experimenteller Teil 147
Unterschußdiastereomer: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 25.26 (t,
COCH2CH2), 28.01 (t, COCH2CH2), 51.56 (t, CH2-N-CH2), 55.57 (q, OCH3), 67.34 (t,
CH2-O-CH2), 72.99 (d, OCHCHN), 78.73 (d, OCHCHN), 114.10 (d, CHarom), 127.38
(s, Carom), 131.24 (d, CHarom), 159.27 (s, Ar-OMe), 177.09 (s, C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3055, 2987, 1774, 1514, 1421, 1265, 1180, 896, 750, 703.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 291 ([M]+, 17), 205 (100), 134 (3), 121 (11), 105 (5).—
C16H21NO4 (291.34): ber. C 65.96, H 7.27, N 4.81; gef. C 66.06, H 7.37, N 4.89.
3-[(4-Brom-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-2-oxa-cyclopentanon (65d)
Aus 4-(4-Brom-benzyliden)-morpholin-4-ium-chlorid 21j (1.5 mmol, 0.44 g).
Ausb.: 0.27 g (53 %), gelbes Öl.—
Man erhält zwei Diastereomere (74 : 26).—
1H-NMR(200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.01-2.79 (m, 8 H, CH2-
N-CH2, COCH2CH2, COCH2CH2), 3.42-3.65 (m, 4 H, CH2-O-
CH2), 3.81-4.02 (m, 1 H, OCHCHN), 4.90-5.10 (m, 1 H,
OCHCHN), 7.08-7.39 (m, 4 H, Ar-H).—
Überschußdiastereomer: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 26.74 (t, COCH2CH2),
28.50 (t, COCH2CH2), 52.21 (t, CH2-N-CH2), 66.59 (t, CH2-O-CH2), 74.12 (d,
OCHCHN), 80.65 (d, OCHCHN), 129.07, 129.71, 130.47 (d, CHarom), 135.22 (s,
Carom), 177.23 (s, C=O).—
Unterschußdiastereomer: 13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 25.32 (t,
COCH2CH2), 28.02 (t, COCH2CH2), 51.40 (t, CH2-N-CH2), 67.05 (t, CH2-O-CH2),
73.36 (d, OCHCHN), 78.45 (d, OCHCHN), 129.25, 130.18, 131.30 (d, CHarom),
134.92 (s, Carom), 177.62 (s, C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3431, 3055, 1774, 1635, 1421, 1265, 896, 738, 704.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 340 ([M]+, 13), 261 (20), 201 (6), 176 (100), 105 (11), 91
(5), 56 (4), 42 (3).
3-Benzyl-2-oxa-cyclopentanon (66a)
Fällt bei der Bildung von 65a und 65b als Nebenprodukt an, gelbes Öl.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.88-2.38 (m, 2 H,
COCH2CH2), 2.40-3.19 (m, 2 H, COCH2CH2), 3.03 (dq, 2 H, J =
6.0 Hz, J = 14.0 Hz, CH2-Ar), 4.70-4.85 (m, 1 H, CH), 7.19-7.43
(m, 5 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 27.57 (t, COCH2CH2), 29.09 (t, COCH2CH2),
41.75 (t, CH2-Ar), 81.23 (d, CH), 127.42, 129.09, 129.89 (d, CHarom), 136.30 (s,
Carom), 177.49 (s, C=O).—
N
O
O
O
Br
O
O
148 10 Experimenteller Teil
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3444, 3055, 1633, 1421, 1265, 896, 740, 705.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 176 ([M]+, 100), 158 (36), 116 (33), 91 (41), 85 (21), 65
(22), 57 (11), 41 (7).
3-(4-Methoxy-benzyl)-2-oxa-cyclopentanon (66b)
Fällt bei der Bildung von 65c als Nebenprodukt an, gelbes Öl.
1H-NMR(200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.89-2.37 (m, 2 H,
COCH2CH2), 2.67-2.93 (m, 2 H, COCH2CH2), 3.08-3.26 (m,
2 H, CH2-Ar), 3.82 (s, 3 H, OCH3), 4.08-4.30 (m, 1 H, CH),
6.87 (d, 2 H, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz, Ar-
H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 28.29 (t, COCH2CH2), 35.59 (t, COCH2CH2),
41.65 (d, CH), 55.67 (q, OCH3), 66.99 (t, CH2-Ar), 114.48, 13.33 (d, CHarom), 130.73
(s, Carom), 158.84 (s, Ar-OMe), 179.28 (s, C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3055, 2987, 1768, 1513, 1421, 1265, 896, 740, 706.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 206 ([M]+, 41), 188 (6), 160 (7), 133 (5), 121 (100), 89 (3).
10.17 Synthese der -Arylidenbutenolide
Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 16)
In einem unter Argon getrockneten Schlenkkolben wird 2-(Trimethylsiloxy)-furan (17,
1.5 mmol, 0.25 mL) in abs. MeCN (10 mL) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Im Argonge-
genstrom gibt man dann das Iminiumsalz 21 (1.5 mmol) auf einmal unter Rühren zu.
Die Reaktionsmischung wird für 2 h bei dieser Temperatur weitergerührt und an-
schließend für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen hydrolysiert man mit
HCl-Lösung (6 N, 5 mL) und rührt noch 10 min. Das Produkt wird mit CH2Cl2 (3 x 50
mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet
und am Rotationsverdampfer einengt. Die Produkte werden säulenchromatogra-
phisch an Kieselgel (CH2Cl2, CH2Cl2 : MeOH = 95 : 5) aufgereinigt.
5-Benzyliden-5H-furan-2-on (70a)
Aus 2-(Trimethylsiloxy)-furan (17, 0.7 mmol, 0.11 mL) und Benzyliden-dimethyl-am-
monium-chlorid 21b (0.7 mmol, 0.12 g).
Man erhält zwei Isomere (Z : E = 66 : 34)[248,253-257].—
Ausb.: 0.05 g Z-Isomer, 0.03 g E/Z-Gemisch, 0.03 g E-Isomer (91
%, Lit.[257] Ausb.: 87 %), gelber Feststoff.—
O
O
O
O
O
10 Experimenteller Teil 149
Smp.: 85 °C / Et2O (Lit.[257] Smp.: 86-87 °C).—
Z-70a: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 6.06 (s, 1 H, OC=CH), 6.23 (d, 1 H, J =
5.3 Hz, COCH=CH), 7.34-7.48 (m, 3 H, Ar-H), 7.53 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, COCH=CH),
7.76-7.86 (m, 2 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 114.72 (d, OC=CH), 118.51 (d, COCH=CH),
129.28, 129.76, 131.18 (d, CHarom), 133.26 (s, Carom), 145.80 (d, COCH=CH), 148.85
(s, OC=CH), 170.68 (s, C=O).—
E-70a: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 6.37 (dd, 1 H, J = 5.6 Hz, J = 1.8 Hz,
COCH=CH), 6.84 (s, 1 H, OC=CH), 7.34-7.51 (m, 6 H, COCH=CH, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 116.39 (d, OC=CH), 122.21 (d, COCH=CH),
129.48, 129.60, 131.18 (d, CHarom), 133.38 (s, Carom), 141.15 (d, COCH=CH), 150.65
(s, OC=CH), 169.69 (s, C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3444, 3055, 2987, 1635, 1421, 1265, 896, 744, 705.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 172 ([M]+, 100), 144 (8), 115 (18), 89 (10), 63 (5).—
C11H8O2 (172.18): ber. C 76.73, H 4.68; gef. C 76.78, H 4.79.
5-(4-Methyl-benzyliden)-5H-furan-2-on (70b)
Aus (4-Methyl-benzyliden)-dimethyl-ammonium-chlorid 21c (1.5 mmol, 0.26 g).
Man erhält zwei Isomere (Z : E = 78 : 22).—
Ausb.: 0.05 g Z-Isomer, 0.12 g E/Z-Gemisch, 0.04 g E-Isomer
(75 %), gelber Feststoff.—
Smp.: 81 °C.—
Z-70b: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.39 (s, 3 H, CH3), 6.03 (s, 1 H,
OC=CH), 6.20 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, COCH=CH), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz, Ar-H), 7.51
(d, 1 H, J = 5.3 Hz, COCH=CH), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.93 (q, CH3), 114.98 (d, OC=CH), 117.94 (d,
COCH=CH), 130.06 (d, CHarom), 130.53 (s, Carom), 131.21 (d, CHarom), 140.23 (s,
Carom), 145.82 (d, COCH=CH), 148.32 (s, OC=CH), 170.93 (s, C=O).—
E-70b: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.42 (s, 3 H, CH3), 6.36 (d, 1 H, J = 5.5
Hz, COCH=CH), 6.81 (s, 1 H, OC=CH), 7.21-7.35 (m, 4 H, Ar-H), 7.86 (d, 1 H, J =
5.5 Hz, COCH=CH).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 21.75 (q, CH3), 116.60 (d, OC=CH), 121.73 (d,
COCH=CH), 129.55, 130.23 (d, CHarom), 130.51, 139.62 (s, Carom), 141.09 (d,
COCH=CH), 150.19 (s, OC=CH), 169.83 (s, C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3055, 2987, 1763, 1421, 1265, 894, 741, 706.—
O
O
150 10 Experimenteller Teil
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 186 ([M]+, 100), 170 (11), 156 (6), 128 (5), 115 (13), 105
(4), 89 (2), 63 (3).—
C12H10O2 (186.21): ber. C 77.40, H 5.41; gef. C 77.53, H 5.37.
5-(4-Methoxy-benzyliden)-5H-furan-2-on (70c)
Aus (4-Methyl-benzyliden)-dimethyl-ammonium-chlorid 21d (1.5 mmol, 0.30 g).
Man erhält zwei Isomere (Z : E = 80 : 20)[248,253-257].—
Ausb.: 0.13 g Z-Isomer, 0.08 g E/Z-Gemisch, (69 %, Lit.[257]
Ausb.: 85 %), gelb-brauner Feststoff.—
Smp.: 109 °C / Et2O (Lit.[257] Smp.: 107-110 °C).—
Z-70c: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.84 (s, 3 H, OCH3), 6.00 (s, 1 H,
OC=CH), 6.15 (d, 1 H, J = 5.3 Hz, COCH=CH), 6.92 (d, 2 H, J = 8.9 Hz, Ar-H), 7.48
(d, 1 H, J = 5.3 Hz, COCH=CH), 7.76 (d, 2 H, J = 8.9 Hz, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 55.76 (q, OCH3), 114.76 (d, OC=CH), 114.81
(d, CHarom), 117.19 (d, COCH=CH), 126.12 (s, Carom), 132.94 (d, CHarom), 145.71 (d,
COCH=CH), 147.49 (s, OC=CH), 160.94 (s, Ar-OMe), 171.06 (s, C=O).—
E-70c: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.86 (s, 3 H, CH3), 6.28-6.36 (m, 1 H,
COCH=CH), 6.75 (s, 1 H, OC=CH), 6.88-7.01 (m, 2 H, Ar-H), 7.28-7.39 (m, 1 H,
COCH=CH), 7.71-7.88 (m, 2 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 55.82 (q, CH3), 115.05 (d, CHarom), 116.47 (d,
OC=CH), 121.38 (d, COCH=CH), 125.82 (s, Carom), 131.273 (d, CHarom), 140.94 (d,
COCH=CH), 149.48 (s, OC=CH), 160.73 (s, Ar-OMe), 169.91 (s, C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3448, 3055, 1759, 1604, 1421, 1265, 895, 741, 706.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 202 ([M]+, 100), 173 (5), 156 (2), 130 (9), 115 (4), 103
(14), 91 (6), 63 (2).—
C12H10O3 (202.21): ber. C 71.28, H 4.98; gef. C 71.36, H 5.13.
5-(4-Brom-benzyliden)-5H-furan-2-on (70d)
Aus 4-(4-Brom-benzyliden)-morpholin-4-ium-chlorid 21j (1.5 mmol, 0.44 g).
Man erhält zwei Isomere (Z : E = 83 : 17).—
Ausb.: 0.23 g Z-Isomer, 0.04 g E/Z-Gemisch, (72 %), gelb-
licher Feststoff.—
Smp.: 77 °C.—
Z-70d: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.98 (s, 1 H, OC=CH), 6.20 (dd, 1 H, J
= 5.3 Hz, J = 0.7 Hz, COCH=CH), 7.46-7.57 (m, 2 H, Ar-H), 7.51 (d, 1 H, J = 5.3 Hz,
COCH=CH), 7.59-7.70 (m, 2 H, Ar-H).—
O
O
O
O
O
Br
10 Experimenteller Teil 151
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 113.28 (d, OC=CH), 118.94 (d, COCH=CH),
124.07 (s, Carom), 132.46 (d, CHarom), 132.16 (s, Carom), 145.65 (d, COCH=CH),
149.16 (s, OC=CH), 170.32 (s, C=O).—
E-70d: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 6.44 (dd, 1 H, J = 5.6 Hz, J = 1.7 Hz,
COCH=CH), 6.76 (s, 1 H, OC=CH), 7.55-7.80 (m, 5 H, COCH=CH, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 114.52 (d, OC=CH), 120.61 (s, Carom), 122.42
(d, COCH=CH), 132.39 (d, CHarom), 133.81 (s, Carom), 141.49 (d, COCH=CH), 150.78
(s, OC=CH), 169.45 (s, C=O).—
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3097, 1747, 1547, 1103, 1072, 1011, 931, 881, 811, 765.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 251 ([M]+, 100), 221 (3), 170 (18), 143 (16), 115 (100), 89
(34), 63 (12), 53 (5).—
C11H7BrO2 (251.08): ber. C 52.62, H 2.81; gef. C 52.73, H 3.01.
5-(Dibenzylamino-phenyl-methyl)-5H-furan-2-on (18a)
In einem unter Argon getrockneten Kolben wird eine Lösung des Benzotriazolaminals
31h (1.5 mmol, 0.61 g) in abs. MeCN (5 mL) mit AlCl3 (4.5 mmol, 0.60 g) versetzt
und 1 h bei 0 °C gerührt. Anschließend kühlt man auf - 40 °C ab, gibt 2-(Trimethyl-
siloxy)-furan (17, 1.5 mmol, 0.25 mL) zu und rührt noch 2-3 h. Dabei darf die Tempe-
ratur bis ca. - 20 °C ansteigen. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Reakti-
onsmischung für 15 h bei dieser Temperatur gelagert. Das Reaktionsgemisch wird
dann auf eine im Eisbad gekühlte gesättigte NaHCO3-Lösung (50 mL) gegeben, mit
CH2Cl2 (50 mL) versetzt und mit 2 N NaOH auf einen pH-Wert von 10-12 gebracht.
Das Produkt extrahiert man mit CH2Cl2 (2 x 50 mL), trocknet die vereinigten organi-
schen Phasen über Na2SO4 und engt am Rotationsverdampfer ein.
Man erhält zwei Diastereomere (55 : 45), farbloser Feststoff.—
Überschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] =
AB-Signal (δA = 3.35, δB = 3.97, 4 H, J = 13.8 Hz, CH2Ph), 3.82
(d, 1 H, J = 8.4 Hz, OCHCHN), 5.59-5.68 (m, 1 H, OCHCHN),
6.02-6.20 (m, H, COCHCH), 7.21-7.55 (m, 15 H, Ar-H), 7.88 (d, 1
H, J = 5.7 Hz, COCHCH).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 55.37 (t, CH2Ph), 65.78 (d,
OCHCHN), 83.55 (d, OCHCHN), 121.74 (d, COCHCH), 127.86, 128.89, 129.04,
129.43 (d, CHarom), 134.06, 139.42 (s, Carom), 157.43 (d, COCHCH), 173.53 (s,
C=O).—
Unterschußdiastereomer: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = AB-Signal (δA = 3.25,
δB = 4.02, 4 H, J = 13.8 Hz, CH2Ph), 3.82 (d, 1 H, J = 8.4 Hz, OCHCHN), 5.59-5.68
N
O
O
PhPh
152 10 Experimenteller Teil
(m, 1 H, OCHCHN), 6.02-6.20 (m, H, COCHCH), 7.03 (d, 1 H, J = 5.7 Hz, COCHCH),
7.21-7.55 (m, 15 H, Ar-H).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 55.08 (t, CH2Ph), 65.20 (d, OCHCHN), 84.36
(d, OCHCHN), 122.03 (d, COCHCH), 127.65, 128.81, 129.28, 129.87 (d, CHarom),
135.76, 139.82 (s, Carom), 156.62 (d, COCHCH), 173.80 (s, C=O).
3-Benzyl-2-oxa-cyclopentanon (66a)
Aus 5-(Dibenzylamino-phenyl-methyl)-5H-furan-2-on (18a, 0.7 mmol, 0.26 g).
Ausb.: 0.11 g (89 %), gelber Feststoff.—
Smp.: 74 °C.—
Physikalische Daten siehe oben.
(5-Oxo-5H-furan-2-yliden)-essigsäureethylester (70e)
In einem unter Argon getrockneten Kolben wird eine Lösung des Benzotriazolaminals
31a (1.0 mmol, 0.25 g) in abs. MeCN (5 mL) mit AlCl3 (3.0 mmol, 0.40 g) versetzt und
1 h bei 0 °C gerührt. Anschließend kühlt man auf - 40 °C ab, gibt 2-(Trimethylsiloxy)-
furan (17, 1.0 mmol, 0.16 mL) zu und rührt noch 6 h. Dabei darf die Temperatur bis
ca. - 20 °C ansteigen. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Reaktions-
mischung für 1 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit HCl-Lösung (6 N, 15 mL)
hydrolysiert und noch 10 min gerührt. Das Produkt extrahiert man mit CH2Cl2 (2 x 50
mL), trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 und engt am Rotati-
onsverdampfer ein.
Ausb.: 0.14 g (83 %), gelber Feststoff.—
Smp.: 74 °C (Lit.[282] Smp.: 75-77 °C).—
Man erhält zwei Isomere (Z : E = 77 : 23)[282,283].—
Z-70e: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.25 (t, 3 H, J =
7.1 Hz, CH2CH3), 4.18 (q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 5.85 (s, 1 H, OC=CH), 6.38-6.49
(m, 1 H, COCH=CH), 8.32 (d, 1 H, J = 5.5 Hz, COCH=CH).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.48 (q, CH2CH3), 61.48 (t, CH2CH3), 102.97
(d, OC=CH), 124.78 (d, COCH=CH), 142.42 (d, COCH=CH), 160.59, 165.14, 168.18
(s, OC=CH, C=O).—
E-70e: 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.25 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 4.18
(q, 2 H, J = 7.1 Hz, CH2CH3), 5.47 (s, 1 H, OC=CH), 6.38-6.49 (m, 1 H, COCH=CH),
7.59 (d, 1 H, J = 5.2 Hz, COCH=CH).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 14.48 (q, CH2CH3), 61.48 (t, CH2CH3), 102.30
(d, OC=CH), 124.11 (d, COCH=CH), 145.48 (d, COCH=CH), 156.79, 163.44, 168.72
(s, OC=CH, C=O).—
O
O
O
O
10 Experimenteller Teil 153
IR (KBr):
~
[cm-1] = 3440, 1729, 1639, 1421, 1265, 894, 739, 706.
10.18 Synthese der phosphono-aminomethylierten Produkte
Dimethylamino-(2-oxo-cyclohexyl)-methyl-phosphonsäurediethylester (82)
In einem unter Argon getrockneten Kolben wird das Iminiumsalz 81 (2.5 mmol, 0.57
g) in abs. CH2Cl2 (10 mL) gelöst und auf - 80 °C gekühlt. Dann tropft man Cyclohex-
1-enylpyrrolidin (2.5 mmol, 0.40 mL) zu und rührt noch 2-3 h. Dabei darf die Tempe-
ratur bis ca. - 20 °C ansteigen. Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Reakti-
onsmischung für 15 h bei dieser Temperatur gelagert. Anschließend hydrolysiert man
mit HCl-Lösung (6 N, 5 mL) und rührt noch 10 min. Nichtbasische Verunreinigungen
werden mit Et2O (3 x 50 mL) extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit gesättigter
NaHCO3-Lösung neutralisiert und mit 2 N NaOH auf pH 8-9 gebracht. Das Produkt
extrahiert man mit CH2Cl2 (3 x 50 mL), trocknet die vereinigten organischen Phasen
über Na2SO4 und engt am Rotationsverdampfer ein.
Ausb.: 0.30 g (42 %), gelb-braunes Öl.—
1H-NMR[a] (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.24 (dt, 6 H, J = 7.0
Hz, 4JHP = 2.3 Hz, OCH2CH3), 1.46-2.02 (m, 8 H, (CH2)4), 2.40
(d, 6 H, 4JHP = 2.3 Hz, N(CH3)2), 3.12 (d, 1 H, 2JHP = 21.9 Hz,
CH), 3.95-4.19 (m, 4 H, OCH2CH3).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 16.81 (q, 3JCP = 4.7 Hz,
OCH2CH3), 22.67, 28.34, 30.44, 40.46 (q, (CH2)4), 42.51 (q, 3JCP = 2.8 Hz, N(CH3)2),
50.50 (d, 3JCP = 9.0 Hz, COCH), 60.66 (d, 1JCP = 136.3 Hz, CHN), 61.27 (t, 2JCP = 7.5
Hz, OCH2CH3), 211.35 (s, 3JCP = 13.5 Hz, C=O).
1-Dimethylamino-2-formyl-2-methyl-propyl-phosphonsäurediethylester (83)
In einem trockenen Kolben wird unter Argonatmosphäre das Iminiumsalz 81 (2.5
mmol, 0.57 g) in abs. CH2Cl2 (10 mL) gelöst, mit 2-Methyl-propanal (2.5 mmol, 0.23
mL) versetzt und 15 h gerührt. Anschließend hydrolysiert man mit HCl-Lösung (6 N, 5
mL) und rührt weitere 10 min. Nichtbasische Verunreinigungen werden mit Et2O (3 x
50 mL) extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung neutra-
lisiert und mit 2 N NaOH auf pH 8-9 gebracht. Das Produkt extrahiert man mit CH2Cl2
(3 x 50 mL), trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 und engt am
Rotationsverdampfer ein.
[a] Es werden nur die Signale angegeben, die eindeutig zuzuordnen sind.
O
P
N
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154 10 Experimenteller Teil
Ausb.: 0.32 g (49 %), gelbliche Flüssigkeit.—
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.12 (s, 3 H, C(CH3)2), 1.20
(s, 3 H, C(CH3)2), 1.26 (dt, 6 H, J = 6.9 Hz, 4JHP = 2.7 Hz,
OCH2CH3), 2.46 (d, 6 H, 4JHP = 2.1 Hz, N(CH3)2), 3.12 (d, 1 H,
2JHP = 21.9 Hz, CH), 3.97-4.13 (m, 4 H, OCH2CH3), 9.38 (s, 1 H,
CHO).—
13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 16.84 (q, 3JCP = 6.0 Hz, OCH2CH3), 20.09,
21.53 (q, 3JCP = 4.9 Hz, C(CH3)2), 44.99 (q, 3JCP = 2.8 Hz, N(CH3)2), 50.89 (q, 3JCP =
12.1 Hz, C(CH3)2), 61.56 (t, 2JCP = 7.3 Hz, OCH2CH3), 66.76 (d, 1JCP = 134.0 Hz,
CH), 203.75 (d, 3JCP = 11.1 Hz, C=O).—
31P-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 25.89 (s).—
IR (Film):
~
[cm-1] = 2978, 2933, 2873, 2840, 2800, 1728, 1454, 1390, 1242, 1163,
1047, 962, 800, 582.—
GC-MS (80 eV): m/z (%) = 265 ([M]+, 12), 194 (34), 128 (100), 100 (18), 84 (8), 58
(3), 42 (4).
O
P
N
O
O
O
11 Literaturverzeichnis 155
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mit Bt-(1) bzw. Bt-(2) gekennzeichnet. Bei Überlagerung der Signale findet
keine entsprechende Zuordnung statt.
[272] Soweit eine Zuordnung der 13C-NMR-Signale zu den Benzotriazol-1-yl und
Benzotriazol-2-yl-Isomeren möglich ist, sind diese im Datensatz entsprechend
mit Bt-(1) bzw. Bt-(2) gekennzeichnet. Bei Überlagerung der Signale, bzw.
wenn sich die Signale nicht eindeutig zuordnen lassen, findet keine entspre-
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