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„Synthesen und Eigenschaften biologisch wirksamer,

enantiomerenreiner Naturstoffe aus der Klasse

der Ellagitannine“

Vom Fachbereich Chemie und Chemietechnik

der Universität Paderborn

zur Erlangung des Grades eines

Doktors der Naturwissenschaften

- Dr. rer. nat. -

genehmigte Dissertation

Mathias Großer

aus Herford

Paderborn 2002

Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit vom Juni 1998 bis Januar 2002 am Fachbereich für

Chemie und Chemietechnik der Universität Paderborn unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. K.

Krohn und Herrn PD Dr. K. Khanbabaee angefertigt.

An dieser Stelle möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. K. Krohn für die freundliche Unterstüt-

zung dieser Arbeit und seine stete Diskussionsbereitschaft bedanken.

Ganz besonders möchte ich mich bei Herrn PD Dr. K. Khanbabaee für die interessante Aufga-

benstellung sowie für die stete Unterstützung meiner Arbeit bedanken.

Zu tiefem Dank verpflichtet bin ich auch Frau Dr. K. Lötzerich für die Einarbeitung in das

Thema.

Für die Bereitstellung der Personal- und Sachmittel bedanke ich mich bei der Deutschen For-

schungsgemeinschaft.

Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich für die Übernahme des Korreferats.

Außerdem bedanke ich mich bei allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Arbeitskreise der

Organischen Chemie für die sehr kollegiale Zusammenarbeit und das angenehme Arbeitsklima

in Paderborn. Mein besonderer Dank gilt Frau M. Zukowski für die großzügige Versorgung mit

Labormaterial. Für die Aufnahme der zweidimensionalen NMR-Spektren danke ich ganz be-

sonders Herrn Prof. Dr. H. Marsmann und Herrn Dr. K. Steingröver.

Für meine Eltern und meine Schwester Sigrid.

Referent: PD Dr. K. Khanbabaee

Korreferent: Prof. Dr. K. Krohn

Dekan: Prof. Dr. N. Risch

Eingereicht am: 22. Januar 2002

Tag der mündlichen Prüfung: 25. Februar 2002

Inhaltsverzeichnis

- I -

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung.......................................................................................................................... 1

1.1. Allgemeines....................................................................................................................1

1.2. Klassifizierung der Tannine ........................................................................................... 2

1.3. Gallotannine ...................................................................................................................3

1.4. Ellagitannine................................................................................................................... 4

1.5. Kondensierte Tannine (Proanthocyanidine)...................................................................7

1.6. Komplexe Tannine.........................................................................................................8

2. Aufgabenstellung und Zielsetzung...................................................................................9

3. Durchführung.................................................................................................................. 15

3.1. Synthese der Grundbausteine.......................................................................................15

3.1.1. Synthese der Gallussäurederivate............................................................................. 15

3.1.2. Synthese der racemischen Hexabenzyloxydiphensäurederivate ..............................15

3.1.3. Racemattrennung der racemischen Hexabenzyloxydiphensäurederivate.................18

3.1.4. Synthese der D-Glucosederivate ..............................................................................22

3.1.5. Versuch der regioselektiven Benzylierung von o-Nitrobenzyl 4,6-O-

benzyliden-β-D-glucopyranosid (47) durch Phasentransferkatalyse........................ 23

3.1.6. β-Selektive Acylierung der D-Glucosederivate........................................................27

3.1.7. Synthese von 3,6-Diolderivaten der D-Glucose .......................................................28

3.2. Totalsynthesen biologisch wirksamer Naturstoffe aus der Klasse der Ellagitannine .. 31

3.2.1. Erste Totalsynthese von Galloyl 2-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-

hexahydroxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (65)...................................................31

3.2.2. Erste Totalsynthese von Galloyl 3-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-

hexahydroxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (70)...................................................33

3.2.3. Abspaltung der o-Nitrobenzylschutzgruppe durch katalytische Reduktion............. 35

3.2.4. Erste Totalsynthese von 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphenoyl]-D-

glucopyranosid (73)..................................................................................................36

3.2.5. Totalsynthese von Pedunculagin (76)...................................................................... 38

3.2.6. Versuche zur Synthese von Lagerstannin A (83).....................................................41

3.2.7. Versuche zur Synthese von Corilagin (84) ..............................................................44

4. Zusammenfassung und Ausblicke.................................................................................. 47

5. Experimenteller Teil....................................................................................................... 49

5.1. Allgemeines..................................................................................................................49

5.2. Synthesevorschriften....................................................................................................49

5.2.1. Synthese von 3,4,5-Tri-O-benzylgallussäure (28)....................................................49

5.2.2. Synthese von 3,4,5-Tri-O-benzylgalloylchlorid (29)...............................................50

5.2.3. Synthese von 3,3',4,4'-Tetra-O-benzylellagsäure (31) .............................................51

5.2.4. Synthese von rac-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19)... 52

5.2.5. Synthese von (R)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19)... 54

5.2.6. Synthese von (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19)....55

5.2.7. Synthese von Methyl 2,3-di-O-benzyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyl-

oxydiphenoyl]-α-D-glucopyranosid (37), (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydi-

phenyl-6,6'-dicarbonsäure-bis-[6-O-(methyl 2,3-di-O-benzyl-α-D-

glucopyranosidyl)]-ester (38) und (R)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydi-

phenyl-6,6'-dicarbonsäure-bis-[6-O-(methyl 2,3-di-O-benzyl-α-D-

glucopyranosidyl)]-ester (39)................................................................................... 57

5.2.8. Synthese von o-Nitrobenzyl β-D-glucopyranosid (46)............................................. 60

5.2.9. Synthese von o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (47) ............... 61

Inhaltsverzeichnis

- II -

5.2.10. Synthese von o-Nitrobenzyl 2-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-gluco-

pyranosid (48) und o-Nitrobenzyl 3-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-

glucopyranosid (49)..................................................................................................62

5.2.11. Synthese von 2-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (55)

und 3-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (56).......................................64

5.2.12. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-

glucopyranosid (57).................................................................................................. 67

5.2.13. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 3-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-

glucopyranosid (58).................................................................................................. 68

5.2.14. Synthese von o-Nitrobenzyl 2,4-di-O-benzyl-β-D-glucopyranosid (60).................. 69

5.2.15. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2,4-di-O-benzyl-β-D-gluco-

pyranosid (62)........................................................................................................... 71

5.2.16. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-

benzylgalloyl)-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (59).....................................72

5.2.17. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-

benzylgalloyl)-β-D-glucopyranosid (63).................................................................. 74

5.2.18. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 3-O-benzyl-2-O-(3,4,5-tri-O-

benzylgalloyl)-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-

glucopyranosid (64)................................................................................................... 75

5.2.19. Synthese von Galloyl 3-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxy-

diphenoyl]-β-D-glucopyranosid (65)........................................................................ 77

5.2.20. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-

benzylgalloyl)-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (67).....................................78

5.2.21. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-Tri-O-

benzylgalloyl)-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (67) und (3,4,5-Tri-O-

benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl)-4,6-O-benzyliden-

α-D-glucopyranosid (66)..........................................................................................80

5.2.22. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-

benzylgalloyl)-β-D-glucopyranosid (68).................................................................. 81

5.2.23. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-

benzylgalloyl)-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-

glucopyranosid (69).................................................................................................. 83

5.2.24. Synthese von Galloyl 3-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxy-

diphenoyl]-β-D-glucopyranosid (70)........................................................................ 84

5.2.25. Synthese von o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-

hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (71)................................................86

5.2.26. Synthese von o-Nitrobenzyl 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydi-

phenoyl]-β-D-glucopyranosid (72)........................................................................... 87

5.2.27. Synthese von 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphenoyl]-D-gluco-

pyranosid (73)........................................................................................................... 88

5.2.28. Synthese von o-Nitrobenzyl 2,3;4,6-di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-

hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (74)................................................89

5.2.29. Synthese von 2,3;4,6-Di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-D-

glucopyranosid (76) (Pedunculagin)........................................................................91

5.2.30. Synthese von 2,3;4,6-Di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-D-

glucopyranosid (80).................................................................................................. 92

5.2.31. Synthese von o-Nitrobenzyl 3,6-O-[(R)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyldiphenoyl]-

β-D-glucopyranosid (85) ..........................................................................................94

6. Abkürzungen...................................................................................................................95

7. Literaturverzeichnis........................................................................................................ 97

Einleitung

- 1 -

1. Einleitung

1.1. Allgemeines

Als Metabolismus bezeichnet man die Gesamtheit der lebensnotwendigen biochemischen

Vorgänge beim Auf-, Um- u. Abbau des Organismus bzw. beim Austausch von Stoffen zwi-

schen Organismus und Umwelt. Viele Mikroorganismen produzieren neben den Produkten

des Primärstoffwechsels auch Sekundärmetabolite. Während die Primärmetabolite wie Protei-

ne, Kohlenhydrate und Lipide für Leben und Vermehrung der Zellen essentiell sind, spielen

die Sekundärmetabolite keine erkennbare Rolle beim Zellwachstum. Die strukturell sehr un-

terschiedlichen Sekundärmetabolite leiten sich von Verbindungen des Grundstoffwechsels ab.

Ihre Synthese ist häufig ein Teil des Differenzierungsprogramms der betreffenden Art und

findet meist nur während bestimmter Entwicklungsphasen statt, zum Beispiel in der Idiopha-

se, die auf die logarithmische Wachstumsphase folgt und in der wenig oder kein Wachstum

mehr stattfindet. Allgemeine Beispiele für Sekundärmetabolite sind Pigmente, Alkaloide, bei

Pflanzen Gummi, Harze, Öle, Fette, bei Mikroorganismen im besonderen Antibiotika oder

Mycotoxine. Bei einer Reihe von Sekundärmetaboliten ist der Nutzen für den Produzenten

umstritten, in einigen Fällen handelt es sich mit Sicherheit um lichtabsorbierende Verbindun-

gen, Abwehrstoffe oder Regulatoren.

Zu der Klasse der Sekundärmetabolite zählt man auch die große Gruppe der Tannine (frz.:

tannin = Gerbstoff). Dieser Begriff wurde erstmals 1796 von Seguin im Zusammenhang mit

der Eigenschaft der Tannine erwähnt, Tierhäute zu Leder umzuwandeln. Tannine sind po-

lyphenolische Verbindungen pflanzlichen Ursprungs. Die auftretenden Strukturen sind sehr

vielfältig und oft sehr charakteristisch für ihre pflanzliche Herkunft. Tannine sind im Holz, in

der Rinde, in den Früchten, Blättern und Wurzeln vieler Pflanzen anzutreffen.[1]

Bei Beobachtungen des Pflanzenmetabolismus konnte oftmals bei pathologischem Befall

(z.B. durch Schädlingsbefall) eine erhöhte Tannin-Produktion festgestellt werden. Daher wird

angenommen, dass eine biologische Funktion der Tannine im Zusammenhang mit dem Schutz

der Pflanze vor Fäulnis oder Schädlingen steht.[1]

Außer in der Lederherstellung haben die Polyphenole auch breite Anwendung in der Behand-

lung verschiedenster Krankheitsbilder gefunden. Insbesondere im asiatischen Raum spielen

tanninhaltige Pflanzenextrakte schon seit je her in der Naturheilkunde eine große Rolle. Sie

werden u.a. als Adstringentien, Antiseptika, Antigerinnungsmittel und Entzündungshemmer

eingesetzt.[2] Aufgrund dieser bekannten biologischen Wirksamkeiten aus der traditionellen

Einleitung

- 2 -

Medizin versucht die moderne Pharmaforschung nun gezielt Wirkstoffforschung zu betreiben.

Dies führte dazu, dass eine große Anzahl von Tanninen isoliert und charakterisiert wurde in

pharmakologischen Tests auf ihre biologischen Eigenschaften hin untersucht wurde. So sind

einige Tannine in der Lage selektiv Enzyme zu inhibieren, welche die HIV-Replikation regeln

oder welche für die Entstehung bestimmter Tumorarten verantwortlich sind.[2, 3, 4]

1.2. Klassifizierung der Tannine

Die Klasse der Tannine umfaßt mehr als 1000 bislang charakterisierte Naturstoffe. Aufgrund

der enormen Strukturvielfalt werden die Tannine allgemein in vier Gruppen unterteilt: Gallo-

tannine, Ellagitannine, komplexe und kondensierte Tannine.[2,5,6,10] Gallotannine und Ellagi-

tannine repräsentieren dabei den weitaus größten Teil der bislang gefundenen Vertreter der

Tannine. Das charakteristische Strukturmerkmal aller Tannine der ersten drei Gruppen ist das

Vorhandensein einer oder mehrerer Polyloleinheiten und einer oder mehrerer Polyphenolein-

heiten.

Die Polyoleinheiten der Tannine werden normalerweise von der D-Glucose (2) gebildet. Sehr

viel seltener findet man auch Tannine, deren Polyoleinheiten von anderen Polyolen wie z.B.

der D-Hamamelose (3), der Shikimisäure (4), der Chinasäure (5), dem scyllo-Quercitol (6)

oder dem proto-Quercitol (7) gebildet werden (s. Abb. 2). Die Polyphenoleinheiten der Tan-

nine werden ausschließlich von der Gallussäure (1) gebildet, die nach der Veresterung mit

dem Polyol diverse oxidative Kupplungen, z.B. C-O- oder C-C-Kupplungen, eingehen kön-

nen. Während Galloyl-Galloyl-Kupplungen (C-C) intramolekular ablaufen, findet eine C-O-

Kupplung intermolekular zwischen zwei Tanninen statt.

Abb. 1: Klassifizierung der Tannine.[5]

Klassifizierung

der Tannine

Gallotannine

(

z.B.

-PGG

)

Ellagitannine

(

z.B. Eu

eniin

)

Kondensierte

Tannine

(z.B. Procya-

nidin B2)

Komplexe

Tannine

(z.B. Mongolicain A)

Einleitung

- 3 -

1.3. Gallotannine

Die strukturell einfachsten Tannine sind die Gallotannine. Vertreter dieser Klasse zeichnen

sich u.a. dadurch aus, dass sie eine Polyoleinheit besitzen, in der Regel eine Glycosyleinheit,

deren Hydroxyfunktionen teilweise oder vollständig mit Gallussäure (1) verestert sind. Eine

Differenzierung der Gallotannine kann u.a. durch ihre Glycosyleinheit vorgenommen werden.

Die meisten Gallotannine weisen eine D-Glucosyleinheit auf, die von der D-Glucose (2) ge-

bildet wird.[2,7]

OH OH

HOOC

1 2 3

OHHO

COOHHO

COOH

4 5 6 7

Abb. 2: Wichtige Bausteine zur Biosynthese von Gallotanninen.

Typische Vertreter der Gallotannine sind z.B. die beiden Naturstoffe 2,3,4,6-Tetra-O-galloyl-

D-glucose (8) und 1,2,3,4,6-Penta-O-galloyl-β-D-glucose (9). Sie stellen wichtige Intermedia-

te in der Biosynthese der Tannine dar.[6] Diese beiden Verbindungen können aus vielen Pflan-

zenextrakten isoliert werden, außerdem sind sie auch bereits synthetisch zugänglich.[8]

R1 R

8 H Gall

9 β-Gall Gall

R2OOR1

OR2

R2O

Gall =

Abb. 3: 6-Tetra-O-galloyl-D-glucose (8) und Penta-O-galloyl-β-D-glucose (9).

Bei einigen Vertretern aus der Gallotannin-Klasse wird durch weitere Veresterungsreaktionen

zwischen Gallussäure (1) und einem glycosidischen Galloylester (die Veresterung erfolgt in

meta-Position) ein erhöhter Kondensationsgrad durch die Bildung sogenannter meta-Depside

erreicht.[6,9,10]

Einleitung

- 4 -

HO HO OH

Polyol-

einheit

Abb. 4: Meta-depsidische Struktureinheit (n = 0-4).

1.4. Ellagitannine

Über 500 Vertreter der Ellagitannine wurden bisher isoliert und charakterisiert.[11] Ellagitan-

nine besitzen im Vergleich zu den Gallotanninen einen komplexeren Molekülaufbau. Haupt-

strukturmerkmale sind hier die Hexahydroxydiphenoyleinheiten (HHDP-Einheiten), die

durch oxidative Kupplung zweier an D-Glucose geknüpfter Galloyleinheiten gebildet werden.

Bei der Polyoleinheit handelt es sich meistens um eine D-Glucosyleinheit, die mit einer oder

zwei HHDP-Einheiten verestert ist (s. Abb. 6). In einigen Fällen kann die Polyoleinheit auch

über drei Esterbrücken mit der Polyphenoleinheit verknüpft sein (s. 11 in Abb. 5). Die Diffe-

renzierung in Bezug auf das Polyol bei der Klassifizierung der Ellagitannine kann formal in

vier Unterklassen vorgenommen werden (s. Abb. 5).[2, 12]

Eine weitere Ursache für die große Strukturvielfalt der Ellagitannine liegt u.a. in der großen

Anzahl unterschiedlicher Substituenten am jeweiligen Grundkörper. Neben den einzähnigen

Substituenten wie z. B. der Galloyleinheit (s. Abb. 3) oder der meta-depsidisch verknüpften

oligomeren Galloyleinheit (s. Abb. 4) stellen die zwei- bzw. mehrzähnigen Substituenten ein

Hauptcharakteristikum dieser Naturstoffklasse dar. Der am häufigsten auftretende Substituent

ist die bereits erwähnte Hexahydroxydiphenoyleinheit. Die HHDP-Einheit kann wiederum in

zwei enantiomeren Formen, der (S)- oder (R)-Form vorliegen, weil die freie Drehbarkeit ent-

lang der Biarylachse durch die ortho-ständigen Substituenten erheblich erschwert ist (s. Abb.

5).

Einleitung

- 5 -

Strukturmerkmal der Unterklasse Beispiel

Ellagitannine mit D-Glucose als Polyol,

z. B. Eugeniin (10).

(S)

OGall

GallO

OOGall

Eugeniin

C-glycosidische Ellagitannine mit einem

offenkettigen, von der D-Glucose abge-

leiteten Grundkörper, z. B.

Castalagin (11)[2]

CH2

Castalagin

Ellagitannine, die ein D-Gluconsäure-

gerüst als Polyol enthalten, z.B.

Lagerstannin C (12)[12]

Lagerstannin C

COOH

OHH

HHO

CH2

OGall

Ellagitannine, die eine Triterpenoid-

Struktureinheit besitzen, z. B. Casta-

nopsiniin A (13)[2]

OCH2OH

HO HH

HCH3

COOH

CH2

Castanopsiniin A

Abb. 5: Unterteilung der Ellagitannine bezüglich ihres Polyols.

Einleitung

- 6 -

Weitere wichtige Substituenten neben der HHDP-Einheit sind u.a. die Valoneoyl-, Sanguisor-

boyl-, Dehydrohexahydroxydiphenoyl-, Chebuloyl-, Gallagyl- und die Elaeocarpusoyleinheit

(s. Abb.6).[5]

HO OHHO OH

(R)

(R)-HHDP: (R = H)

HOOC

OHHO

Valoneoyl: R =

HO OH

COO

(S)

(S)-HHDP: (R = H)

HO OH

COOH

Sanguisorboyl: R =

OHOHOO

HO OH

Dehydrohexahydroxydiphenoyl

CCOO

HOOC H H

Chebuloyl

HO HO

OOH

OHOHHOHO

HO OH

Gallagyl

OOH

Elaeocarpusoyl

Abb. 6: Überblick über die wichtigsten Substituenten bei den Ellagitanninen.

Außerdem spielen die unterschiedlichen Verknüpfungsmodi zwischen Polylol und mehrzäh-

nigen Substituenten insbesondere im Fall der HHDP-Einheiten eine große Rolle, weil die

Verknüpfung nur an ganz bestimmten Positionen des Polyols unter Einbeziehung der Kon-

formation des Zuckers möglich ist. Im Fall der Ellagitannine mit D-Glucoseeinheit sind am

häufigsten Veresterungen mit HHDP-Einheiten in der 2,3- und 4,6- bzw. in der 2,4- und 3,6-

Position der D-Glucose anzutreffen (s. Abb. 7).

Einleitung

- 7 -

Pos. C-1 C-2 C-3 C-4 C-6

C-1

C-2

C-3 (S)/(R)[6]

C-4 (R)[6] (R)[13]

= HHDP C-6 (S)[14] (R)[15] (S)/(R)[6]

Abb. 7: Denkbare und bisher bekannte Verknüpfungsmodi von D-Glucose und HHDP-Einheit (ohne

Berücksichtigung der Konformation des Zuckergerüstes).

1.5. Kondensierte Tannine (Proanthocyanidine)

Die Klasse der kondensierten Tannine (Proanthocyanidine) besteht aus Oligomeren und Po-

lymeren, deren monomere Grundbausteine von unterschiedlichen Naturstoffen der Poly-

hydroxyflavan-3-ol-Klasse gebildet werden (s. Abb. 8).[6,10]

2' 3'

(R)

Verbindung R1 R2 R3 Verbindung R1 R2 R3

Catechin OH OH H

Epicatechin OH H OH

Gallocatechin OH OH OH Epigallocatechin OH OH OH

Afzelechin OH H H

Epiafzelechin H H OH

Fisetinidol H H OH

Epicatechin-3-O-gallat H OH Gall

Robinetinidol H OH OH

Epigallocatechin-3-O-gallat OH OH Gall

Abb. 8: Vertreter der monomeren Grundbausteine der kondensierten Tannine.

Die Proanthocyanidine werden durch sukzessive Kondensation der Einzelbausteine aufgebaut,

wobei ein Polymerisationsgrad von zwei bis 50 und auch größer erreicht werden kann. Die

einzelnen Einheiten werden dabei immer über die Positionen C-4 des ersten Grundbausteins

mit C-6 oder C-8 des zweiten Monomers usw. verknüpft.[10] Die Position C-2 der monomeren

Struktureinheiten dieser Substanzklasse besitzt üblicherweise (R)-Konfiguration, entspre-

chende (S)-konfigurierte Vertreter sind sehr selten.[6,10]

Einleitung

- 8 -

1.6. Komplexe Tannine

Die Struktur eines komplexen Tannins setzt sich aus einer Gallotannin- oder Ellagitanninein-

heit und einer Catechineinheit zusammen. Ein Vertreter dieser Substanzklasse ist z. B. das

Mongolicain A (14).[2,10]

COH

OBn OH

CH2

OOH

Abb. 9: Mongolicain A (14) als ein Vertreter der komplexen Tannine.

Aufgabenstellung und Zielsetzung

- 9 -

2. Aufgabenstellung und Zielsetzung

Bei vielen Pflanzenextrakten, die in der traditionellen Medizin eingesetzt werden, sind Tanni-

ne als wirkspezifische Bestandteile bekannt.[6] Ihnen wird ein hohes pharmakologisches Wir-

kungspotential zugeschrieben. Die Pharmaforschung hat daher bereits eine Vielzahl von

Tanninen auf ihre Wirkungen hin untersucht, u.a. in der Antitumor-[3] und der AIDS-

Forschung.[4] Sie kommen daher für künftige wirkungsvolle Medikamente in der modernen

Medizin in Frage.

Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung neuer Synthesen von interessanten und insbesondere

biologisch wirksamen Ellagitanninen. Außerdem sollen auch Optimierungen bereits bekannter

Syntheseschritte untersucht werden. Die Zielmoleküle sollen formal aus den drei Grundbau-

steinen D-Glucose, Hexahydroxydiphensäure und Gallussäure aufgebaut werden (s. Abb. 10).

RO OR

OBn

BnO

BnO COOH

BnO

OBn

COOH

HOOC

OBn

(S)

(R)

OOH

OGall

HO OHHO

(R)

CH2

HOH

COOH

OBn

COH

(S)

GallO O

OGall

OHO

(S)

OOGall

OOH

OGall

HO OHHO

(R)

Corilagin

Isocorilagin

Casuarictin

Lagerstannin A

Pedunculagin

Platycaryanin D

(S)

HO OGall

OOGall

(S)

GallO OH

OOGall

Heterophylliin A

Galloyl 2-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-

HHDP]-β

ββ

β-D-glucopyranosid

Galloyl 3-O-galloyl-

4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-

HHDP-β

ββ

β-D-glucopyranosid

Abb. 10: Beispiele interessanter Syntheseziele aus der Klasse der Ellagitannine.

Aufgabenstellung und Zielsetzung

- 10 -

Alle Bausteine müssen aufgrund der Vielzahl freier Hydroxygruppen in geschützter Form

eingesetzt werden. Außerdem sollen alle chiralen Bausteine nach Möglichkeit enantiomeren-

rein eingesetzt werden, um komplizierte Produktgemische und somit mögliche Trennproble-

me von vornherein auszuschließen oder zu minimieren. Besonders wünschenswert in diesem

Zusammenhang wäre die zur Verfügungstellung der enantiomerenreinen Hexabenzyloxy-

diphenoylsäure (19).

Auch die Gallussäure wird als benzylgeschützter Baustein eingesetzt. Zu den schwierigsten

Aufgaben wird die Synthese geeigneter Zuckerbausteine zählen. Zentrale Reaktionen sind

dann jeweils die Umsetzungen der enantiomerenreinen (R)- bzw. (S)-Hexabenzyloxy-

diphensäure (19) mit einem geeigneten Zucker nach Steglich-Veresterung,[7,16] in der jeweils

der cyclische Diester aufgebaut werden soll. Besonders geeignet hierfür sind entsprechend

funktionalisierte 2,3-, 3,6- und 4,6-Diolderivate der D-Glucose. Letzter Schritt in der Total-

synthese wird in aller Regel das komplette Entschützen sein (s. Abb. 11).

(R)-/(S)-

Hexabenzyloxy-

diphenoylsäure

D-Glucopyranosid

3,4,5-Tri-O-benzyl

gallussäure

Steglich-

Veresterung Total-geschütztes

Ellagitannin

entschützen

Ellagitannin

D-Glucosederivat

(x,y-Diol)

Ellagsäure

(x,y = 2,3-bzw. 3,6- oder 4,6-)

schützen

transformieren/

schützen

Gallussäure

Abb. 11: Allgemeine Synthesestrategie für die Ellagitanninsynthese.

Bisherige Syntheseerfahrungen auf dem Gebiet der Ellagitannine beruhen immer nur auf Ver-

tretern mit der thermodynamisch stabilen 4C1-Konformation des D-Glucosekerns.[18] Je nach

Verknüpfung der HHDP-Einheit kann die D-Glucose jedoch in unterschiedlichen Konforma-

tionen vorliegen. Ellagitannine mit der 1C4-Konformation konnten bisher noch nicht syntheti-

siert werden (s. Abb. 12).

OOR

RO OR

4C1-Konformation 1C4-Konformation

Abb. 12: Beispiele für Konformationen der D-Glucose.

Aufgabenstellung und Zielsetzung

- 11 -

Für die praktische Durchführung von Ellagitanninsynthesen kann man grundsätzlich zwei

unterschiedliche, bisher bekannte Strategien ins Auge fassen, die sich mit dem Aufbau der

HHDP-Einheit an einem Polyol befassen.[14,18]

Bei der ersten Methode nach Feldman kann die HHDP-Einheit diastereoselektiv durch oxida-

tive Kupplung benachbarter Galloylgruppen in Gegenwart von Bleitetraacetat durchgeführt

werden. Als Beispiel sei die Synthese von Tellimagrandin I erwähnt (s. Abb. 13). Die Cycli-

sierungsvorstufe 16 ist, ausgehend vom Benzyl 4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (15), in

vier Stufen zugänglich. Die sich anschließende Umsetzung mit Bleitetraacetat in abs. Dichlor-

methan führt zu dem vollständig geschützten Naturstoff 17 in 73%iger Ausbeute. Nach Ent-

fernen der Schutzgruppen durch Hydrierung mit Hilfe von Pd-C/H2 erhält man den Naturstoff

18 in 73%iger Ausbeute.[20] Auf analoge Weise konnte Feldman außerdem bereits die Ellagi-

tannine Sanguiin H-5,[11] Pedunculagin (76)[20] und das dimere Coriariin A[21] synthetisieren.

OBn

BnO

OBn

COBn

*GallO

OBn

HO OH

*GallO OBn

OGall*

(S)

GallO

(S)

15 16

OBn

*Gall =

Abb. 13: Synthese von Tellimagrandin I (18) als Beispiel für die Feldman’sche Strategie.

Eine weitere Methode für den Aufbau von Ellagitanninen bietet die Acylierung entsprechend

funktionalisierter Zuckerbausteine durch Umsetzung mit rac-Hexabenzyloxydiphensäure

(rac-HBODS,19). Ein Beispiel hierfür ist die Synthese von Strictinin (23)[22] (s. Abb. 14). Die

durch eine Steglich-Veresterung von rac-19 mit dem Diol 20 erhaltene Zwischenstufe 21

wurde mit UV-Licht bestrahlt und die aus dieser Reaktion resultierende Vorstufe 22 anschlie-

ßend entschützt, wobei der Naturstoff 23 in 90%iger Ausbeute erhalten werden konnte.

Aufgabenstellung und Zielsetzung

- 12 -

Auf ähnliche Weise konnten u.a. die Ellagitannine Gemin D und Hippomanin A[23] syntheti-

siert werden. Diese Methode stellt eine schutzgruppenoptimierte Variante der Itoh’schen Me-

thode dar.[17] Die Einführung der Benzylschutzgruppe ging im wesentlichen auf Schmidt zu-

rück.[24]

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO OBn

ONO2

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO OBn

OOH

BnO OBn

NO2

OBn

BnO

COOH

BnO

OBn

(S)

HO OH

OOH

DCC,

DMAP

h.ν

Pd-C/H2,

THF

rac-19

Abb. 14: Synthese von Strictinin (23).

Bei Itoh's Synthesen kam nicht die Benzyl-, sondern die Methylgruppe zum Einsatz. Man

erhielt also als Endstufe lediglich die vollständig als Methylether geschützten Verbindungen.

Außerdem entwickelten u.a. Meyers[25] und Lipshutz[18] atropselektive Ellagitanninsynthesen,

aber auch diese Methoden führten nur jeweils zur Stufe eines permethylierten Ellagitannins.

Leider gibt es bisher keine befriedigende Methode zur milden Entfernung der Methylschutz-

gruppen, bei der das Ellagitanningerüst auch intakt bleibt. Bisherige Versuche mit Hilfe von

Bortribromid-Etherat, die Methylgruppen zu entfernen, führte zur Zersetzung des Produk-

tes.[8] Daran wird deutlich, dass die Wahl der richtigen Schutzgruppenstrategie einen maßgeb-

lichen Einfluß auf den Syntheseerfolg hat.

Außer der Atropisomerie der Biarylkomponenten und der Verknüpfungsposition der Substi-

tuenten am Glucosegerüst ist bei der Syntheseplanung im Falle eines Substituenten am ano-

meren Zentrum der Glucose, meistens in Form einer Galloyleinheit, die Konfiguration der D-

Glucosyleinheit mit einzubeziehen. Die Glucose kann α- oder β-konfiguriert sein. Um hier

steuernd einzuwirken, gilt es, konfigurationsselektive Acylierungsmethoden einzusetzen.

Für die gezielte Positionierung der HHDP- und Galloyleinheit(en) ist eine ausgefeilte Schutz-

gruppenchemie erforderlich. Da die Konnektivitäten der Glucosebausteine mit den Galloyl-

Aufgabenstellung und Zielsetzung

- 13 -

bzw. HHDP-Einheiten jeweils durch Esterbrücken realisiert werden, sind für eine Synthese

entsprechend geschützte Säuren und die dazu passend geschützten D-Glucosekomponenten

notwendig.

Im Rahmen der entsprechend geschützten D-Glucosebausteine kann auf eine reichhaltige Lite-

ratur über regioselektive Schutzgruppenchemie zurückgegriffen werden. Einige Schutzgrup-

pentechniken haben sich bereits bewährt.[26]

NO2

Ophotolabile

o-Nitrobenzyl-

Schutzgruppe

4,6-O-Benzyliden-

acetal

Benzyl-Schutzgruppen

Abb. 15: Schutzgruppenstrategie.

Das anomere Zentrum sollte durch die photolabile o-Nitrobenzylgruppe geschützt wer-

den.[11,27] Die 2- und 3-Positionen des Glucosebausteins lassen sich durch Benzylgruppen

schützen,[28] wobei auch eine selektive Monobenzylierung der 2-Position möglich ist.[23,24]

Synthetisch besonders wertvoll sind die 4,6-O-Benzylidenacetale der D-Glucose, die sich zu

unterschiedlichen Bausteinen entschützen lassen (s. Abb. 16). Durch Abspaltung des Acetals

24 zum Diol 25 oder durch selektive Öffnung zum 4-Hydroxyderivat 26[26,29] bzw. zum 6-

Hydroxyderivat 27[29,30] ergeben sich wieder vielfältige Möglichkeiten. Entsprechende 3,6-

Dihydroxyderivate der D-Glucose sind von besonderem Interesse, weil sie für die Synthese

von Ellagitanninen mit einer 1C4-Konformation der D-Glucosyleinheit in Frage kommen. Sol-

che Derivate können nach der Methode der selektiven reduktiven Öffnung des Benzylidenace-

tals, wie bei der Synthese von 27, generiert werden.

Aufgabenstellung und Zielsetzung

- 14 -

RO OR

OAbspaltung zum

1,2-Diol

selektive Öffnung

zum 4-Hydroxyderivat

selektive Öffnung

zum 6-Hydroxyderivat

BnO

RO OR

BnO

RO OR

Abb. 16: Synthesepotential von 4,6-O-Benzylidenacetal-D-glucosederivaten vom Typ 24.

Durchführung

- 15 -

3. Durchführung

3.1. Synthese der Grundbausteine

3.1.1. Synthese der Gallussäurederivate

Der erste wichtige Baustein im Synthesebaukasten war die 3,4,5-Tri-O-benzylgallussäure

(28). Sie wurde nach einer Vorschrift von Cavallito und Buck[31] durch die Umsetzung von

Gallussäure (1) mit Benzylchlorid unter basischen Bedingungen erhalten. Neben der Säure

wird auch noch das entsprechende 3,4,5-Tri-O-benzylgalloylchlorid (29) nach einer Methode

von O. Th. Schmidt[32] hergestellt. Das geschieht durch Umsetzen von 3,4,5-Tri-O-

benzylgallussäure (28) mit HCl-freiem Thionylchlorid.

HOOC OBn

OBn

HOOC

1) BnCl, EtOH,

aq. NaOH, ∆SOCl2

Benzol, ∆ ,1h

89%

2) aq. KOH

3) aq. HCl, 67%

OBn

ClOC

1 28 29

Abb. 17: Synthese der Gallussäurederivate.

3.1.2. Synthese der racemischen Hexabenzyloxydiphensäurederivate

Der zweite wichtige Baustein für die geplanten Ellagitannin-Synthesen war die Hexabenzyl-

oxydiphensäure (19). Ausgangssubstanz für die Synthese der racemischen HBODS 19 war die

kommerziell erhältliche Ellagsäure (30). In einer dreistufigen Synthese nach Schmidt et. al.[24]

wurde die Ellagsäure (30) unter basischen Reaktionsbedingungen in die 3,3',4,4'-Tetra-O-

benzylellagsäure (31) überführt. Dabei fiel auch das kernbenzylierte Nebenprodukt 32 an,

welches jedoch durch Kristallisation abgetrennt werden konnte.

Es schloß sich die benzylierende Lactonöffnung an, bei der die Base Kaliumhydroxid zur Bil-

dung des entsprechenden racemischen Dibenzylesters 33 führte. Durch Verseifung des Di-

esters 33 erhielt man die freie racemische Dicarbonsäure 19. Die Gesamtausbeute über alle

drei Stufen betrugt 43%.

Durchführung

- 16 -

OBn

BnO

OBn

BnO

BnCl, KI,

K2CO3,

Acetophenon

140-170°C,

18 h, 70 %

19 %

70 %

30 31 32

Abb. 18: Synthese der Tetra-O-benzylellagsäure (31).

Bei den ersten beiden Schritten waren sehr drastische Reaktionsbedingungen notwendig, weil

die Ellagsäure (30) sowie das Tetrabenzylderivat 31 in organischen Lösungsmitteln nur sehr

schwer löslich waren. Außerdem mussten alle eingesetzten Edukte bei der Tetrabenzylierung

sehr sorgfältig getrocknet werden. Aufgrund dieser aufwendigen und drastischen Reaktions-

bedingungen wurden Überlegungen angestellt, die zu einer optimierten Synthese der Tetra-

benzylellagsäure (31) führen sollten.

Soll ein schwerlösliches Edukt, wie in diesem Fall die Ellagsäure, umgesetzt werden, hat sich

in vielen Fällen die Methode der Phasentransferkatalyse bewährt. Phenolische Anionen kön-

nen verhältnismäßig einfach unter phasentransferkatalytischen Bedingungen O-alkyliert wer-

den.[33]

In Testversuchen wurde Ellagsäure (30), wässrige NaOH und ein Äquivalent Benzylbromid

unter Phasentransferbedingungen bei Raumtemperatur umgesetzt. Als organisches Lösungs-

mittel wurde Dichlormethan und als Phasentransferkatalysator Tetra-n-butylammoniumiodid

verwendet. Im Dünnschichtchromatogramm konnte bereits nach wenigen Stunden die Bil-

dung der Tetra-O-benzylellagsäure (31) nachgewiesen werden. Nach Aufarbeitung und Isolie-

Abb. 19: Synthese der rac-HBODS 19.

OBn

BnO

OBn

BnO

BnO C

OBn

rac

OBn

BnO

OBn

BnO

BnO COOH

COOH

rac

BnCl, KOH

145°C, 45 min

Aceton, MeOH,

H2O, KOH

3 h, ∆, 62 %

33 19

Durchführung

- 17 -

rung konnte die Identität der Tetra-O-benzylellagsäure (31) auch per 1H-NMR nachgewiesen

werden. Außerdem konnten polarere sowie ein weiteres charakteristisches unpolareres

Reaktionsprodukt detektiert werden. Bei den polareren Produkten handelte es sich vermutlich

um partial benzylierte Ellagsäurederivate. Die isolierte Ausbeute an Tetra-O-benzylellagsäure

(31) dieses Testansatzes betrug aber nur 40%. Bei der Analyse des unpolareren Reaktionspro-

duktes stellte sich außerdem zur Überraschung heraus, dass es sich um den geöffneten Diben-

zylester 33 handelte. Bei dieser Eintopfreaktion fanden also die Tetrabenzylierung der Ellag-

säure (30) und die Lactonöffnung unerwarteterweise hintereinander statt. Die Reaktion blieb

also nicht auf der Stufe des Tetrabenzylderivates 31 stehen. Diese Methode hätte einige Vor-

teile im Vergleich zur Schmidt’schen Methode[24]: Die Edukte müssten nicht aufwendig ge-

trocknet werden, die Reaktion könnte unter sehr milden Bedingungen ablaufen und es könnte

auf Acetophenon als Lösungsmittel verzichtet werden. Außerdem braucht die Tetra-O-benzyl-

ellagsäure nicht isoliert zu werden, sondern kann in dieser Tandemreaktion gleich weiter zum

Diester umgesetzt werden. Ziel war es nun, geeignete Bedingungen zu finden, die eine mög-

lichst hohe Ausbeute an Diester 33 liefern.

Trotz der basischen Bedingungen blieb die bei Raumtemperatur geführte Reaktion auf der

Stufe des Dibenzylesters stehen. Zur Verseifung fehlte die thermische Energie. Nach Versei-

fung und Hydroloyse des Diesters 33 erhielt man schließlich nur 12% über alle Stufen an ra-

cemischer HBODS 19. Leider konnte die Schmidt'sche Methode bezüglich der Ausbeute auf

diesem Wege auch durch die Wahl anderer Phasentransferkatalysatoren (z. B. n-Bu4NHSO4)

noch nicht optimiert werden. Möglicherweise müssen noch längere Reaktionszeiten in Kauf

genommen werden. Bei zu langen Reaktionszeiten ist jedoch die Gefahr zu groß, dass das

Benzylbromid hydrolysiert wird und nicht mehr für die O-Benzylierung zur Verfügung steht.

OBn OBn

OBn

BnO

CH2Cl2,

aq. NaOH,

n-Bu4NI

RT, 3 d

OBn

BnO

OBn

BnO

BnO C

OBn

rac OBn

BnO

OBn

BnO

BnO COOH

COOH

Aceton, MeOH,

H2O, KOH

3 h, ∆,

[H2O]

[NaOH, BnBr]

rac

31 33 19

Abb. 20: Synthese von Diester (33) durch Tandemreaktion mittels Phasentransferkatalyse.

Durchführung

- 18 -

3.1.3. Racemattrennung der racemischen Hexabenzyloxydiphensäurederivate

Um möglichen analytischen und synthetischen Problemen im Zusammenhang mit der Ver-

knüpfung der Hexabenzyloxydiphenoyleinheit (HBDP-Einheiten) mit dem entsprechenden

Glucosederivat schon von vornherein aus dem Wege zu gehen, wurde nach einer effektiven

und praktikablen Racematspaltungsmethode für die racemische Hexabenzyloxydiphensäure

(19) gesucht, um möglichst nur enantiomerenreine

Synthesebausteine einzusetzen. Eigene Überlegun-

gen und Erfahrungen im Arbeitskreis führten zu dem

Ansatz, dass 4,6-Diolderivate der D-Glucose der

Struktur 36 (s. Abb. 21) aus sterischen Gründen bei

der intramolekularen Veresterung bevorzugt mit der

(S)-Form 19 der HBODS ein charakteristisches cyclisches Veresterungsprodukt der Struktur

37 bilden (s. Abb. 23). Die (R)-Form der Dicarbonsäure 19 hingegen bildet mit dem Zucker

undefinierte, bisher nicht weiter untersuchte oligomere bis polymere Veresterungsprodukte, in

denen die (R)-Form angereichert ist. Diese sind erheblich polarer als die cyclische Form 37.

Die Trennung der cyclischen (S)-Verbindung 37 und der angereicherten (R)-Derivate sollte

somit durch herkömmliche Säulenchromatographie möglich sein. Nach dieser Trennung sollte

jeweils die Freisetzung der enantiomerenreinen (S)-Hexabenzyloxydiphensäure (19) durch

Verseifung des cyclischen Diesters 37 möglich sein. Die Güte der Trennung kann durch meh-

rere Methoden überprüft werden. Wünschenswert wäre eine chirale HPLC-Säule. Die im

Hause vorhandenen Säulen waren jedoch für dieses Problem nicht geeignet. Somit musste auf

die Bestimmung des spezifischen Drehwertes der so erhaltenen enantiomerenreinen Dicar-

bonsäuren 19 zurückgegriffen werden.

Der benötigte Zucker 36 wurde ausgehend von dem kommerziell erhältlichen Methyl 4,6-O-

benzyliden-α-D-glucopyranosid (34) synthetisiert. Im ersten Schritt wurden die beiden Hy-

droxyfunktionen an C-2 und C-3 durch Benzylierung geschützt.[15] Anschließend wurde das

4,6-Benzylidenacetal des Zuckers 35 mit Hilfe verdünnter Salzsäure abgespalten.

Ph O

OMe

HO O

BnO

OMe

BnO

Ph O

BnO

OMe

BnO

aq.HCl, THF

NaH, BnBr,

n-Bu4NI

abs. DMF

24 h, 83 % ∆, 8 h, 70 %

Ph O

OMe

HO O

BnO

OMe

BnO

Ph O

BnO

OMe

BnO

aq.HCl, THF

NaH, BnBr,

n-Bu4NI

abs. DMF

24 h, ∆, 8

34 35 36

Abb. 22: Synthese von Diol 36.

HO O

BnO

OMe

BnO

Abb. 21: Diol 36.

Durchführung

- 19 -

Für die Synthese von Diester 37 wurde rac-HBODS 19 mit Methyl 2,3-O-benzyl-α-D-gluco-

pyranosid (36) in einer Steglich-Veresterung mit DCC und DMAP in abs. Dichlormethan um-

gesetzt. Bei der Reaktionskontrolle wurden im Dünnschichtchromatogramm jedoch neben

dem erwarteten unpolaren Reaktionsprodukt zwei weitere polarere Produkte detektiert, die

durch Säulenchromatographie getrennt werden konnten.

Bei dem unpolaren Produkt handelte es sich, wie sich herausstellte, um das bereits vorherge-

sagte cyclische (S)-konfigurierte Reaktionsprodukt Methyl 2,3-di-O-benzyl-4,6-O-[(S)-

2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-α-D-glucopyranosid (37). Die beiden polareren Pro-

dukte waren aber aufgrund ihrer Rf-Werte nicht cyclischer Natur. Vielmehr müssten dort noch

freie Hydroxygruppen vorhanden sein. Außerdem deuteten die Integralverhältnisse im 1H-

NMR-Spektrum darauf hin, dass dort eine HBDP-Einheit mit jeweils zwei Zuckereinheiten

verestert sein musste. Das 13C-NMR-Spektrum der Verbindung sprach außerdem für eine ach-

sensymmetrische Verknüpfung der zwei Zuckereinheiten, weil nur ein COOR-Signal für die

beiden Estergruppen detektiert wurde.

Durchführung

- 20 -

OBn

BnO

OBn

BnO

OMe

BnO

OMe

BnO

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO

OMe

BnO

OMe

BnO

(R)

BnO

OMe

BnO

OBn

BnO

OBn

(S)

DCC,DMAP,

CH2Cl2, RT, 24 h

OBn

BnO

OBn

COOH

COOH+HO O

BnO

OMe

BnO

OBn

BnO

OBn

COOH

OBn

BnO

OBn

COOH

[α]D = +65.2° [α]D = -61.8°

Gassmann-Abbau Gassmann-Abbau

(R)-19

(S)-19

rac-19

38 39

Abb. 23: Trennung der rac-HBODS durch Veresterung mit dem Diol 36.

Beide Zuckereinheiten sind mit sehr großer Wahrscheinlichkeit jeweils über ihre Hydroxy-

gruppe an C-6 mit der Biaryleinheit verknüpft. Diese Annahme stützte sich u.a. auch auf die

Tatsache, dass die Hydroxygruppe an C-6 der Glucose reaktiver ist als die an C-4. Durch die

Veresterung wurde eine Veränderung der chemischen Verschiebung im 13C-NMR für das C-

6-Kohlenstoffatom des Zuckers beobachtet. Im Fall der freien Hydroxygruppe an C-6 bei 36

betrug die chemische Verschiebung δ = 62.2 ppm. Nach der Veresterung wurde für C-6 ein

Wert von δ = 64.5 ppm gemessen. Die jeweils an C-4 des Zuckers vorhandenen freien Hy-

droxygruppen der beiden polaren Veresterungsprodukte erklärten dann auch die erhöhten Po-

laritäten der Verbindungen 38 und 39 im Vergleich zum cyclischen Produkt 37.

Da die NMR-Spektren der beiden polaren Reaktionsprodukte außerdem auch sehr ähnlich

sind, lag die Vermutung nahe, dass es sich jeweils um die beiden Diastereoisomere, den (R)-

Diester 39 und den (S)-Diester 38, handelte.

Durchführung

- 21 -

Zur Identifizierung der Atropisomere wurden die Verbindungen 37, 38 und 39 jeweils einem

Gassmann-Abbau unterworfen.[34] Dazu wurden jeweils Proben der isolierten Substanzen der

milden Verseifung mit Kalium-tert-butylat in abs. THF unterworfen. Auf diese Weise konn-

ten die HBODS durch Chromatographie isoliert und ihre Konfiguration durch Messung des

spezifischen Drehwertes bestimmt werden.

Ähnliche Beobachtungen bezüglich des obigen Produktspektrums (s. Abb. 23) konnten von

Itoh et al. im Rahmen seiner Trideca-O-methyl-α-pedunculagin-Synthese gemacht werden. [17]

Er setzte rac-Hexamethyldiphensäurechlorid und das Diol 34 in Gegenwart von DMAP ein,

um die geplanten cyclischen (R)- und (S)-Produkte zu synthetisieren. Dabei wurde aber auch,

trotz Durchführung der Reaktion in großer Verdünnung zur Vermeidung intermolekularer

Reaktionen, der offenkettige Diester 40 als Nebenprodukt erhalten. Die Konkurrenz zwischen

intramolekularer und intermolekularer Reaktion war also nicht so eindeutig zu Gunsten der

intramolekularen Cyclisierung, wie eigentlich bei größerer Verdünnung zu erwarten gewesen

wäre.

Ph O

OMe

Ph O

OMe

MeO

MeO MeO OMe OMe

OMe

CCOO

Abb. 24: Das offenkettige Nebenprodukt 40 der Itoh'schen Veresterungsreaktion.

Bei abschließender Bewertung erweist sich diese Methode zur Racemattrennung der HBODS

19 jedoch als zu aufwendig aufgrund der Synthese des benötigten Zuckerbausteins 36 und

wenig effektiv durch die aufwendige Chromatographie.

Daher wurde nach einer weiteren Methode aus der Literatur recherchiert. O. Th. Schmidt ver-

öffentlicht bereits 1954 eine Möglichkeit zur Racemattrennung der HBODS 19. Diese Me-

thode nutzt die unterschiedlichen Löslichkeiten von Cinchonin-Salzen 42 und 43 der (R)-

bzw. (S)-Dicarbonsäure 19 in Ethanol und Aceton aus.[35] Das Alkaloid Cinchonin (41) ist

außerdem kommerziell erhältlich.

Durchführung

- 22 -

OBn

BnO

COOH

BnO

OBn

HO N

+ 2 EtOH, ∆

aq. H2SO4,

95 %

(R)-HBODS

(Mutterlauge)

Aceton, ∆

aq. H2SO4,

95 %

(S)-HBODS

42 43

rac-19 41 OBn

BnO

COO-R+

BnO

OBn

(R)

OBn

BnO

COO-R+

BnO

OBn

(S)

HO N

R+ =

+19 19

Abb. 25: Racemattrennung der HBODS nach O. Th. Schmidt mit Cinchonin.

Die racemische Hexabenzyloxydiphensäure (19) wurde mit zwei Äquivalenten Cinchonin

(41) in abs. Ethanol umgesetzt, wobei das (R)-Salz der Dicarbonsäure 42 auskristallisierte.

Die Mutterlauge wurde eingeengt und das Produkt in abs. Aceton gelöst, wobei man dann das

(S)-Salz der Dicarbonsäure 43 erhielt. Aus den beiden Salzen 42 und 43 konnten dann jeweils

durch Hydrolyse mit verdünnter Schwefelsäure die enantiomerenreinen (R)- bzw. (S)-

Hexabenzyloxydiphensäuren (19) gewonnen werden. Diese Methode hat sich in der Praxis als

praktikabel erwiesen, da auf diese Weise größere Mengen an enantiomerenreinen Säuren er-

halten werden konnten.

3.1.4. Synthese der

D-Glucosederivate

Die dritten wichtigen Grundbausteine zur Synthese von Ellagitanninen stellten die entspre-

chenden D-Glucosederivate dar. Ausgangsverbindung für die zu synthetisierenden D-

Glucosebausteine war das kommerziell erhältliche Brom 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-

glucopyranosid (α-D-Acetobromglucose) (44). In einer modifizierten Koenigs-Knorr-

Reaktion[36] wurde dieser Zucker stereoselektiv mit o-Nitrobenzylalkohol (45) zum o-

Nitrobenzyl 2,3,4,6-tetra-acetyl-β-D-glucopyranosid umgesetzt. Nach anschließender Versei-

fung erhielt man das o-Nitrobenzyl β-D-glucopyranosid (46). Der o-Nitrobenzyl-Rest schützt

das anomere Zentrum der D-Glucose und kann durch UV-Bestrahlung wieder entfernt wer-

den.[27,37]

Durchführung

- 23 -

NO2

1) CaSO4,CaCO3,

AgClO4, H3CNO2

-16°C, 1 h

2) NaOMe, MeOH

69 %

AcO AcO

AcO

HO O

NO2

44 45 46

Abb. 26: Modifizierte Koenigs-Knorr-Reaktion.

Im nächsten Schritt wurden die Hydroxygruppen regioselektiv an C-4 und C-6 des Tetrols 46

durch ein 4,6-O-Benzylidenacetal geschützt.[11,38] Das 2,3-Diolderivat der D-Glucose 47 konn-

te dann durch Umsetzung des Tetrols 46 mit Benzaldehyd und Zinkchlorid erhalten werden.

C6H5CHO, ZnCl2

RT, 12 h

90 %

HO O

NO2

HO OH

46 47

Abb. 27: Synthese von Glucosederivat 47.

3.1.5. Versuch der regioselektiven Benzylierung von o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-β

ββ

β-

D-glucopyranosid (47) durch Phasentransferkatalyse

Im nächsten Schritt sollte eine selektive Monobenzylierung der 2-Position des Diols 47 durch

eine Phasentransferkatalyse mit Benzylbromid durchgeführt werden.[23] Dabei traten jedoch

unerwarteterweise Probleme auf. Statt einer selektiven Monobenzylierung an 2-Position der

D-Glucose wurde neben dem Dibenzyl- 50 auch das 3-O-Benzyl-Derivat 49 erhalten. Die

vorher beobachtete Regioselektivität konnte leider nicht wieder reproduziert werden. Im 1H-

NMR-Spektrum der Monobenzyl-Fraktion wurde deutlich, dass es sich um ein Gemisch der

Regioisomeren 48 und 49 handelte (s. Abb. 28). Als Indikator wurde jeweils das charakteristi-

sche Singulett-Signal für das Proton an C-14 herangezogen, wobei für das 2-O-Benzyl-Deri-

vat 48 das Signal bei δ = 5.58 ppm auftrat. Das entsprechende Singulett für das 3-O-Benzyl-

Derivat 49 hingegen erschien bei höherem Feld, bei δ = 5.62 ppm (s. Abb. 29).

Durchführung

- 24 -

n-Bu4NI,BnBr

CH2Cl2,

aq.NaOH,

RT, 24 h

NO2

HO OH

NO2

BnO OBn

NO2

HO OBn

NO2

BnO OH

Abb. 28: Phasentransferkatalyse.

Auch nach mehrmaliger Wiederholung der Reaktion stellten sich keine Veränderungen in

Bezug auf das Mengenverhältnis der entstehenden Produkte ein. Die Variierung der Reakti-

onsbedingungen, wie z. B. Temperatur, Base, oder Phasentransferkatalysator, brachte eben-

falls keine signifikanten Veränderungen. Bei allen Experimenten wurde ein Gemisch der Re-

gioisomeren erhalten.

Das Verhältnis der beiden Isomere konnte aus den Integralen der Singulett-Signale im 1H-

NMR-Spektrum bestimmt werden. Dabei zeigte sich, dass sich die beiden Regioisomere 48

und 49 stets im Verhältnis von ca. 3:2 bildeten.

Es gelang auch nicht, das Regioisomerengemisch durch präparative Chromatographie zu tren-

nen. Die einzige Methode, das 2-O-Benzyl-Derivat 48 in reiner Form zu erhalten, war die

fraktionierte Kristallisation. Dabei blieb jedoch immer in der Mutterlauge ein Regioisomeren-

gemisch zurück, welches nicht weiter aufgetrennt werden konnte.

4.604.805.005.205.405.60

NO2

HO OBn

............ ............

NO2

BnO OH

[ppm]

Abb. 29: Ausschnitt aus dem 1H-NMR-Spektrum vom Gemisch der beiden Regioisomere 48 und 49 (gemessen

in CDCl3).

Durchführung

- 25 -

Der Vergleich der NMR-Daten ergab, dass Verbindung 48 identisch mit dem bereits vorher

synthetisierten 2-O-Benzyl-Derivat ist.[23] Bei dem 3-O-Benzyl-Derivat 49 handelte es sich

um eine neue Verbindung. Analytische Mengen an reiner 3-O-Benzyl-Verbindung 49 konnten

durch Kristallisation für eine Charakterisierung isoliert werden.

Die genaue Position (2 oder 3) der neu hinzugekommenen Benzylgruppe konnte allein aus

NMR-Daten nicht ohne weiteres bestimmt werden. Aus 2D-NMR-Daten ließen sich jedoch

die Konnektivitäten der C-Atome des D-Glucose-Grundgerüstes analysieren.

Dabei fiel beim Vergleich des Diols 47 mit den beiden Monobenzyl-Verbindungen 48 und 49

und der Dibenzyl-Verbindung 50 der Einfluss der Substitution an C-2 und C-3 des D-Glucose-

gerüstes auf die chemische Verschiebung auf (s. Abb. 30). Im Fall der freien Hydroxygruppe

liegt die chemische Verschiebung des jeweiligen C-Atoms im Bereich von ca. 70.5-74.4 ppm.

Schützt man die Hydroxygruppe als Benzylether, kann eine signifikante chemische Verschie-

bung für die entsprechenden Signale im 13C-NMR-Spektrum zu tiefem Feld beobachtet wer-

den (ca. 5 ppm Differenz). Das Substitutionsmuster spiegelt sich auch in den 13C-NMR-Daten

der Derivate wieder, wie der Vergleich zeigt (s. Abb. 30).

3OR1

R3OOR2

Substituenten δ [ppm] i)

i) ermittelt aus 2D-NMR-Daten

ii) gemessen in Aceton-d6

iii) gemessen in CDCl3

R1 R2 R

3 C-2α/β C-3 α/β Schmp./ °C Verbindung

H Bn H 81.0/84.7 70.4/73.8 182 55 ii)

H H Bn - / - - / - 140 56

o-Nitrobenzyl H H - /75.8 - /74.4 127-129[11] 47 ii)

o-Nitrobenzyl H Bn - /81.8 - /73.3 151 48 iii)

o-Nitrobenzyl Bn H - /74.7 - /80.9 114 49 iii)

o-Nitrobenzyl Bn Bn - /81.0 - /82.0 139-140[15] 50 iii)

Abb. 30: Chemische Verschiebungen und Schmelzpunkte von Benzylderivaten der D-Glucose.

Beim paarweisen Vergleich der untersuchten 2-OBn- und 3-OBn-Derivate der D-Glucose fiel

auch der deutliche Unterschied bei den Schmelzpunkten auf. 2-OBn-Derivate haben einen

deutlich niedrigeren Schmelzpunkt als die 3-OBn-Derivate.

Eine weitere Möglichkeit zur Trennung der Regioisomere 48 und 49 könnte die Derivatisie-

rung des Gemisches bieten. Eine Funktionalisierung der jeweils freien Hydroxygruppe könnte

zu einer weiteren Differenzierung in der Polarität der beiden Regioisomere führen und somit

z.B. eine chromatographische Trennung vereinfachen.

In einem ersten Versuch wurden Tribenzylgallussäure (28) und das Gemisch der beiden Regi-

oisomere unter Steglich-Bedingungen umgesetzt. Dabei wurden zwar die gewünschten Mono-

ester 51 und 52 gebildet, doch konnten diese auch nicht in befriedigender Weise getrennt

Durchführung

- 26 -

werden. In einem zweiten Experiment wurde versucht, die freie Hydroxygruppe als Silylether

zu schützen und eventuell das Gemisch auf dieser Stufe zu trennen. Dazu wurde das Regio-

isomerengemisch, bestehend aus 48 und 49, mit tert-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol

in DMF umgesetzt. Aber auch die beiden gebildeten Silylether 53 und 54 konnten präparativ

nicht getrennt werden. Da die Funktionalisierung der jeweiligen Hydroxygruppe zu keinen

besseren Ergebnissen führte und von dem Regioisomerengemisch noch große Mengen vorla-

gen, wurde eine andere Möglichkeit der Trennung in Erwägung gezogen. Das Gemisch wurde

einer UV-Bestrahlung unterworfen.

NO2

HO OBn

NO2

BnO OH

h.ν

THF, EtOH,

H2O, 7 h

HO OBn

BnO OH

NO2

OBn

*GallO

NO2

BnO OGall*

*GallOH, DCC,

DMAP, CH2Cl2

Si O

NO2

OBn

BnO O

NO2

tert-BuMe2SiCl,

DMF, Imidazol

RT, 10 h

95 % +

Abb. 31: Transformationen zur Trennung der Regioisomere 48 und 49.

Die Abspaltung der photolabilen o-Nitrobenzylschutzgruppe führte in diesem Fall zur Bil-

dung der beiden Regioisomere 2-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (55) und 3-O-

Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (56).[39,40] Auf dieser Stufe kann das Gemisch der

Regioisomere säulenchromatographisch getrennt werden. Die Verbindung 55 ist polarer im

Vergleich zu 56 und besitzt auch einen höheren Schmelzpunkt. Diese beiden Verbindungen

sind bereits in der Literatur bekannt, so dass eine eindeutige Zuordnung bzgl. der Regioisome-

Durchführung

- 27 -

rie erleichtert wurde. Auch das Verhältnis der Massen der isolierten Verbindungen der beiden

Regioisomere 55 und 56 spiegelte sich in den Produkten wieder (Verhältnis ca. 2:1).

3.1.6. β

ββ

β-Selektive Acylierung der D-Glucosederivate

Nachdem die Regioisomere 55 und 56 erfolgreich getrennt werden konnten, stellte sich die

Frage, ob auch eine Unterscheidung zwischen der freien Hydroxygruppe am anomeren Zent-

rum und der an 2- bzw. 3-Position durch gezielte Funktionalisierung möglich ist. Angeregt

durch Untersuchungen von Bols et. al.[26,41] wäre eine selektive β-Acylierung von 55 und 56

von präparativem Interesse.

Bols et al. unternahmen Acylierungsversuche von 3,4,5-Tri-O-methylgalloylchlorid mit

2,3,4,6-Tetra-O-(3,4,5-tri-O-methylgalloyl)-D-glucose unter verschiedenen Lösungmit-

tel/Base-Bedingungen. Dabei zeigte sich, dass die Kombination Acylchlorid/Triethylamin

selektive β-Galloylierung am anomeren Zentrum ermöglichte.[41] Feldman führte diese Me-

thode im Rahmen seiner Sanguiin H5-Synthese in die Ellagitanninsynthese ein.[14] Bei Bols

und Feldman waren jedoch alle übrigen Hydroxygruppen der Glucose geschützt.

Diese Ergebnisse sollten auf die beiden Zucker 55 und 56 übertragen werden. Bei Versuchen

zur selektiven β-Acylierung mit 3,4,5-Tri-O-benzylgalloylchlorid (29) konnte nicht nur die

gewünschte β-Selektivität beobachtet werden, sondern auch eine Regioselektivität. Unter den

gewählten Bedingungen wurde nämlich nur das reaktivere anomere Zentrum acyliert und

nicht die freie Hydroxyfunktion an 2- oder 3-Position. Hauptindikator für die Bildung des β-

konfigurierten Monoesters 57 war neben dem Dublett bei δ = 5.90 ppm im 1H-NMR-

Spektrum mit der Kopplungskonstanten von J = 8.0 Hz das COOR-Signal im 13C-NMR-

Spektrum. Das Signal für C-1 der D-Glucosyleinheit der Verbindung 57 im 13C-NMR-

Spektrum trat bei δ = 95.2 ppm auf. Überraschenderweise wurde kein anderes Vereste-

rungsprodukt gefunden. Somit war ein Schützen der Hydroxyfunktion an 2- bzw. 3-Position

nicht notwendig. Das Diol 55 konnte direkt mit dem 3,4,5-Tri-O-benzylgalloylchlorid (29)

zur neuen Verbindung 57 umgesetzt werden.

Durchführung

- 28 -

HO O

BnO

+OBn

OBn

Cl NEt3,CH2Cl2

4h, ∆, 71 % OO

HO OO

OBn

BnO

55 29 57

Abb. 32: Regio- und stereoselektive Acylierung von Diol 55.

Auch die Reaktion mit dem Diol 56 lieferte nur das neue Monoveresterungsprodukt 58.

BnO OH

NEt3,CH2Cl2

4h, ∆, 74 %

BnO OH

OOGall*

BnO OGall*

OOGall*

1 Äq.*Gall-Cl

2 Äq.*Gall-Cl

Abb. 33: Regio- und stereoselektive Acylierung von Diol 56.

Auch die Umsetzung mit zwei Äquivalenten Säurechlorid 29 führte unter sonst gleichen Re-

aktionsbedingungen nicht zu dem erwarteten Diester 59 (s. Abb. 33).

3.1.7. Synthese von 3,6-Diolderivaten der D-Glucose durch selektive Öffnung von 4,6-O-

Benzylidenacetalen

Viele Ellagitannine sind strukturell so aufgebaut, dass eine oder mehrere (S)-konfigurierte

HHDP-Einheiten an 2,3- und/oder 4,6-Positionen der D-Glucosyleinheit verknüpft sind. Für

die Synthese dieser Ellagitannine ist es präparativ verhältnismäßig einfach, entsprechende

Glucosederivate bereitzustellen. Für 3,6-verknüpfte, in der Regel (R)-konfigurierte Ellagitan-

nine hingegen ist es schwieriger. Bisher wurden für diese Bausteine in der Literatur noch kei-

ne Synthesen beschrieben.

NO2

HO OBn

OBn

48 57

Abb. 34: Wichtige Vorstufen für 3,6-Diolderivate der D-Glucose.

Für die Synthese von 3,6-Diolderivaten der D-Glucose wäre die regioselektive Ringöffnung

von 4,6-O-Benzylidenacetalen der Struktur 48 oder 57 ein idealer Weg. Einerseits besitzen sie

bereits eine Hydroxygruppe an 3-Position des Zuckers und andererseits würde durch die Öff-

Durchführung

- 29 -

nung des Benzylidenacetals eine neue Benzylgruppe entstehen, die zugleich als Schutzgruppe

für die Hydroxygruppe an C-4 fungiert.

Eine Literaturrecherche ergab, dass bereits mehrere Ansätze zur Lösung dieses Problems exis-

tieren.[29] In der Regel erfolgt die Ringöffnung reduktiv, wobei je nach Reaktionsbedingungen

durch die Wahl des Reduktionsmittels in Verbindung mit einer Lewissäure die Richtung der

Öffnung gesteuert werden kann.

Liptak[42,43] berichtete über die Öffnung derartiger 4,6-O-Benzylidenacetale mit LAH-AlCl3,

wobei die entsprechenden 4-O-Benzyl-glucopyranoside gebildet werden. Dort sind jedoch

alle OH-Gruppen benzylgeschützt bzw. durch eine sperrige Gruppe blockiert.

Beim Versuch, das Benzylidenacetal 48 nach der Methode von Liptak regioselektiv zum Diol

60 zu öffnen, wurde jedoch eine Abspaltung des Benzylidenacetals beobachtet. Das Reakti-

onsprodukt zeigte im dept-NMR-Spektrum drei sekundäre Kohlenstoffatome. Selbst die Wahl

eines milderen Reduktionsmittels wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid führte nicht zum Er-

folg. Für die erfolgreiche Anwendung dieser Methode scheint ein zusätzliches Maskieren der

freien Hydroxyfunktion notwendig. Auch die Methode von Oikawa mit BH3-Me2NH in Ver-

bindung mit Bortrifluorid-Etherat benötigte in 3-Position eine Schutzgruppe.[44]

NO2

OBn

BnO

LAH,AlCl3

Et2O, CH2Cl2

0 °C, 8 h

80 %

NO2

OBn

NO2

OBn

Abb. 35: Versuch der selektiven Öffnung mit LAH-AlCl3.

Vielversprechender schien daher eine Methode von Chan et al.[30] zu sein, die auch freie

Hydroxygruppen, insbesondere an 3-Position der D-Glucose, sowie eine Reihe von anderen

Schutzgruppen toleriert. Danach konnten 4,6-O-Benzylidenacetale regioselektiv zu den ent-

sprechenden 4-O-Benzylethern geöffnet werden. Dieses geschah reduktiv mit Boran-THF-

Komplex in Verbindung mit Lewis-Säuren wie z. B. Dibutylboryl-trifluormethansulfonat un-

ter sehr milden Reaktionsbedingungen und mit hohen Ausbeuten.

In einem ersten Versuch konnte die Verbindung 48 nach dieser Methode zum 3,6-Diolderivat

60 umgesetzt werden. Die Hydroxygruppe an C-3 musste dabei nicht geschützt werden.

Hauptkriterium, welches für die Öffnung sprach, waren die vier erwarteten sekundären Signa-

le im dept-NMR-Spektrum. Außerdem zeigte die Substanz im Dünnschichtchromatogramm

eine erhöhte Polarität im Vergleich zum Edukt und eine geringere im Vergleich zum Triol 61.

Durchführung

- 30 -

Für diese gezielte erfolgreiche Öffnung zum 4-O-Benzylether 60 sprach auch die chemische

Verschiebung für das sekundäre Kohlenstoffatom C-6 des D-Glucosederivates 60. Im Edukt

48 betrug die chemische Verschiebung für C-6 des Zuckergerüstes δ = 69.1 ppm. Im Produkt

verschob sich das Signal signifikant für das sekundäre Kohlenstoffatom hin zu hohem Feld

und betrug dann δ = 62.2 ppm, was für eine R-CH2-OH-Struktureinheit sprach. Ein entspre-

chender O-Benzylether an C-6 verursacht gewöhnlich ein Signal im 13C-NMR-Spektrum, das

bei erheblich tieferem Feld auftritt, δ = ca. 68-70 ppm.[45]

BH3·THF, Bu2BOTf,

CH2Cl2

0-10 °C, 8 h, 80 %

NO2

OBn

HO O

NO2

OBn

BnO

48 60

Abb. 36: Selektive Öffnung des Benzylidenacetals 48 zum 3,6-Diolderivat 60.

In analoger Weise gelang die regioselektive Öffnung des 4,6-O-Benzylidenacetals des Zu-

ckers 57 unter Bildung des entsprechenden Diols 62. Die Esterfunktion wurde dabei durch das

Boran nicht reduziert.[46]

HO OBn

OBn

BH3·THF, Bu2BOTf,

CH2Cl2

0 °C, 6 h

81 % BnO

HO OBn

OBn

57 62

Abb. 37: Selektive Öffnung des Benzsylidenacetals 57 zum Diol 62.

Die synthetisierten 3,6-Diolderivate 60 und 62 stellen sehr interessante Kupplungsbausteine

für eine Reihe von außergewöhnlichen Ellagitanninen dar, beispielsweise für eine potentielle

Corilagin-Vorstufe (87, s. Abb. 62).

Durchführung

- 31 -

OHHO

HO O

(S)

Abb. 38: Der Naturstoff 65.

3.2. Totalsynthesen biologisch wirksamer Naturstoffe aus der Klasse der

Ellagitannine

3.2.1. Erste Totalsynthese von Galloyl 2-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxy-

diphenoyl]-β

ββ

β-D-glucopyranosid (65)

Der Naturstoff Galloyl 2-O-galloyl-

4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydro-

xydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid

(65) wurde erstmals von Yoshida

erwähnt.[47] 1994 gelang ihm die

Isolierung der Substanz aus

Camellia Oleifera. Extrakte dieser

Pflanze, die in Südchina und Taiwan

weit verbreitet ist, werden u.a. gegen

Hautkrankheiten und zur Behand-

lung von Blutungen eingesetzt.[47] Zu dieser Verbindung waren bis dato keinerlei chemische

bzw. physikalische Daten publiziert worden. Daher sollte versucht werden, den Naturstoff

erstmalig synthetisch darzustellen und zu charakterisieren. Die Stereochemie sollte durch die

Synthesesequenz eindeutig bestimmt sein.

Ausgangsmaterial zur Herstellung des Naturstoffes 65 war der durch die selektive β-

Acylierung der 3-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (56) erhaltene Monoester 58.

In einer Steglich-Veresterung wurde dieser Baustein mit Tri-O-benzylgallussäure (28) zu dem

entsprechenden Diester 59 umgesetzt.

DCC, DMAP

CH2Cl2

RT, 24 h,

84 %

BnO OH

OOGall* OO

BnO OGall*

OOGall*

HOOC

OBn

58 28 59

Abb. 39: Synthese von Diester 59.

Im nächsten Schritt erfolgte die saure Abspaltung des Benzylidenacetals 59, wobei das 4,6-

Diolderivat 63 erhalten wurde.

Durchführung

- 32 -

BnO OGall*

OOGall* HO

BnO OGall*

OOGall*

THF, aq.HCl

70°C, 8 h, 70 %

59 63

Abb. 40: Synthese von Diol 63.

In der nächsten Stufe konnte die Umsetzung der enantiomerenreinen (S)-Hexabenzyloxy-

diphensäure (19) mit dem 4,6-Diolderivat 63 zur cyclischen Vorstufe 64 erfolgen.

OBn

BnO

COOH

BnO

OBn

+(S)

(S)

DCC, DMAP

CH2Cl2

RT, 24 h,

70 %

BnO OGall*

OOGall*

OBn

BnO

OBn

BnO OGall*

OOGall*

19 63 64

Abb. 41: Synthese des cyclischen Diesters 64.

Im letzten Schritt wurde der totalgeschützte Naturstoff 64 mittels Wasserstoff über Palladi-

um/Kohle entschützt. Man erhielt dabei den Naturstoff 65 in 77%iger Ausbeute.

(S)Pd-C/H2,THF

10 h, ∆,

77 %

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO OGall*

OOGall*

HO OGall

OOGall

64 65

Abb. 42: Freisetzung des Naturstoffes 65.

Durchführung

- 33 -

3.2.2. Erste Totalsynthese von Galloyl 3-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxy-

diphenoyl]-β

ββ

β-D-glucopyranosid (70)

Der Naturstoff Galloyl 3-O-galloyl-4,6-

O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphe-

noyl]-β-D-glucopyranosid (70) wurde

erstmals 1991 von El-Mousallamy et

al.[48] aus den Blättern von Acacia Rad-

diana, einer in Ägypten beheimateten

Pflanze, isoliert und charakterisiert.

Desweiteren wurde die Verbindung in

der Pflanze Reaumuria hirtella Jaub. et

Sp. (Tamaricaceae)[49] und in den Blättern der in China vorkommenden Pflanze Bredia tuber-

culata[50] gefunden. Außerdem konnte die Substanz bei der partiellen Hydrolyse des tetrame-

ren Tannins Hirtellin Q1 erhalten werden.[51]

In biologischen Tests wurde die Substanz auf ihre pharmakologische Wirksamkeit hin getes-

tet. Dabei wurde gefunden, dass der Naturstoff die monocyte Iodination und die IL-1 Produk-

tion stimuliert.[52]

Ausgangsverbindung für die Synthese dieses Ellagitannins 70 war die 3-O-Benzyl-4,6-O-

benzyliden-D-glucopyranose (55). Aus Erfahrungen in der Arbeitsgruppe war bekannt, dass

die Veresterung des anomeren Zentrums eines Glucosederivates mit z.B. Tri-O-

benzylgallussäure (28) nach der Steglich-Methode unter Bildung eines α/β-Gemisches ablief.

Für gewöhnlich waren diese Anomerengemische gut trennbar. Dieses zeigte sich auch bei der

Umsetzung des Diols 55 mit zwei Äquivalenten Tri-O-benzylgallussäure (28). Dabei erhielt

man die beiden Diester 67 und 66, welche säulenchromatographisch getrennt werden konnten.

*Gall-OH

DCC, DMAP,

CH2Cl2

αβ

HO OBn

OH RT, 12 h OO

*GallO O

OGall*

BnO

+OO

*GallO OBn

OOGall*

46%

16%

55 66 67

Abb. 44: Synthese von α- und β-Zucker 66 und 67.

Das α-konfigurierte Glucosederivat 66 stellt eine wichtige Vorstufe für die Synthese von He-

terophylliin A (90) (Galloyl 3-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphenoyl]-α-D-

OOH

(S)

Abb. 43: Der Naturstoff 70.

Durchführung

- 34 -

glucopyranosid) dar.[53, 54] Die strukturelle Besonderheit dieses Ellagitannins ist die relativ

selten vorkommende α-Konfiguration des 4C1-Glucosegerüstes (s. Abb. 10).

Im weiteren Verlauf der Synthese von Naturstoff 70 wurde das Benzylidenacetal des 1,3-

Diesters 67 abgespalten. Dabei erhielt man das 4,6-Diolderivat 68.

THF, aq. HCl

70°C, 8 h,

88 %

*GallO OBn

OOGall*

*GallO OBn

OOGall*

67 68

Abb. 45: Synthese von Diol 68.

Im nächsten Schritt erfolgte die Umsetzung der enantiomerenreinen (S)-Hexabenzyloxy-

diphensäure (19) mit dem Diol 68 unter Bildung des cyclischen Diesters 69.

*GallO OBn

OOGall*

OBn

BnO

COOH

BnO

OBn

BnO

OBn

*GallO OBn

OOGall*

(S)

DCC, DMAP

CH2Cl2

RT, 24 h,

79 %

19 68 69

Abb. 46: Synthese des cyclischen Diesters 69.

Beim Versuch des Entschützens nach der üblichen hydrogenolytischen Methode gab es je-

doch Probleme. Unter den überlicherweise durchgeführten Standardbedingungen (Raumtem-

peratur und Normaldruck) konnte keine vollständige Debenzylierung der Verbindung 69 er-

reicht werden. Im dept-NMR war immer noch ein sekundäres Signal einer Benzylschutz-

gruppe vorhanden. Auch längere Reaktionszeiten und größere Katalysatormengen führten zu

keinem vollständigen Ablauf der Reaktion. Aufgrund der konkreten und definierten NMR-

Signale wurde vermutet, dass es sich um eine bestimmte Benzylgruppe handeln müsse. Mög-

licherweise handelt es sich um die Benzylgruppe an der 2-Position der Glucose (s. Abb. 47),

denn die anderen peripheren Benzylgruppen an den beiden Tri-O-benzylgalloyleinheiten und

der Hexabenzyloxydiphenoyleinheit lassen sich erfahrungsgemäß ohne große Probleme nach

der Standardmethode entfernen. Möglicherweise ist die Benzylgruppe an 2-Position so stark

durch die Substituenten an 1- und 3-Position abgeschirmt, dass dort kein Kontakt mit dem

Katalysator stattfinden kann. Erst unter Erwärmung des Reaktionsansatzes wurde eine voll-

ständige Debenzylierung erreicht.

Durchführung

- 35 -

OBn

BnO

OBn

*GallO OBn

OOGall*

(S)

GallO OH

OOGall

(S)

Pd-C/H2,THF

36 h, ∆,

69 %

GallO OBn

OOGall

(S)

Pd-C/H2,THF

24 h, RT Pd-C/H2,THF

24 h, ∆

70 69

Abb. 47: Debenzylierung von 69.

Nach dem Entschützen konnte der Naturstoff 70 in einer Ausbeute von 69% erhalten werden.

Eine Kopplungskonstante von J = 8.2 Hz für das Dublett des anomeren Protons im 1H-NMR-

Spektrum und eine chemische Verschiebung für C-1 von δ = 95.4 ppm im 13C-NMR-

Spektrum deuteten auf eine 4C1-Konformation der D-Glucosyleinheit hin. Die gemessenen

NMR-Daten des synthetischen Materials 70 stimmten mit denen für den Naturstoff 70 in der

Literatur überein.[48,49,50]

3.2.3. Abspaltung der o-Nitrobenzylschutzgruppe durch katalytische Reduktion

Die o-Nitrobenzylgruppe ist eine wertvolle Schutzgruppe in der Synthese von Tanninen. Sie

dient dort in erster Linie zur Maskierung des anomeren Zentrums. Die photolabile Schutz-

gruppe kann durch Bestrahlung mit UV-Licht gezielt entfernt werden, wobei andere vorhan-

dene Schutzgruppen intakt bleiben.[5,11, 27]

Von präparativem Interesse war aber auch die Frage, ob die o-Nitrobenzylschutzgruppe wie

eine herkömmliche Benzylschutzgruppe, bzgl. des Entschützens behandelt werden kann. Bis-

her wurde noch nicht experimentell gezeigt, dass die Abspaltung der o-Nitrobenzylschutz-

gruppe auch durch die herkömmliche katalytische Reduktion mit Hilfe von Palla-

dium/Wasserstoff möglich ist. Um diese Eigenschaft zu studieren, wurde die Modellverbin-

Durchführung

- 36 -

dung o-Nitrobenzyl 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid

(72) ausgewählt und den Standard-Reduktionsbedingungen unterworfen (s. Abb. 49).

Wenn gezeigt werden kann, dass eine Abspaltung dieser Art möglich ist, könnte bei Synthe-

sen von Tanninen, die am anomeren Zentrum nicht substituiert sind, der Syntheseschritt der

Photoreaktion zur selektiven Abspaltung der o-Nitrobenzylschutzgruppe eingespart werden.

3.2.4. Erste Totalsynthese von 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphenoyl]-D-gluco-

pyranosid (73)

Die Verbindung 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxy-

diphenoyl]-D-glucopyranosid (73) wurde erstmals 1965

von O. Th. Schmidt[55] im Zusammenhang mit der par-

tiellen enzymatischen Hydrolyse von Pedunculagin

(76) mit Tannase beschrieben. Es ist daher zu vermuten,

dass diese Verbindung in der Natur häufig als Hydroly-

seprodukt höherer Ellagitannine auftritt. Als Naturstoff

wurde 73 u.a. von Nishioka et al. aus den Blättern der

Pflanze Alnus Japonicaymifolia[56] und aus der Pflanze Euphorbia Thymifolia isoliert.[57] Eine

Totalsynthese dieser Verbindung war bisher noch nicht beschrieben worden.

Außerdem wurde diese Verbindung in mehreren biologischen Tests auf ihre pharmakologi-

sche Wirksamkeit hin untersucht. So wurde die Substanz u.a. auf ihre Antigerinnungseigen-

schaften,[58] auf ihre Antioxidationseigenschaften[59] und die Inhibierung der Topoisomerase-

II-Aktivtät hin getestet.[60]

Es war vorgesehen, den Naturstoff 73 aus der Vorstufe 72 durch katalytische Hydrogenolyse

zu synthetisieren. Ausgangssubstanzen für diese Synthese waren die enantiomerenreine (S)-

Hexabenzyloxydiphensäure (19) und das Diol 47 (s. Abb. 49). Diese wurden in einer

Steglich-Veresterung zum cyclischen Diester 71 umgesetzt. Nach Abspaltung des Benzyli-

denacetals mit Hilfe verdünnter Salzsäure konnte die gewünschte Vorstufe o-Nitrobenzyl 2,3-

O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (72) erhalten werden (s.

Abb. 49).

(S)

Abb. 48: Der Naturstoff 73.

Durchführung

- 37 -

NO2

HO OH

OBn

BnO

COOH

BnO

OBn

(S)+

DCC, DMAP

CH2Cl2

RT, 24 h,

80 %

NO2

OBn

BnO

OBn

BnO

(S)

NO2

OBn

BnO

OBn

BnO

(S)

THF, aq.HCl

70°C, 8 h, 89 %

(S)

Pd-C/H2,THF

47 71

10 h, ∆,

64 %

Abb. 49: Totalsynthese von Naturstoff 73.

Das so synthetisierte Diol 72 wurde wie üblich mit Hilfe von Hydrierkatalysator und Wasser-

stoff entschützt. Zusätzlich wird der Reaktionsansatz unter Rückfluss erhitzt. Dabei konnte

der gewünschte Naturstoff 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphenoyl]-D-glucopyranosid

(73) in 64%iger Ausbeute isoliert werden. Wichtigster Beweis für die Abspaltung der o-

Nitrobenzylschutzgruppe war das Auftreten der Signale für ein α/β-Isomerengemisch für C-1

im 13C-NMR-Spektrum. Dabei wurde für C-1β eine chemische Verschiebung von δ = 94.5

ppm und für C-1α ein Wert von 91.3 ppm ermittelt. Die gemessenen NMR-Daten stimmten

mit denen in der Literatur überein.[61] Somit konnte gezeigt werden, dass sich die o-

Nitrobenzylschutzgruppe bei der katalytischen Reduktion mit Palladium/Wasserstoff wie eine

normale Benzylgruppe verhält. Eine zusätzliche Bestrahlung mit UV-Licht zur separaten

Abspaltung dieser Schutzgruppe war somit im Falle eines kompletten Entschützens nicht er-

forderlich.

Durchführung

- 38 -

3.2.5. Totalsynthese von Pedunculagin (76)

Der Naturstoff Pedunculagin wurde erstmals 1965

von O. Th. Schmidt aus Knoppern isoliert und struk-

turaufgeklärt.[55] Die D-Glucoseeinheit des Na-

turstoffes ist dabei jeweils an 2,3- und 4,6-Position

mit einer (S)-HHDP-Einheiten über Esterbrücken

verknüpft. Das anomere Zentrum ist frei.

Das Ellagitannin 76 ist in der Natur weit verbreitet

und konnte aus vielen Pflanzen isoliert werden, so z.

B. aus Camptotheca acuminata DECNE,[62] Eu-

phorbia Thymifolia[57] und Eucalyptus Delegaten-

sis.[63] Pedunculagin (76) ist von besonderem Interesse, weil es in zahlreichen Tests ausge-

prägte pharmakologische Wirksamkeiten zeigte. So wurde die Substanz im Zusammenhang

mit der Blutgerinnung untersucht.[58] Unter mehreren aktiven Tanninen zeigte Pedunculagin

(76) die beste Wirksamkeit bezüglich der Inhibierung von Thrombin. Thrombin spielt eine

zentrale Rolle in der Blutgerinnungskaskade. Es katalysiert die Umwandlung von Fibrinogen

zu Fibrin. Die Inhibitoreigenschaften beruhen dabei auf Wechselwirkungen zwischen den

Hydroxygruppen des Tannins und dem aktiven Zentrum des Enzyms.[58] Bei einem Kon-

trollexperiment mit permethyliertem Pedunculagin wurde eine erheblich geringere Inhibi-

toraktivität festgestellt.

Außerdem zeigte Pedunculagin (76) eine fast vollständige Inhibierung der durch Adenin-5'-

diphosphate und Ascorbinsäure induzierten Lipidperoxidation in den Mitochondrien von Rat-

tenleber.[64] Weiterhin wurden interessante Antitumoraktivitäten des Ellagitannins festge-

stellt.[20,65] Desweiteren inhibiert es Topoisomerase II in vivo, mit einer IC100 von 500 nM.[20]

Das ist eine um den Faktor 100 größere Aktivität als der zur Zeit in der Klinik im Einsatz be-

findliche Topoisomerase II-Hemmer (VP-16). Außerdem zeigt Pedunculagin (76) eine andere

Art der Topoisomeraseinhibition als VP-16.[20]

Die erste Totalsynthese dieses Naturstoffes 76 gelang K. S. Feldman.[20] Seine Strategie be-

ruhte auf dem Konzept der oxidativen Kupplung zweier an D-Glucose geknüpfter Galloylein-

heiten. Neben diesem Konzept läßt sich jedoch ein präparativ einfacherer Weg beschreiben.

Da bereits eine große Zahl von Verknüpfungen von (S)-Hexabenzyloxydiphensäure (19) mit

Glucopyranosiden an 2,3- und 4,6-Position bekannt sind,[18] sollte versucht werden, die bei-

den (S)-Hexabenzyloxydiphenoyleinheiten jeweils nacheinander mit dem Glucosegerüst zu

verknüpfen.

(S)

OOH

Abb. 50: Pedunculagin (76).

Durchführung

- 39 -

Das kann beispielsweise unter Anwendung der bereits bekannten Schutzgruppenchemie erfol-

gen. Dabei konnte direkt an die Synthese von 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphe-

noyl]-D-glucopyranosid (73) angeknüpft werden. Das dort synthetisierte Diol 72 (s. Abb. 49)

diente als Ausgangsverbindung für die Synthese von Pedunculagin (76).

Im nächsten Schritt wurde (S)-Hexabenzyloxydiphensäure (19) mit dem Diol 72 zu der Ver-

bindung 74 umgesetzt (Methode A, s. Abb. 51). Deutlichster Hinweis für die Bildung dieses

unpolaren Tetraesters waren die vier Carbonylsignale im 13C-NMR-Spektrum und der Mole-

külpeak mit m/z (M+Na+) = 2023.9 im ESI-Massenspektrum.

Überlegungen zu den unterschiedlichen Reaktivitäten der Hydroxygruppen der D-Glucose

ließen einen weiteren Weg für die Synthese der Verbindung 74 als plausibel erscheinen.[14] Es

sollte versucht werden, zwei Äquivalente der enantiomerenreinen (S)-Hexabenzyloxydiphen-

säure (19) mit dem Tetrol (46) in einer Eintopfreaktion zu verestern (Methode B, s. Abb. 51).

OBn

BnO

OBn

NO2

OBn

BnO

OBn

BnO

(S)

HO O

NO2

OBn

BnO

OBn

BnO

(S)(S)-HBODS 19,

DCC, DMAP,

CH2Cl2

24 h, RT,

60%

24 h, ∆,

60%

2x(S)-HBODS 19,

DCC, DMAP,

CH2Cl2

Methode A

Methode B

Abb. 51: Synthese von Tetraester 74.

Da das anomere Zentrum des Tetrols 46 geschützt ist, stehen nur noch die Hydroxygruppen

an C-2, C-3, C-4 und C-6 für eine Veresterung zur Verfügung. Aus Gründen der Reaktivität

wird die erste zu erwartende Esterbrücke sehr wahrscheinlich zwischen einer Carboxylgruppe

der Dicarbonsäure 19 und der primären Hydroxygruppe an C-6 des D-Glucosederivats 46 ge-

knüpft werden (s. Abb. 52). Für den sich anschließenden Schritt gibt es zwei Alternativen,

bestehend aus einem inter- oder intramolekularen Weg. Aus sterischen Gründen bleibt für den

intramolekularen Weg nur eine Cyclisierung mit der Hydroxygruppe an C-4 unter Bildung

des Diesters III übrig. Die beiden restlichen Hydroxygruppen an C-2- und C-3-Position des

Durchführung

- 40 -

Zuckers stehen dann für die zweite Hexabenzyloxydiphenoyleinheit zur Verfügung. Aus

Gründen der Reaktivität ist zu vermuten, dass diese zuerst mit der Hydroxygrupppe an C-2

verestert und somit der nächste Ringschluß eingeleitet wird (s. Abb. 52).[14]

+ (S)-HBODS

HO OR

+ (S)-HBODS

(S)

OBn

BnO

OBn

HO OH

BnO

BnO C

BnO

BnO OBn

OOR

HO OH

(S)

OBn

BnO

OBn

HO O

OBn

BnO

OBn

BnO

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO

OBn

BnO

III III

Abb. 52: Schema für den intramolekularen Ablauf der Cyclisierung.

Die Ergebnisse des Experiments schienen die angestellen Vermutungen zu bestätigen. Bei der

direkten Umsetzung der enantiomerenreinen (S)-Hexabenzyloxydiphensäure (19) mit dem

Tetrol 46 konnte auch der gewünschte Tetraester 74 isoliert werden. Jedoch wurde eine Aus-

beute von 60% erhalten. Die Ausbeute des ursprünglichen fünfstufigen Weges (Methode A)

war im Vergleich zur „Tetrol-Route“ (Methode B) auch niedriger, nämlich ca. 35%.

OBn

BnO

OBn

HO O

NO2

HO O

NO2

(S)

Abb. 53: Dimerbildung als denkbare Nebenreaktion bei der direkten Umsetzung des Tetrols 46.

Die verhältnismäßig geringe Ausbeute der direkten Umsetzung (Methode B) lässt möglicher-

weise vermuten, dass die intermolekulare Reaktion eine nicht zu vernachlässigende Rolle

Durchführung

- 41 -

spielt, die zu unerwünschten oligomeren Nebenprodukten führt. Im Dünnschichtchroma-

togramm waren auch polare Reaktionsprodukte detektierbar, die jedoch nicht weiter

charakterisiert wurden. Als Zwischenprodukte kann u.a. das Dimer 75 angenommen werden

(s. Abb. 53), welches dann aber weiter zu oligomeren Stufen weiterreagieren kann. Auch das

Arbeiten in großer Verdünnung führte zu keinen besseren Ergebnissen. Hier zeigten sich

Parallelen zu den eigenen Ergebnissen (s. 3.1.3.) und denen von Itoh.[17]

Im nächsten Schritt wurde die Vorstufe 74 der Hydrogenolyse mit Palladium auf Kohle un-

terworfen, ohne vorherige Bestrahlung. Dabei konnte der Naturstoff Pedunculagin (76) in

65%iger Ausbeute erhalten werden.[20] Auch für dieses Ellagitannin war ein doppelter Daten-

satz im 13C-NMR-Spektrum, für die α- und β-Konfiguration, charakteristisch, welcher mit

den Literaturdaten für den Naturstoff völlig übereinstimmte.[20,61]

(S)

OBn

BnO

OBn

NO2

OBn

BnO

OBn

BnO

(S)

Pd-C/H2,THF

24 h, RT

65 %

OOH

74 76

Abb. 54: Direkte Debenzylierung des o-Nitrobenzylderivates 74.

3.2.6. Versuche zur Synthese von Lagerstannin A (83)

Der Naturstoff Lagerstannin A (83) wurde

erstmals 1992 von Nonaka isoliert und auch

strukturaufgeklärt.[12] Das Grundgerüst dieses

Ellagitannins leitet sich von der Gluconsäure

(79, R = H) ab, wobei die 2,3- und 4,6-Posi-

tionen jeweils mit (S)-Hexahydroxydiphenoyl-

einheiten verknüpft sind. Die Verbindung 83

wurde aus der in Indien und Südchina behei-

mateten Pflanze Lagerstroemia speciosa (L.)

Pers. (= L. flos-reginae RETZ.) (Lythraceae)

isoliert. Extrakte von Früchten und Blättern dieser Pflanze werden u.a. aufgrund ihrer blutzu-

CH2

HOH

COOH

OBn

COH

(S)

Abb. 55: Lagerstannin A (83).

Durchführung

- 42 -

ckersenkenden Eigenschaften bei Diabetes mellitus eingesetzt. Eine Totalsynthese dieses Na-

turstoffes war bisher noch nicht bekannt. Daher sollte versucht werden, eine Synthese für die-

ses interessante Tannin zu entwickeln. Bisheriges Problem war der Aufbau des D-Gluconsäu-

regrundgerüstes (s. Abb. 56). In unserer Arbeitsgruppe wurde erstmals ein Weg zur Herstel-

lung von Ellagitanninen mit diesem Strukturmerkmal aufgezeigt.[15] Ausgangsverbindung war

ein entsprechend substituierter Zucker 77, der durch Oxidation der sekundären Hydroxygrup-

pe am anomeren Zentrum mit Pyridiniumdichromat in das δ-Gluconolacton 78 überführt wur-

de. Die sich anschließende spontane Ringöffnung führte zum entsprechenden Gluconsäurede-

rivat des Typs 79.[66,67]

RO OH

CH2OR

HOH

ORH

HRO

HOR

COOH

Oxidation Kieselgel, H2O,

Ringöffnung

77 78 79

Abb. 56: Strategie zur Bildung D-Gluconsäurederivate.

Nach diesem Schema sollte nun die Synthese von Lagerstannin A durchgeführt werden. Aus-

gangsverbindung war die Pedunculagin-Vorstufe 74. Durch Bestrahlung mit UV-Licht wurde

die o-Nitrobenzylschutzgruppe entfernt, wobei die Verbindung 2,3;4,6-Di-O-[(S)-

2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-D-glucopyranosid (80) mit 65%iger Ausbeute erhalten

wurde (s. Abb. 57).

OBn

BnO

OBn

NO2

OBn

BnO

OBn

BnO

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO

OBn

BnO

OOH

h.ν

THF, EtOH,

H2O, 6 h,

65 %

74 80

Abb. 57: Bestrahlung von Verbindung 74.

Bei der sich anschließenden Umsetzung der Verbindung 80 mit Pyridiniumdichromat (PDC)

wurde jedoch das gewünschte D-Glucono-δ-lacton 81 nicht beobachtet (s. Abb. 58). Das Lac-

ton 81 sollte sich durch milde saure Hydrolyse auf Kieselgel zum totalgeschützten Lager-

Durchführung

- 43 -

stannin A 82 öffnen lassen. Dieses beruht auf der Annahme, dass die sp2-Hybridisierung des

Lacton-C-Atoms zu einer „Einebnung“ des sechsgliedrigen Ringsystems und somit zu einem

Abweichen der Idealgeometrie der D-Glucose führt, was eine erhöhte Reaktivität zur Folge

hat. Die beiden wenig flexiblen bivalenten Hexabenzyloxydiphenoyl-Substituenten tragen

dazu einen erheblichen Beitrag zur erhöhten Ringspannung bei. Leider konnte das gewünsch-

te Produkt 82 nicht isoliert werden. Stattdessen sind im Dünnschichtchromatogramm mehrere

sehr polare Produkte beobachtet worden, die jedoch nicht weiter charakterisiert werden konn-

ten. Das Edukt 80 konnte dabei nicht mehr nachgewiesen werden. Bei dem Versuch, das Pro-

duktgemisch dickschichtchromatographisch zu trennen, ist die ganze Substanz auf dem Kie-

selgel haften geblieben. Es konnte kein Produkt per Ethylacetat oder Aceton als Eluent vom

Kieselgel mehr eluiert werden. Möglicherweise führte die zu große Spannung im D-

Gluconolactonsystem zu unkontrollierten Ringöffnungsreaktionen.[15]

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO

OBn

BnO

OOH

PDC, CH2Cl2,

Molsieb

RT, 45 min (S)

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO

OBn

BnO

[+H2O]

OBn

BnO

OBn

CH2

HOH

COOH

OBn

COBn

OBn

(S)

CH2

HOH

COOH

COH

(S)

83 82

80 81

Abb. 58: Geplante Syntheseroute zum Lagerstannin A (83).

Durchführung

- 44 -

3.2.7. Versuche zur Synthese von Corilagin (84)

Bei dem Naturstoff Corilagin (84) handelt es sich um das

Ellagitannin Galloyl 3,6-O-[(R)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxy-

diphenoyl]-(1C4/1B)-β-D-glucopyranosid. Die Verbindung

wurde erstmals 1951 von O. Th. Schmidt aus Dividivi-Ex-

trakten und aus Caesalpina coriaria isoliert.[68,69] In der tradi-

tionellen chinesischen Medizin wurden Extrakte der Pflanze

Phyllanthus urinaria aufgrund ihrer antiviralen und antibakte-

riellen Wirkung als Heilmittel verabreicht. Aus diesen Ex-

trakten konnte ebenfalls Corilagin (84) isoliert werden.[70] Desweiteren wurde das Ellagitan-

nin 84 u.a. in den Wurzeln von Euphorbia fisheriana[71] und dem Granatapfel der Pflanze

Punica granatum[72] isoliert. Einen hohen Gehalt an Corilagin (84) weisen außerdem die ge-

trockneten Früchte von Terminalia chebula, die Myrobalanen, auf.[73]

Durch Abbaumethoden hat O. Th. Schmidt u.a. gefunden, dass es sich bei dem Polylol des

Corilagins (84) um eine β-konfigurierte D-Glucoseeinheit handelt, wobei das anomere Zen-

trum mit einer Galloyleinheit substituiert ist. Eine (R)-konfigurierte Hexahydroxydiphenoyl-

einheit ist an 3,6-Position mit dem Zucker verknüpft.[74] Weitere Besonderheit ist die aus dem

Substitutionsmuster resultierende 1C4-Konformation der D-Glucosyleinheit.[68,75,76]

In zahlreichen biologischen Tests wurde Corilagin (84) auf seine biologische Aktivitäten hin

untersucht. Dabei wurde eine große Anzahl von interessanten pharmakologischen Eigen-

schaften entdeckt. So inhibiert der Naturstoff 84 z.B. die Adrenalin-induzierte Lipolysis in aus

Ratten isolierten Fettzellen.[77] Außerdem wurde gefunden, dass Corilagin (84) den Plasmino-

genaktivator-Inhibitor (PAI-1) selektiv hemmt und dabei möglicherweise eine wichtige Rolle

bei der beschleunigten Plasmin-induzierten Thrombolyse durch Erhalt der Gewebe-Plasmino-

genaktivator-(tPA)-Aktivität spielt.[70]

Aufgrund der vielversprechenden pharmakologischen Wirksamkeiten ist Corilagin (84) ein

interessantes Syntheseziel. Für die Totalsynthese dieses Ellagitannins wurde in einem ersten

Anlauf geplant, enantiomerenreine (R)-Hexabenzyloxydiphensäure (19) mit dem 3,6-

Diolderivat der D-Glucose 60 zu verestern. Bei dieser Umsetzung kam es auch zur Bildung

des gewünschten cyclischen Diesters o-Nitrobenzyl 3,6-O-[(R)-2,2',3,3',4,4'-

hexabenzyldiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (85). Bei diesem Baustein konnte auch noch eine

4C1-Konformation der D-Glucoseeinheit angenommen werden, weil die chemische Verschie-

bung für C-1 des Zuckers 85 im 13C-NMR-Spektrum δ = 103.0 ppm betrug, was für die 4C1-

Konformation sprach.

OGall

HO OHHO

(R)

Abb. 59: Corilagin (84).

Durchführung

- 45 -

OBn

BnO

OBn

COOH

(R) O

NO2

OBn

BnO

DCC,DMAP,

CH2Cl2

OBn

BnO

OBn

BnO

BnO C

NO2

OBn

BnO

(R)

RT, 24 h

52 %

19 60 85

Abb. 60: Umsetzung der (R)-HBODS 19 mit dem 3,6-Diolderivat 60.

Doch die Versuche, die Verbindung 85 durch UV-Bestrahlung in das 3,6-O-[(R)-2,2',3,3',4,4'-

hexabenzyldiphenoyl]-D-glucopyranosid (86) zu überführen, schlugen fehl. Nach Aufarbei-

tung des Ansatzes konnte die gewünschte Verbindung 86 nicht erhalten werden (s. Abb. 61).

Im nächsten Schritt wäre eine selektive β-Galloylierung vorgesehen gewesen. Diese hätte

möglicherweise zum Undecabenzylcorilagin (87) geführt (s. Abb. 61). Dieser cyclische Die-

ster 87 wäre auch aus stereochemischer Sicht von großem Interesse, weil man an dieser Ver-

bindung möglicherweise die dynamischen Konformationsänderungen (z. B. von 4C1 nach 1C4)

des Zuckers studieren könnte.

OBn

BnO

OBn

BnO

BnO C

NO2

OBn

BnO

(R) (R)

OBn

BnO

OBn

BnO

BnO C

COH

OBn

BnO

h.ν

THF, EtOH,

H2O,

7 h

(R)

OBn

BnO

OBn

BnO

BnO C

COGall*

OBn

BnO

(R)

OBn

OGall*

OBn

BnO

BnO OBnOBn

*Gall-Cl/NEt3

1C4

4C1

H2-Pd/C

Abb. 61: Strategie zur Synthese von Corilagin (84).

Eine sich anschließende Hydrogenolyse hätte möglicherweise den Naturstoff 84 geliefert.

Durchführung

- 46 -

Alternativ dazu wurde die (R)-HBODS 19 mit dem bereits galloylierten 3,6-Diolderivat der D-

Glucose 62 umgesetzt. Doch auch bei dieser Reaktion konnte die unpolare Verbindung 87

nicht beobachtet werden. Es konnte kein unpolares Reaktionsprodukt detektiert werden, wel-

ches auf die mögliche Bildung des Undecabenzylcorilagins (87) hätte schließen lassen kön-

nen.

OBn

BnO

OBn

COOH

(R)+

DCC, DMAP,

CH2Cl2

RT, 24 h

OBn

BnO

BnO OBnOBn

OOBn

OBn

(R)

BnO

HO OBn

OOGall*

19 62 87

Abb. 62: Versuch zur Synthese von Undecabenzylcorilagin (87) über das Diol 62.

Zusammenfassung und Ausblicke

- 47 -

4. Zusammenfassung und Ausblicke

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit Totalsynthesen ausgesuchter Naturstoffe aus der Klas-

se der Ellagitannine, die durch ihre biologischen Aktivitäten, z.B. gegenüber HIV und Krebs,

in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses gerückt sind. Durch lineare und konver-

gente Synthesen können aus den drei geschützten Grundbausteinen (R)- bzw. (S)-2,2',3,3',4,4'-

Hexabenzyloxydiphenoyl-6,6'-dicarbonsäure (19), 3,4,5-Tri-O-benzylgallussäure (28) und

entsprechend funktionalisierten Derivaten der Glucopyranose die jeweiligen totalgeschützten

Vorstufen der biologisch aktiven Ellagitannine aufgebaut werden. Im letzten Reaktionsschritt

wird der jeweilige Naturstoff durch Entschützen des Vorläufers freigesetzt.

Im Rahmen der Synthesen der Glucosederivate ergaben sich jedoch Probleme bei der regio-

selektiven Monobenzylierung von o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (47),

die noch nicht geklärt werden konnten. Die Bildung eines nur sehr schwer trennbaren Pro-

duktgemisches, bestehend aus o-Nitrobenzyl 2-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyrano-

sid (48) und o-Nitrobenzyl 3-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (49), führte zu

erheblichen Schwierigkeiten im weiteren Syntheseplan. Erst die Abspaltung der o-Nitroben-

zylschutzgruppe ermöglichte die Trennung von 2-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyra-

nose (55) und 3-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (56). Anschließend wurden

die erhaltenen Regioisomere 55 und 56 jeweils mit Tri-O-benzylgalloylchlorid (28) acyliert.

Dabei wurde in beiden Fällen bemerkenswerterweise nur das anomere Zentrum und zwar ste-

reoselektiv β-galloyliert.

Durch diese Synthesemethoden konnten folgende Naturstoffe erstmals totalsynthetisiert wer-

den: 2,3-O-(S)-Hexahydroxydiphenoyl-D-glucopyranosid (73), Galloyl 2-O-galloyl-4,6-O-(S)-

Hexahydroxydiphenoyl-β-D-glucopyranosid (65) und Galloyl 3-O-galloyl-4,6-O-(S)-Hexahy-

droxydiphenoyl-β-D-glucopyranosid (70). Bei der Synthese von 2,3-(S)-Hexahydroxydiphe-

noyl-D-glucopyranosid (73) konnte erstmals gezeigt werden, dass die Abspaltung der o-Ni-

trobenzylschutzgruppe am anomeren Zentrum des Zuckers auch durch katalytische Debenzy-

lierung mit Hilfe von Palladium/Wasserstoff erfolgen kann. Hierdurch kann die ansonsten

praktizierte photolytische Abspaltung der Schutzgruppe ggf. eingespart werden.

Ein weiterer Erfolg war die optimierte Totalsynthese von Pedunculagin (76) in nur zwei Stu-

fen über die direkte Umsetzung von enantiomerenreiner (S)-Hexabenzyloxydiphensäure (19)

mit dem o-Nitrobenzyl-β-D-glucopyranosid (46) und der sich anschließenden Abspaltung

aller Schutzgruppen.

Zusammenfassung und Ausblicke

- 48 -

Außerdem konnten Beiträge zu den Totalsynthesen der Naturstoffe Lagerstannin A (83) und

Corilagin (84) in Form von Vorstufen geliefert werden.

Zukünftig sind Synthesen weiterer interessanter Ellagitannine wie z. B. Casuarictin (88, s.

Abb. 63) und Heterophylliin A (90, s. Abb. 64) nach den hier beschriebenen Synthesemetho-

den realisierbar.

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO

OBn

BnO

OOH

(S)

NEt3,CH2Cl2,

Gall*-Cl H2/Pd-C

80 88

Abb. 63: Strategie zur Totalsynthese von Casuarictin (88).

Für den Naturstoff Heterophylliin A (90) müsste in diesem Zusammenhang noch nach einer

effektiveren Methode der selektiven α-Galloylierung gesucht werden. Zwar liefert die

Steglich-Veresterung von 2-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (55) auch die ent-

sprechende α-Vorstufe 66 (s. Abb. 44), jedoch nur mit einer Ausbeute von 16%.[26]

*GallO O

OGall*

BnO

OBn

BnO

COOH

BnO

OBn

+(S)

(S)

GallO

OOGall

19 89 90

Abb. 64: Strategie zur Totalsynthese von Heterophyllin A (90).

Experimenteller Teil

- 49 -

5. Experimenteller Teil

5.1. Allgemeines

Im Rahmen dieser Arbeit wurden folgende Geräte und Materialien eingesetzt (siehe Tab. 1).

Methode/Gerät/Apparatur Spezifikation/Produkt

Chromatographie Kieselgel-Fertigplatten (Kieselgel SIL G-200 UV254

und Kieselgel C18 RP-18W/UV254) der Fa. Merck,

Kieselgel 60 (230-400 mesh, 0.040-0.063 mm) der Fa.

Merck

Schmelzpunktbestimmung Büchi SMP-20 (Werte sind nicht korrigiert)

Elementaranalyse PERKIN-ELMER Elemental Analyser 2400

FT-IR-Spektroskopie FT-IR Spektrometer NICOLET 510 P

UV/VIS-Spektroskopie SHIMADUZU UV/VIS Spektrophotometer UV-2101

NMR-Spektroskopie Bruker AMX 200

Bruker AMX 300

Bestrahlungsapparatur Quecksilberdampflampe TQ-Strahler 150, PYREX-

Glas-Apparatur

Massenspektrometrie MAT 8200, Esquire

Tab. 1: Überblick über die verwendeten Geräte und Materialien.

An dieser Stelle möchte ich mich bei der Zentralen Analytik der Universität-GH Paderborn

für die Aufnahme spektroskopischer und analytischer Daten bedanken. Mein besonder Dank

gilt Frau Cimburek, Frau Ch. Gloger und Frau K. Stolte. Weiterer Dank gilt Frau I. Beetz

(Mikroanalytisches Laboratorium, Kronach, Elementaranalysen) und Herrn Dr. Th. Dülcks

(Massenspektrometrie, Universität Bremen).

5.2. Synthesevorschriften

5.2.1. Synthese von 3,4,5-Tri-O-benzylgallussäure (28)

OBn

BnO

BnO COOH

456

Experimenteller Teil

- 50 -

Eine Lösung von 47.0 g (0.25 mol) Gallussäure-Monohydrat (1) in 500 ml Ethanol wird mit

250 ml einer 1 N aq. NaOH-Lösung und 187.5 ml (1.63 mol) Benzylchlorid versetzt und unter

Rückfluss erhitzt. Anschließend läßt man 275 ml einer 5 N aq. NaOH-Lösung innerhalb von

ca. 90 min zum siedenden Ansatz tropfen und erhitzt nach beendeter Zugabe noch 1 h lang

unter Rückfluss. Darauf folgend wird dem Reaktionsgemisch 50 ml einer 40%igen aq. KOH-

Lösung zugefügt und weitere 60 min lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf

Raumtemperatur wird die (obere) wässrige Phase separiert und vorsichtig mit konz. Salzsäure

angesäuert. Das ausgefallene Rohprodukt wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.

Man erhält die 3,4,5-Tri-O-benzylgallussäure (28) in Form eines farblosen Feststoffes.

Ausbeute: 60.2 g (0.17 mol, 67%).

Schmelzpunkt: 195 °C (Lit.[31] 189 °C, Lit.[78] 196.0–196.5 °C)

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.06 (s, 2 H, OCH2Ph), 5.19 (s, 4 H, OCH2Ph),

7.28–7.50 (m, 17 H, Ar-H), 13.02 (s, 1 H, COOH).

13C-NMR (50 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 71.0 und 75.1 (s, OCH2Ph), 109.0 (t, Gall*-C-2

und Gall*-C-6), 126.9 (q, Gall*-C-1), 128.4, 128.8, 129.0, 129.1 und 129.3 (t, Ar-C), 137.7

und 138.2 (q, Ar-C), 141.8 (q, Gall*-C-4), 152.9 (q, Gall*-C-3 und Gall*-C-5), 167.6 (q,

COOR).

5.2.2. Synthese von 3,4,5-Tri-O-benzylgalloylchlorid (29)

COCl

BnO

OBn

BnO

Eine Lösung von 5.00 g (11.4 mmol) 3,4,5-Tri-O-benzylgallussäure (28), 100 ml abs. Benzol

und 100 ml Thionylchlorid, das über Leinöl destilliert wurde, wird 1 h lang unter Rückfluss

und Feuchtigkeitsausschluss erhitzt. Nach etwa 30 min ist die Gasentwicklung beendet. Nach

dem Erkalten auf Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz bei 40 °C im Vakuum bis zur

Trockne eingeengt und der Rückstand in wenig heißem Benzol aufgenommen. Aus der ben-

zolischen Lösung fällt das Rohprodukt nach Zusatz von Petrolether aus. Nach Umkristalli-

sation (Benzol/Petrolether) erhält man das 3,4,5-Tri-O-benzylgalloylchlorid (29) in Form fei-

ner weißer Nadeln.

Experimenteller Teil

- 51 -

Rf,29 (CH2Cl2) = 0.80.

Ausbeute: 4.64 g (10.1 mmol, 89%).

Schmelzpunkt: 116 °C , Lit.[32] 115-116°C).

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.20 (s, 4 H, OCH2Ph), 5.24 (s, 2 H, OCH2Ph), 7.34

und 7.35 (s, 2 H, Gall*-H-2 bzw. Gall*-H-6), 7.42–7.50 (m, 15 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 71.8 und 75.7 (s, OCH2Ph), 111.4 (t, Gall*-C-2 und

Gall*-C-6), 128.0 (t), 128.2 (q, Ar-C), 128.6, 128.7 und 128.9 und 129.1 (t, Ar-C), 136.6 und

137.5 (q, Ar-C), 145.0 (q, Gall*-C-4), 153.0 (q, Gall*-C-3 und Gall*-C-5), 168.0 (q, COOR).

5.2.3. Synthese von 3,3',4,4'-Tetra-O-benzylellagsäure (31)

OBn

BnO

OBn

Eine Suspension, bestehend aus 10.0 g (33.1 mmol) Ellagsäure i) (30), 40.0 g (289 mmol) fein

gemörsertem Kaliumcarbonat i), 2.50 g (15.1 mmol) Kaliumiodid ii), 35 ml (304 mol) frisch

destilliertem Benzylchlorid (Fluka) und 200 ml Acetophenon (Fluka), wird unter kräftigem

Rühren auf 140 °C erhitzt und dann bis zum Nachlassen der CO2-Entwicklung (Blasenzähler-

Kontrolle) etwa 18 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird der Reaktionsansatz

15 min lang auf 170 °C erhitzt und rasch abfiltriert. Der Rückstand wird solange mit heißem

Acetophenon gewaschen, bis das Filtrat farblos ist. Beim Abkühlen kristallisieren schon nach

kurzer Zeit feine Nadeln aus der Mutterlauge aus, die abfiltiert und mit 100 ml kaltem Aceto-

phenon sowie mit 150 ml Et2O gewaschen werden. Das Rohprodukt wird zur Reinigung aus

Acetophenon umkristallisiert. Man erhält die tetrabenzylierte Ellagsäure (31) nach Trocknung

im Vakuum in Form feiner weißer Nadeln, die sich unter Lichteinfluss blassgelb färben. Aus-

beute: 15.2 g (22.9 mmol, 69%), Lit.[24] 70%.

Experimenteller Teil

- 52 -

Hinweise:

i) bei 300 °C im Hochvakuum ausgeheizt; ii) bei 150 °C im Hochvakuum getrocknet.

3,3',4,4'-Tetra-O-benzylellagsäure (31):

Rf,31 (CH2Cl2/CCl4 80:20) = 0.16.

Schmelzpunkt: 268 °C, Lit.[24] 267 °C.

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.37 (s, 4 H, OCH2Ph), 5.41 (s, 4 H, OCH2Ph),

7.36–7.52 (m, 22 H, Ar-H).

IR (KBr): ν

~ = 3064 (aromat. CH-Valenz), 3033 (aromat. CH-Valenz), 2940 (aliphat. CH-

Valenz), 2877 (aliphat. CH-Valenz), 1745 (CO-Valenz, Ester), 1605, 1497 (aromat. CC-Va-

lenz), 1455, 1409, 1362, 1336, 1321, 1259, 1186 (CO-Valenz, Ether), 1088 (CO-Valenz, E-

ther), 1000, 969, 907, 756, 731, 700.

5.2.4. Synthese von rac-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19)

OBn

BnO

OBn

BnO

BnO COOH

COOH

rac-19

Methode A nach O. Th. Schmidt:[24]

15.2 g (22.9 mmol) 3,3',4,4'-Tetra-O-benzylellagsäure (31), 35.0 g (624 mmol) fein gepulver-

tes Kaliumhydroxid und 125 ml (137.5 g, 1.09 mol) Benzylchlorid werden unter kräftigem

Rühren langsam auf 145 °C erhitzt. Bei ca. 135 °C geht die Tetra-O-benzylellagsäure plötz-

lich unter erheblicher Wärmeentwicklung in Lösung. Anschließend wird noch 15 min auf 145

°C gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Chloroform verdünnt und mehr-

mals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat

wird das Chloroform unter Normaldruck und die Hauptmenge des Benzylchlorids im Hoch-

vakuum (bei ca. 6.0·10-2 mbar/100°C) abdestilliert. Der erhaltene viskose Rückstand wird zur

Verseifung des entstandenen Benzylesters in 125 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von

22 g Kaliumhydroxid in Methanol, dem einige ml Wasser zugesetzt werden, 3 h unter Rück-

Experimenteller Teil

- 53 -

fluss erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung eingeengt, in Aceton aufgenommen

und tropfenweise mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert. Dabei setzt sich eine ölige

Schicht ab, die in Chloroform aufgenommen wird. Nach Entfernung des Chloroforms am Ro-

tationsverdampfer wird der bei der Reaktion entstandene Benzylalkohol im Hochvakuum (bei

ca. 6.0·10-2 mbar/100°C) abdestilliert. Der verbleibende zähflüssige Sirup wird nun mehrmals

mit Petrolether verrührt. Der Petrolether wird dekantiert. Das erhaltene Rohprodukt wird an-

schließend aus Chloroform/Petrolether umkristallisiert. Man erhält die racemische

2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19) in Form eines blassgelben Fest-

stoffes (Ausbeute: 12.7 g, 14.4 mmol, 63% ausgehend von 31).

Methode B durch Phasentransferkatalyse:[33]

25.0 g (74.0 mmol) Ellagsäure-Dihydrat (30, Fluka) werden in 200 ml (1.50 mmol) einer

wässrigen 7.5 M Kaliumhydroxidlösung gelöst. Die tief dunkle Phase wird unter kräftigen

Rühren mit 400 ml Dichlormethan, 200 ml (0.81 mol) Benzylbromid (Acros) und 1.40 g (3.79

mol) Tetra-n-butylammoniumiodid (Merck) versetzt. Der Ansatz wird 4 Tage bei Raumtem-

peratur kräftig gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die wässrige Phase abgetrennt

und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Am Rotationsverdampfer wird anfangs das

Dichlormethan und anschließend im Hockvakuum (0.1 mbar/100°C) das überschüssige Ben-

zylbromid entfernt. Das rückbleibende viskose Öl wird mit 300 ml Aceton und 34.0 g (0.61

mol) Kaliumhydroxid, gelöst in 100 ml Methanol und 25 ml Wasser, versetzt und 3 h unter

Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Verseifung wird der Ansatz am Rotationsverdampfer

bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und mehrmals mit

Petrolether extrahiert. Anschließend wird mit 250 ml halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert

und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase

am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch

Umkristallisation (Ethylacetat/n-Hexan) gereinigt. (Ausbeute: 8.10 g, 9.22 mmol, 12% ausge-

hend von 30)

Rf,19 (CH2Cl2/MeOH 100:5) = 0.32.

Schmelzpunkt: 187 °C, Lit.[24] 187 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.78 (d, Jgem. = 11.1 Hz, 2 H, OCH2Ph), 4.95-5.07

(m, 6 H, OCH2Ph), 5.16-5.32 (m, 4 H, OCH2Ph), 6.83-6.87 (m, 4 H, Ar-H), 7.04-7.56 (m, 26

H, Ar-H), 7.66 (s, 2 H, Ar-H).

Experimenteller Teil

- 54 -

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 71.4, 75.0 und 75.7 (s, OCH2Ph), 112.5 (t), 124.1 (q,

HBDP-C-1 bzw. HBDP-C-1'), 127.7 (t), 128.2 (t), 128.4 (t), 128.7 (t), 129.0 (t), 129.1 (t),

137.0 (q), 137.6 (q), 138.2 (q), 146.8 (q, HBDP-C-3 und HBDP-C-3'), 151.4 und 152.0 (q,

HBDP-C-2 und HBDP-C-4 bzw. HBDP-C-2' und HBDP-C-4'), 172.6 (q, COOR).

5.2.5. Synthese von (R)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19)

OBn

BnO

OBn

COOH

(R)

Methode 1 (durch Racematspaltung mit Cinchonin (41):

20.0 g (22.8 mmol) rac-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19) und

13.4 g (45.5 mmol) Cinchonin (41) werden in 350 ml abs. Ethanol unter Erwärmen gelöst.

Anschließend lässt man die klare rötliche Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Dabei fällt

ein feinkristalliner gelblicher Niederschlag aus, der abfiltriert und erneut aus abs. Ethanol um-

kristallisiert wird. Man erhält das Dicinchoninsalz der (R)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphe-

nyl-6,6'-dicarbonsäure 42 in Form farbloser feiner Kristalle.

Ausbeute: 10.3 g (7.02 mmol, 61%), Lit.[35] 76.6%.

Schmelzpunkt: 196 °C, Lit.[35] 195 °C.

Drehwert: [α]D

20 = -9.1° (c = 2, CHCl3), Lit.[35] -8.5 ° (c = 2, CHCl3).

Freisetzung der (R)-HBODS (19)

6.90 g (4.70 mmol) des Dicinchoninsalzes 42 wird in 40 ml Chloroform gelöst und mit 35 ml

einer 1 N Schwefelsäure 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die organi-

sche Schicht abgetrennt und noch zweimal mit je 20 ml einer 0.5 N Schwefelsäure bzw.

einmal mit 20 ml Wasser extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel

wird am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand wird aus Ethyl-

acetat/Petrolether umkristallisiert. Man erhält die (R)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-

6,6'-dicarbonsäure (19) nach Trocknung im Vakuum in Form eines leicht gelblichen kristalli-

nen Feststoffes.

Experimenteller Teil

- 55 -

Ausbeute: 3.92 g (4.46 mmol, 95%).

Schmelzpunkt: 146 °C, Lit.[35] 147 °C.

Drehwert: [α]D

21 = -68.2 ° (c = 1, CHCl3), Lit.[35] -63.6 ° (c = 1, CHCl3).

Methode 2 (durch Verseifung von (R)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbon-

säure-bis-[6-O-(methyl 2,3-di-O-benzyl-α-D-glucopyranosidyl)]-ester (39)):

Eine Lösung, bestehend aus 0.75 g (6.68 mmol) Kalium-tert-butylat in 0.12 g (6.68 mmol)

Wasser und 50 ml abs. THF, wird 5 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend er-

folgt die Zugabe von 1.77 g (1.11 mmol) (R)-2,2’,3,3’,4,4’-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6’-

dicarbonsäure-bis-[6-O-(methyl-2,3-di-O-benzyl-α-D-glucopyranosidyl)]-ester (39), und der

Reaktionsansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (Umsatzkontrolle dünn-

schichtchromatographisch). Zur Aufarbeitung wird die Lösung mit 2 N Salzsäure vorsichtig

schwach angesäuert und nochmal 30 min lang weitergerührt. Die wässrige Phase wird dreimal

mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Nat-

riumsulfat getrocknet, anschließend filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne einge-

engt. Die Reinigung des dabei erhaltenen Rohproduktes erfolgt durch Säulenchromatographie

über Kieselgel mit Ethylacetat. Es resultiert die enantiomerenreine (R)-

Hexabenzyloxydiphensäure (19) in Form leicht gelblicher Kristalle.

Ausbeute: 0.92 g (1.05 mmol, 95%).

Schmelzpunkt: 147 °C, Lit.[35] 146–147 °C.

Drehwert : [α]D

22 = - 61.8° (c = 1.00, CHCl3), Lit.[35] [α] D

20 = - 63.6 ° (c = 1.00, CHCl3).

5.2.6. Synthese von (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19)

OBn

BnO

OBn

COOH

(S)

Methode 1 (durch Racematspaltung mit Cinchonin (41)):[35]

Experimenteller Teil

- 56 -

Die ethanolische Mutterlauge aus 5.2.5. (s. dort Methode 1) wird im Vakuum zur Trockne

eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus 190 ml abs. Aceton umkristallisiert. Anschlie-

ßend wird erneut aus Aceton und aus Ethanol umkristallisiert bis Schmelzpunkt und Drehwert

sich nicht mehr ändern. Man erhält das Dicinchoninsalz der (S)-2,2',3,3',4,4'-

Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure 43 in Form leicht gelblicher feiner Kristalle.

Ausbeute: 9.5 g (6.47 mmol, 57%), Lit.[35] 67%.

Schmelzpunkt: 115-120 °C, Lit.[35] 112-118 °C.

Drehwert: [α]D

21 = -11.1° (c = 2, CHCl3), Lit.[35] -8.5 ° (c = 2, CHCl3).

Freisetzung der (S)-HBODS (19)

9.00 g (6.13 mmol) des Dicinchoninsalzes der (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-

dicarbonsäure 43 werden analog der Methode 1 (s. 5.2.5.) umgesetzt. Es resultiert die enanti-

omerenreine (S)-Hexabenzyloxydiphensäure (19) in Form gelblicher Kristalle.

Ausbeute: 5.12 g (5.82 mmol, 95%).

Schmelzpunkt: 146-147 °C, Lit.[35] 147-148 °C.

Drehwert: [α]D

22 = + 68.2 ° (c = 1, CHCl3), Lit.[35] + 66.2 ° (c = 1, CHCl3).

Methode 2 (durch Verseifung von Methyl 2,3-di-O-benzyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexaben-

zyloxydiphenoyl]-α-D-glucopyranosid (37)):

1.50 g (1.23 mmol) Methyl 2,3-di-O-benzyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxy-

diphenoyl]-α-D-glucopyranosid (37) werden analog der Methode 2 (s. 5.2.5.) umgesetzt. Es

resultiert die enantiomerenreine (S)-Hexabenzyloxydiphensäure (19) in Form gelblicher Kris-

talle.

Ausbeute: 0.90 g (1.02 mmol, 83%).

Schmelzpunkt: 146-148 °C, Lit.[35] 147-148 °C.

Drehwert: [α]D

22 = + 63.2 ° (c = 1.1, CHCl3), Lit.[35] + 66.2 ° (c = 1, CHCl3).

Methode 3 (durch Verseifung von (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbon-

säure-bis-[6-O-(methyl 2,3-di-O-benzyl-α-D-glucopyranosidyl)]-ester (38)):

1.50 g (0.94 mmol) (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure-bis-[6-O-

(methyl 2,3-di-O-benzyl-α-D-glucopyranosidyl)]-ester (38) werden analog der Methode 2 (s.

5.2.5.) umgesetzt. Es resultiert die enantiomerenreine (S)-Hexabenzyloxydiphensäure (19) in

Form gelblicher Kristalle.

Ausbeute: 0.66 g (0.75 mmol, 80%).

Experimenteller Teil

- 57 -

Schmelzpunkt: 145-146 °C, Lit.[35] 147-148 °C.

Drehwert: [α]D

21 = + 65.2 ° (c = 0.8, CHCl3), Lit.[35] + 66.2 ° (c = 1, CHCl3).

5.2.7. Synthese von Methyl 2,3-di-O-benzyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxy-

diphenoyl]-α

αα

α-D-glucopyranosid (37), (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-

6,6'-dicarbonsäure-bis-[6-O-(methyl 2,3-di-O-benzyl-α

αα

α-D-glucopyranosidyl)]-

ester (38) und (R)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure-bis-

[6-O-(methyl 2,3-di-O-benzyl-α

αα

α-D-glucopyranosidyl)]-ester (39)

OBn

BnO

OBn

BnO

OMe

BnO

OMe

BnO

OMe

BnO

OBn

BnO

OBn

(S)(S)

OBn

BnO

OBn

BnO

OMe

BnO

OMe

BnO

(R)

37 38 39

6.00 g (6.83 mmol) rac-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19), 3.20 g

(8.54 mmol, 1.25 eq) Methyl 2,3-di-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (36), 5.64 g (27.3 mmol, 2

eq) DCC und 3.34 g (27.3 mmol, 2 eq) DMAP werden in 200 ml abs. Dichlormethan 20 h bei

Raumtemperatur unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Im DC können drei Hauptprodukte

detektiert werden. Nach Beendigung der Reaktion wird der ausgefallene Cyclohexylharnstoff

abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt.

Nach der säulenchromatographischen Reinigung der Rohsubstanz über Kieselgel mit Ethyl-

acetat/n-Hexan 1:2 erhält man die drei Hauptreaktionsprodukte jeweils als gelbliche viskose

Öle. Nach Trocknung der Substanzen im Hochvakuum erhält man Methyl 2,3-di-O-benzyl-

4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-α-D-glucopyranosid (37) in Form eines

leicht gelblichen Feststoffes, (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxybiphenyl-6,6'-dicarbonsäure-bis-

[6-O-(methyl-2,3-di-O-benzyl-α-D-glucopyranosidyl)]-ester (38) in Form eines gelblichen

Feststoffes und (R)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure-bis-[6-O-(methyl

2,3-di-O-benzyl-α-D-glucopyranosidyl)]-ester (39) in Form eines leicht gelblichen Feststof-

fes.

Verbindung 37:

Rf,37 (Ethylacetat/n-Hexan 1:2) = 0.64.

Experimenteller Teil

- 58 -

Ausbeute: 1.62 g (1.33 mmol, 19%).

Schmelzpunkt: 52-54 °C.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.41 (s, 3 H, OCH3), 3.69-3.73 (dd, J = 3.5 Hz, J =

9.1 Hz, 1 H, H-2), 3.91 (d, Jgem. = 12.9 Hz, 1 H, H-6), 4.06 (t, J = 9.4 Hz, 1 H, H-3), 4.19-4.24

(m, 1 H), 4.58 (d, J1,2 = 3.4 Hz, 1 H, H-1), 4.69 (d, Jgem. = 12.1 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.79 (d,

Jgem. = 11.9 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.84 (s, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.93-5.03 (m, 4 H), 5.07-5.23 (m,

9 H), 6.71 und 6.98 (s, 2 H, HBDP-H-5 bzw. HBDP-H-5'), 7.05-7.13 (m, 5 H, Ar-H), 7.14-

7.22 (m, 8 H, Ar-H), 7.23-7.32 (m, 11 H, Ar-H), 7.33-7.46 (m, 19 H, Ar-H) ,7.47-7.53 (m, 5

H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 56.2 (p, OCH3), 64.5 (s, Gluc-C-6), 67.6 (t), 71.78

(s), 71.8 (s), 72.8 (t), 74.4 (s, OCH2Ph), 75.5 (s), 75.7 (s), 76.2 (s), 79.9 (t, Gluc-C-3), 80.5 (t,

Gluc-C-2), 99.5 (t, Gluc-C-1), 108.4 und 108.6 (t, HBDP-C-5 bzw. HBDP-C-5'), 124.3 (q),

124.9 (q), 128.1 (t), 128.2 (t), 128.5 (t), 128.6 (t), 128.7 (t), 128.86 (t), 128.9 (t), 128.98 (t),

129.0 (t), 129.1 (t), 129.2 (t), 129.3 (q), 129.6 (q), 137.1 (q), 137.1 (q), 138.1 (q), 138.2 (q),

138.35 (q), 138.4 (q), 138.6 (q), 139.1 (q), 145.0 (q), 145.4 (q), 152.9 (q), 153.0 (q), 153.1

(q), 153.13 (q), 167.5 und 168.5 (q, COOR).

M(C77H68O14) = 1217.38 Ber. C 75.97% H 5.63%

Gef. C 75.24% H 5.69%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 242 nm (4.67), 292 nm (4.67).

MS (DCI/NH3): m/z (%) = 1215 (8) [M+ – H], 1125 (100) [M+ – C7H7], 1035 (25) [(M+ + H)

– C7H7], 929 (5), 744 (4), 617 (8), 571 (18), 481 (15), 391 (7), 277 (4), 209 (14), 121 (19)

[C7H5O2+], 107 (30) [C7H7O+], 105 (20) [C7H5O+], 91 (13) [C7H7+].

IR (CCl4): ν

~ = 3062 cm-1 (aromat. CH-Valenz), 3027 (aromat. CH-Valenz), 2922 (aliphat.

CH-Valenz), 2870 (aliphat. CH-Valenz), 2858 (aliphat. CH-Valenz), 1740 (CO-Valenz, Es-

ter), 1588 (aromat. CC-Valenz), 1454, 1384, 1373, 1367, 1326, 1186, 1099 (CO-Valenz, E-

ther), 1023, 790, 755, 691.

Drehwert: [α]D

21= + 26.7° (c = 0.68, CH2Cl2).

Verbindung 39:

Rf,39 (Ethylacetat/n-Hexan 1:2) = 0.39.

Ausbeute: 2.37 g (1.49 mmol, 22%)

Schmelzbereich: 48-55 °C.

Experimenteller Teil

- 59 -

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.29 (s, 6 H, OCH3), 3.36-3.41 (m, 4 H, Gluc-H-2),

3.60 (sbr, 2 H, OH), 3.71 (d, Jgem. = 9.6 Hz, 2 H), 3.83 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 4.16 (d, Jgem. = 11.3

Hz, 2 H), 4.52 (d, J1,2 = 2.9 Hz, 2 H, Gluc-H-1), 4.65-4.89 (m, 12 H, OCH2Ph), 4.99 (d, Jgem.=

11.5 Hz, 2 H), 5.10-5.23 (m, 8 H, CH2), 7.04-7.06 (m, 6 H, Ar-H), 7.28-7.55 (m, 44 H, Ar-H),

7.69 (s, 2 H, HBDP-H-5 bzw. HBDP-H-5').

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 55.7 (p, OCH3), 64.3 (s, Gluc-C-6), 69.3 (t), 71.9 (s),

74.1 (s), 75.2 (s), 75.9 (s), 76.3 (s), 80.6 (t), 82.1 (t), 98.8 (t, Gluc-C-1), 112.2 (t, HBDP-C-5

bzw. HBDP-C-5'), 126.9 (q), 127.1 (q), 128.2 (t), 128.27 (t), 128.32 (t), 128.4 (t), 128.66 (t),

128.8 (t), 128.9 (t), 129.0 (t), 129.1 (t), 129.2 (t), 137.1 (q), 137.96 (q), 138.0 (q), 138.7 (q),

139.0 (q), 146.6 (q), 151.6 (q), 152.4 (q), 168.3 (q, COOR).

M(C98H94O20) = 1591.81 Ber. C 73.95% H 5.95%

Gef. C 73.78% H 6.03%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 302 nm (4.82).

MS (DCI/NH3): m/z (%) = 1591 (0.2) [M+ + H], 1516 (1), 1426 (0.8), 1251 (0.6), 1054 (1),

962 (1), 766 (1), 664 (0.9), 482 (0.75), 392 (100), 200 (66), 124 (60), 107 (27) [C7H7O+], 105

(31) [C7H5O+] , 91 (30) [C7H7+].

IR (KBr): ν

~ = 3447 cm-1 (OH-Valenz), 3084, 3064 (aromat. CH-Valenz), 3038 (aromat. CH-

Valenz), 2924 (aliphat. CH-Valenz), 2852, 1708 (CO-Valenz, Ester), 1621, 1590 (aromat.

CC-Valenz), 1497 (aromatische Ringschwingung), 1450, 1367, 1326, 1191, 1098 (CO-Va-

lenz, Ether), 1047, 1023, 736, 700.

Drehwert: [α]D

21 = + 5.0 ° (c = 1.2, CH2Cl2).

Verbindung 38:

Rf,38 (Ethylacetat/n-Hexan 1:2) = 0.16.

Ausbeute: 1.83 g (1.15 mmol, 17%).

Schmelzbereich: 46-52 °C.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.88 (sbr, 2 H, OH), 3.30 (s, 6 H, OCH3), 3.33-3.43

(m, 4 H), 3.57 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 9.1 Hz, 2 H), 4.22 (d, Jgem.= 10.8 Hz, 2 H),

4.42-4.46 (dd, J = 3.6 Hz, J = 8.7 Hz, 2 H), 4.55-5.22 (m, 26 H), 6.90 (d, J = 6.5 Hz, 6 H, Ar-

H), 7.13-7.57 (m, 44 H, Ar-H),7.59 (s, 2 H, HBDP-H-5 bzw. HBDP-H-5').

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 55.7 (p, OCH3), 64.3 (s, Gluc-C-6), 69.3 (t), 71.9 (s),

74.1 (s), 75.2 (s), 75.9 (s), 76.3 (s), 80.6 (t), 82.1 (t), 98.8 (t, C-1), 112.2 (t), 126.9 (q), 127.1

(q), 128.2 (t), 128.27 (t), 128.32 (t), 128.4 (t), 128.66 (t), 128.8 (t), 128.9 (t), 129.0 (t), 129.1

Experimenteller Teil

- 60 -

(t), 129.2 (t), 137.1 (q), 137.96 (q), 138.0 (q), 138.7 (q), 139.0 (q), 146.6 (q), 151.6 (q), 152.4

(q), 168.3 (q, COOR).

M(C98H94O20) = 1591.81 Ber. C 73.95% H 5.95%

Gef. C 73.29% H 5.95%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 245 nm (4.86), 249 nm (4.86), 260 nm (4.86), 264 nm (4.86).

MS (DCI/NH3): m/z (%) 1591 (0.02) [M+ + H], 1500 (0.03) [M+ – C7H7] ,1363 (0.02), 1234

(0.02), 1052 (0.05), 962 (0.04), 766 (0.05), 680 (0.04), 480 (1.2), 392 (100), 200 (18), 124

(33), 107 (21) [C7H7O+], 105 (21) [C7H5O+], 91 (24) [C7H7+].

IR (KBr): ν

~ = 3476 cm-1 (OH-Valenz), 3062 (aromat. CH-Valenz), 3027 (aromat. CH-Va-

lenz), 2911 (aliphat. CH-Valenz), 1728 (CO-Valenz, Ester), 1588 (aromat. CC-Valenz), 1495

(aromatische Ringschwingung), 1449, 1367, 1326, 1192, 1099 (CO-Valenz, Ether), 1052,

1023, 738, 697.

Drehwert: [α]D

21 = + 61.4° (c = 0.84, CH2Cl2).

5.2.8. Synthese von o-Nitrobenzyl β

ββ

β-D-glucopyranosid (46)

78910

HO O

NO2

Eine Mischung aus 25.0 g (60.0 mmol) Brom 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosid (44),

9.88 g (64.5 mmol) o-Nitrobenzylalkohol (45), 2.50 g (18.8 mmol) wasserfreiem CaSO4 i) und

6.25 g (62.5 mmol) wasserfreiem CaCO3 i) in 190 ml abs. Nitromethan ii) wird bei –16 °C 30

min. lang unter Argon-Atmosphäre gerührt. Anschließend fügt man dem Ansatz 12.5 g (60.3

mmol) wasserfreies AgClO4 (Aldrich) zu und läßt 1 h lang bei –16 °C und weitere 18 h lang

bei Raumtemperatur rühren. Hiernach wird die Reaktionsmischung über Celite filtriert, die

Celite gut mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt.

Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird in 320 ml einer 1 M Natriummethanolat-Lösung

(320 mmol) gelöst und 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt (Herstellung der Natriummetha-

nolat-Lösung: 7.36 g (0.32 mmol) Natrium werden vorsichtig portionsweise in 320 ml abs.

Methanol gelöst, bis die Wasserstoffentwicklung abgeklungen ist). – Nach der vollständigen

Verseifung (Reaktionskontrolle dünnschichtchromatographisch) wird die Reaktionslösung bis

Experimenteller Teil

- 61 -

zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird in Ethylacetat aufgeschlämmt und

über eine Kieselgelsäule filtiert. Dabei wird überschüssiger o-Nitrobenzylalkohol mit Ethyl-

acetat und das gewünschte Tetrol 46 mit Aceton eluiert. Nach Umkristallisation aus Wasser

und anschließender Trocknung im Vakuum erhält man das o-Nitrobenzyl β-D-glucopyranosid

(46) in Form eines hellbeigen Feststoffs.

Hinweise:

i) bei Bedarf 5 h trocknen im HV bei 200 °C; ii) bei Bedarf über NaSO4/CaSO4 mehrere Stunden unter Rückfluss

erhitzen und anschließend destillieren (Siedebereich: 97-101 °C).

Rf,46 (Aceton) = 0.54.

Ausbeute: 13.3 g (42.2 mmol, 70%, Lit.[27] 69%).

Schmelzpunkt: 130–131 °C, Lit.[27] 131 °C.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.10–3.18 (m, 4 H, Gluc-H-2, Gluc-H-3, Gluc-H-4,

Gluc-H-5), 3.43–3.49 (m, 1 H, Gluc-H-6), 3.65–3.71 (m, 1 H, Gluc-H-6), 4.30 (d, J1,2 = 7.4

Hz, 1 H, Gluc-H-1), 4.55 (t, J = 5.8 Hz, 1 H, 6-OH), 4.96 (d, J = 4.7 Hz, 1 H, 2-OH oder 3-

OH), 4.97 (d, Jgem. = 15.6 Hz, 1 H, H-7), 5.02 (d, J = 4.4 Hz, 1 H, 2-OH oder 3-OH), 5.15 (d,

Jgem. = 15.6 Hz, 1 H, H-7), 5.27 (d, J = 4.7 Hz, 4-OH), 7.55 (t, J11,10 = 8.1 Hz, J11,12 = 7.5 Hz,

1 H, Ar-H, H-11), 7.77 (t, J12,11 = 7.5 Hz, J12,13 = 7.7 Hz, 1 H, Ar-H, H-12), 8.03 (d, J13,12 =

7.7 Hz, 1 H, Ar-H ,H-13), 8.08 (d, J10,11 = 8.1 Hz, 1 H, Ar-H, H-10).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 61.9 (s, Gluc-C-6), 67.1 (s, C-7), 70.9 (t, Gluc-C-4), 74.4 (t,

Gluc-C-3), 77.5 (t, Gluc-C-2), 77.8 (t, Gluc-C-5), 103.4 (t, Gluc-C-1), 125.4 (t, C-10), 129.2

(t, C-11), 129.6 (t, C-13), 134.9 (t, C-12), 135.5 (q, C-8), 147.5 (q, C-9).

5.2.9. Synthese von o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-β

ββ

β-D-glucopyranosid (47)

NO2

HO OH

175 ml frisch destilliertes Benzaldehyd und 36.6 g (269 mmol) wasserfreies ZnCl2 werden

unter Ar-Atmosphäre vorgelegt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslö-

sung gibt man 13.3 g (42.2 mmol) o-Nitrobenzyl β-D-glucopyranosid (46) und rührt 10 h lang

bei Raumtemperatur unter Argon-Atmosphäre. Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle

Experimenteller Teil

- 62 -

dünnschichtchromatographisch) wird der Ansatz mit 100 ml Eiswasser verdünnt und fünfmal

mit je ca. 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Was-

ser gewaschen und über NaSO4 getrocknet. Das Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockne ein-

geengt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Umkristallisation aus Chloroform/n-

Hexan. Man erhält o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid[11] nach Trocknung

im Vakuum in Form farbloser Kristalle.

Rf,47 (EtOAc/n-Hexan, 4:1) = 0.55.

Ausbeute: 15.3 g (37.9 mmol, 90%).

Schmelzpunkt: 126–128 °C, Lit.[11] 127-129°C.

1H-NMR (200 MHz, Aceton-d6): δ [ppm] = 3.51–3.61 (m, 3 H, Gluc-H-2, Gluc-H-4, Gluc-H-

5), 3.72–3.85 (m, 2 H, Gluc-H-3, Gluc-H-6), 4.27-4.34 (m, 1 H, Gluc-H-6), 4.67-4.71 (m, 2

H, Gluc-H-1, 2-OH oder 3-OH), 5.13 (d, Jgem. = 15.5 Hz, 1 H, H-7), 5.29 (d, Jgem. = 15.5 Hz, 1

H, H-7), 5.64 (s, 1 H, H-14), 7.38–7.41 (m, 3 H, Ar-H), 7.51–7.64 (m, 3 H, Ar-H), 7.76-7.84

(m, 1 H, H-12), 8.10–8.16 (m, 2 H, H-10, H-13).

13C-NMR (50 MHz, Aceton-d6): δ [ppm] = 66.8 (t, Gluc-C-5), 67.7 (s, C-7), 68.8 (s, Gluc-C-

6), 74.0 (t, Gluc-C-3), 75.4 (t, Gluc-C-2), 81.5 (t, Gluc-C-4), 101.7 (t, C-14), 103.9 (t, Gluc-

C-1), 124.8 (t, C-10), 126.8 und 128.3 (t, Ar-C), 128.6 (t, C-11), 129.1 (t, Ar-C), 129.4 (t, C-

13), 134.2 (q, C-12), 135.0 (q, C-8), 138.7 (q, Ar-C), 147.7 (q, C-9).

5.2.10. Synthese von o-Nitrobenzyl 2-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β

ββ

β-D-glucopyranosid

(48) und o-Nitrobenzyl 3-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β

ββ

β-D-glucopyranosid (49)

NO2

HO OBn

NO2

BnO OH

14 14

48 49

Eine Mischung aus 5.00 g (12.4 mmol) o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid

(47), 1.51 g (4.09 mmol, 0.33 eq) Tetra-n-butylammoniumiodid (Merck) und 1.80 ml (15.3

mmol, 1.23 eq) frisch destilliertem Benzylbromid wird in 250 ml CH2Cl2 gelöst und mit 29.4

ml (2.00 mmol, 1.61 eq) einer 0.68 M wässrigen NaOH-Lösung versetzt. Der Reaktionsansatz

wird 24 h lang kräftig bei Raumtemperatur gerührt (Umsatzkontrolle dünnschichtchroma-

Experimenteller Teil

- 63 -

tographisch). Nach beendeter Reaktion wird die wässrige Phase abgetrennt und die organische

Phase mit Wasser gewaschen. Anschließend wird die CH2Cl2-Phase über Na2SO4 getrocknet,

filtriert und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Die Reinigung des Rohpro-

duktes erfolgt säulenchromatographisch (CH2Cl2) über Kieselgel. Man erhält neben dem un-

polareren Nebenprodukt o-Nitrobenzyl 2,3-di-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-

glucopyranosid (50) 4.41 g (8.93 mmol, 72%) Monobenzyl-Verbindung als Gemisch der bei-

den Regioisomere 48 und 49, welche säulenchromatographisch nicht zu trennen sind. Das

relative Verhältnis der Monobenzyl-Derivate kann aus dem 1H-NMR-Spektrum des Regioi-

somerengemisches anhand der Integrale der charakteristischen Protonen H-14 (Singulett) be-

stimmt werden. Es variiert von 3:2 bis 2:1. Die im Überschuss befindliche Monobenzylver-

bindung 48 kann durch rasche mehrfache Kristallisation aus CH2Cl2/n-Hexan in präparativen

Mengen erhalten werden, wobei man o-Nitrobenzyl 2-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-gluco-

pyranosid (48) in Form eines farblosen Feststoffes erhält. In der Mutterlauge bleibt ein nur

sehr schwer trennbares Regioisomerengemisch zurück. Für die Charakterisierung von o-

Nitrobenzyl 3-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (49) konnten analytische

Mengen (0.10 g, 0.20 mmol) durch Kristallisation (CCl4) isoliert werden.

o-Nitrobenzyl 2-O-benzyl 4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (48):

Rf,48 (CH2Cl2) = 0.20.

Ausbeute: 2.45 g (4.96 mmol, 40% isolierte Gesamtausbeute), Lit.[23] 83%.

Schmelzpunkt: 151 °C, Lit.[23] 152-153 °C.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.42–3.62 (m, 3 H, Gluc-H-2, Gluc-H-4, Gluc-H-5),

3.78 (t, Jgem. = 10.2 Hz, 1 H, Gluc-H-6), 3.91 (t, J3,2 = 8.9 Hz, J3,4 = 9.0 Hz, 1 H, Gluc-H-3),

4.39 (dd, J6,5 = 4.9 Hz, Jgem. = 10.5 Hz, 1 H, Gluc-H-6), 4.71 (d, J1,2 = 7.7 Hz, 1 H, Gluc-H-1),

4.84 (d, Jgem. = 11.4 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.97 (d, Jgem. = 11.4 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.13 (d, Jgem.

= 15.3 Hz, 1 H, H-7), 5.33 (d, Jgem. = 15.3 Hz, 1 H, H-7), 5.45 (s, 1 H, H-14), 7.27–7.52 (m,

11 H, H-12, Ar-H), 7.59 (dt, J11,10 = 7.9 Hz, J11,12 = 7.6 Hz, J11,13 = 1.2 Hz, 1 H, H-11), 7.86

(d, J13,12 = 7.6 Hz, 1 H, H-13), 8.13 (dd, J10,11 = 7.9 Hz, J10,12 = 1.2 Hz, 1 H, H-10).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 66.6 (t, Gluc-C-5), 68.4 (s, C-7), 69.1 (s, Gluc-C-6),

73.9 (t, Gluc-C-3), 75.5 (s, OCH2Ph), 80.9 (t, Gluc-C-4), 82.4 (t, Gluc-C-2), 102.2 (t, C-14),

103.5 (t, Gluc-C-1), 125.3 (t, C-10), 126.7, 128.4, 128.5, 128.6, 128.8, 129.0 (t, Ar-C), 129.1

(t, C-11) und 129.7 (t, C-13), 134.2 (t, C-12), 134.5 (q, Ar-C), 137.4 und 138.5 (q, Ar-C),

147.5 (q, C-9).

[α]D

21 = -26 ° (c = 0.75, CHCl3), Lit.[23] [α]D

20 = -27 ° (c = 1.00, CHCl3).

Experimenteller Teil

- 64 -

o-Nitrobenzyl 3-O-benzyl 4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (49):

Rf,49 (CH2Cl2) = 0.20.

Schmelzpunkt: 114 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.79 (s, 1 H, 2-OH), 3.45–3.62 (m, 1 H, Gluc-H-5),

3.73-3.79 (m, 3 H, Gluc-H-2, Gluc-H-3, Gluc-H-4), 3.84 (t, Jgem. = 10.1 Hz, 1 H, Gluc-H-6),

4.43 (dd, J6,5 = 4.9 Hz, Jgem. = 10.4 Hz, 1 H, Gluc-H-6), 4.62 (d, J1,2 = 6.9 Hz, 1 H, Gluc-H-1),

4.86 (d, Jgem. = 11.7 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.05 (d, Jgem. = 11.7 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.16 (d, Jgem.

= 15.1 Hz, 1 H, H-7), 5.33 (d, Jgem. = 15.1 Hz, 1 H, H-7), 5.63 (s, 1 H, H-14), 7.34–7.48 (m, 9

H, H-12, Ar-H), 7.65-7.73 (m, 1 H, H-11), 7.93 (d, J13,12 = 7.6 Hz, 1 H, H-13), 8.12 (dd, J10,11

= 8.1 Hz, J10,12 = 0.7 Hz, 1 H, H-10).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 66.9 (t, Gluc-C-5), 68.5 (s, C-7), 69.1 (s, Gluc-C-6),

74.7 (t, Gluc-C-2), 75.1 (s, OCH2Ph), 80.9 (t, Gluc-C-3), 81.7 (t, Gluc-C-4), 101.7 (t, C-14),

103.4 (t, Gluc-C-1), 125.2 (t, C-10), 126.5, 128.3, 128.5, 128.7, 128.9 (t, Ar-C), 129.4 (t, C-

11), 129.5 (t, C-13), 134.3 (t, C-12), 134.4 (q, Ar-C), 137.7 und 138.8 (q, Ar-C), 147.6 (q, C-

9).

M(C27H27NO8) = 493.51 Ber. C 65.71% H 5.51% N 2.84%

Gef. C 65.70% H 5.43% N 2.82%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 259 nm (4.74).

MS (DCI/NH3): m/z (%) = 511 (100) [M+ + NH3], 494 (18) [M+ + H], 493 (58) [M+], 464

(12), 423 (21), 376 (29), 359 (18), 341 (4) [(M+ + H) – C7H7NO3], 270 (15) [M+ – C7H6NO2 –

C7H7], 249 (11), 153 (6) [C7H7NO3+], 138 (14), 137 (12), 136 (12) [C7H6NO2+], 120 (26), 108

(27) [C7H8O+], 91 (21) [C7H7+], 71 (2).

IR (CCl4): ν

~ = 3421 cm–1 (OH-Valenz), 3069 (aromat. CH-Valenz), 3028 (aromat. CH-

Valenz), 2919, 2872 (aliphat. CH-Valenz), 1522 (-NO2-Valenz), 1450, 1341 (-NO2-Valenz),

1072 (CO-Valenz, Ether), 1026, 1000, 747, 736, 695.

[α]D

20 = -33.8 ° (c = 0.96, CH2Cl2).

5.2.11. Synthese von 2-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (55) und 3-O-

Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (56)

HO OBn

BnO OH

7766

55 56

Experimenteller Teil

- 65 -

4.07 g (8.25 mmol) eines Gemisches der beiden Regioisomere o-Nitrobenzyl 2-O-benzyl-4,6-

O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (48) und o-Nitrobenzyl 3-O-benzyl 4,6-O-benzyliden-β-D-

glucopyranosid (49) (Verhältnis der präparativ nicht trennbaren Regioisomere 48/49 nach 1H-

NMR 2:1) werden in 150 ml THF, 150 ml Ethanol und 0.50 ml Wasser gelöst. Die Reaktions-

lösung wird 8 h unter Argon-Atmosphäre in einer PYREX-Apparatur (λ = 320 nm) bestrahlt.

Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle dünnschichtchromatographisch) wird das Lö-

sungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird über

Kieselgel säulenchromatographisch (CH2Cl2/EtOAc 7:3) gereinigt. Hierbei können die Regio-

isomere 55 und 56 isoliert werden. Das 2-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranosid (55)

wird als leicht gelblicher Feststoff und das 3-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranosid

(56) als gelblicher Feststoff erhalten.

2-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (55):

Rf,55 (CH2Cl2/EtOAc 7:3) = 0.23.

Ausbeute: 1.67 g (4.65 mmol, 56%), Lit.[39] 23%, Lit.[79] 26%.

Schmelzpunkt: 182 °C, Lit.[40] 180-181 °C, Lit.[79] 175 °C.

1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ [ppm] = 3.28 (t, J = 8.2 Hz, 1 H, Gluc-H-2β), 3.39-3.54

(m, 4 H, Gluc-H-2α, Gluc-H-4α/β, Gluc-H-5β), 3.67-3.84 (m, 3 H, Gluc-H-3β, OCH2Ph),

3.96-4.04 (ddd, J = 14.8 Hz, J = 10.0 Hz, J = 4.8 Hz, 1 H, Gluc-H-5α), 4.08-4.18 (m, 2 H,

Gluc-C-3α, Gluc-H-6α), 4.23 (dd, J6β,5β = 4.8 Hz, Jgem. = 10.3 Hz, 1 H, Gluc-H-6β), 4.63 (d, J

= 3.7 Hz, 1 H, 3-OHα), 4.73 (d, J = 4.0 Hz, 1 H, 3-OHβ), 4.79-4.87 (m, >3 H, Gluc-H-

1β, CH2Ph), 4.99 (d, Jgem. = 11.5 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.34 (t, J1α,2α = 3.8 Hz, 1 H, Gluc-H-1α),

5.60 (s, 1 H, H-7), 5.63 (d, JOHα,1α = 4.3 Hz, 1 H, OH), 6.21 (d, JOHβ,1β = 6.4 Hz, 1 H, 1-OHβ),

7.26-7.52 (m, 10 H, Ar-H); (Verhältnis von 55α/55β in Aceton-d6 6:7).

13C-NMR (50 MHz, Aceton-d6): δ [ppm] = 62.6 (t, Gluc-C-5α), 66.5 (t, Gluc-C-5β), 68.9 (s,

Gluc-C-6β), 69.3 (s, Gluc-C-6α), 70.4 (t, Gluc-C-3α), 72.7 (s, OCH2Phα), 73.8 (t, Gluc-C-

3β), 74.7 (s, OCH2Phβ), 81.0 (t, Gluc-C-2α), 81.8 (t, Gluc-C-4β), 82.5 (t, Gluc-C-4α), 84.7

(t, Gluc-C-2β), 92.1 (t, Gluc-C-1α), 98.3 (t, Gluc-C-1β), 101.7 (t, C-7β), 101.8 (t, C-7α),

126.8 (t), 126.9 (t), 127.5 (t), 127.7 (t), 128.0 (t), 128.1 (t), 128.3 (t), 128.4 (t), 128.5 (t), 129.1

(t), 138.7 (q), 138.8 (q), 139.6 (q), 139.9 (q).

M(C20H22O6) = 358.39 Ber. C 67.03% H 6.19%

Gef. C 67.06% H 6.12%.

UV (MeOH): λmax (lg ε) = 242 nm (4.32).

Experimenteller Teil

- 66 -

MS (FAB/Glycerin): m/z (%) = 359 (9) [M+ + H], 341 (5) [(M+ + H) – H2O], 187 (10), 185

(27), 165 (10), 149 (18), 147 (12), 145 (10), 131 (14), 129 (32), 119 (10), 117 (16), 115 (9),

107 (15) [C7H7O+], 105 (11) [C7H5O+], 103 (22), 93 (88), 92 (11), 91 (100) [C7H7+], 75 (62),

73 (16), 61 (8).

IR (KBr): ν

~ = 3434 cm–1 (OH-Valenz), 3092, 3065 (aromat. CH-Valenz), 3032 (aromat. CH-

Valenz), 2972, 2934 (aliphat. CH-Valenz), 2874 (aliphat. CH-Valenz), 1498 (aromat. CC-

Valenz), 1450, 1384, 1216, 1167, 1085 (CO-Valenz, Ether), 1031, 987, 917, 748, 699.

Drehwert: [α]D

21 = –11.2 ° (nach 1 h, c = 0.53, CHCl3), Lit.[40] [α]D

= –6 ° (c = 0.5, CHCl3),

Lit.[79] [α]D

24 = + 6 ° (nach 4 h, c = 1.0, Pyridin).

3-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (56):

Rf,56 (CH2Cl2/EtOAc 7:3) = 0.08.

Ausbeute: 0.89 g (2.49 mmol, 30%), Lit.[39] 53%.

Schmelzpunkt: 140 °C.

1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ [ppm] = 3.44-3.55 (m, 1 H), 3.63-3.81 (m, 2 H), 3.88 (t, J

= 9.1 Hz, 1 H), 4.01-4.09 (m, 2 H), 4.17-4.29 (m, 2 H), 4.74 (d, J1,2 = 7.6 Hz, 1 H, Gluc-H-

1β), 4.87 (d, Jgem. = 12.0 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.95 (d, Jgem. = 12.0 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.25 (d,

J1,2 = 3.5 Hz, 1 H, Gluc-H-1α), 5.67 (s, 1 H, H-7), 7.25-7.54 (m, 10 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, Aceton-d6): δ [ppm] = 62.8 (t), 66.6 (t), 69.0 (s, Gluc-C-6), 69.3 (s, Gluc-

C-6), 73.5 (t), 74.4 und 74.5 (s, OCH2Ph), 76.5 (t), 79.4 (t), 81.7 (t), 81.9 (t), 82.5 (t), 94.0 (t,

Gluc-C-1α), 98.4 (t, Gluc-C-1β), 101.3 und 101.4 (t, C-7α/β), 126.3 (t), 126.7 (t), 126.9 (t),

127.5 (t), 128.0 (t), 128.4 (t), 129.0 (t), 138.7 (q), 138.8 (q), 139.9 (q), 140.0 (q).

M(C20H22O6) = 358.39 Ber. C 67.03% H 6.19%

Gef. C 67.03% H 6.25%.

UV (MeOH): λmax (lg ε) = 242 nm (4.14).

MS (DCI/NH3): m/z (%) = 376 (100) [M+ + NH3], 359 (93) [M+ + H], 341 (17) [(M+ + H) –

H2O], 270 (65), 252 (9), 251 (8) [(M+ + H) – C7H8O], 235 (4) [M+ – C7H7 – C7H8O], 188 (5),

179 (7), 160 (14) [(M+ + H) – C7H7 – C7H8O], 149 (6), 108 (32) [C7H8O+], 107 (4) [C7H7O+],

106 (10), 91 (45) [C7H7+].

IR (KBr): ν

~ = 3413 cm–1 (OH-Valenz), 3068, 3065 (aromat. CH-Valenz), 3027 (aromat. CH-

Valenz), 2912 (aliphat. CH-Valenz), 2869 (aliphat. CH-Valenz), 1498, 1450, 1368, 1172

(CO-Valenz, Ether), 1129, 1091 (CO-Valenz, Ether), 1031, 993, 748, 699.

Experimenteller Teil

- 67 -

Drehwert : [α]D

20 = +21.7 ° (nach 1 h, c = 1.0, CHCl3), Lit.[39] [α]D

25 = +19.0 ° (c = 2.3,

CHCl3).

5.2.12. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β

ββ

β-D-

glucopyranosid (57)

HO OBn

OBn

1.55 g (4.32 mmol) 2-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (55), 2.38 g (5.19 mmol,

1.2 eq) 3,4,5-Tri-O-benzylgalloylchlorid (29) und fünf Tropfen abs. Triethylamin werden in

50 ml abs. Dichlormethan gelöst und 4 h lang unter Argon-Atmosphäre unter Rückfluss er-

hitzt (Umsatzkontrolle dünnschichtchromatographisch). Nach beendeter Reaktion wird der

Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ent-

fernt. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch über Kieselgel

(CH2Cl2) gereinigt. Man erhält das Monoveresterungsprodukt 57 in Form eines blassgelben

Öls, welches nach Trocknung im Vakuum als farbloser Feststoff auskristallisiert.

Rf, 57 (CH2Cl2) = 0.33.

Ausbeute: 2.40 g (3.08 mmol, 71%).

Schmelzbereich: 49-55 °C.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.00 (sbr, 1 H, 3-OH), 3.54-3.56 (m, 2 H, Gluc-H),

3.61 (t, J = 8.4 Hz, 1 H, Gluc-H) 3.69 (t, 1 H, Gluc-H), 3.92 (t, J = 8.6 Hz, 1 H, Gluc-H), 4.31

(dd, J = 3.29 Hz, J = 10.6 Hz, 1 H, Gluc-H), 4.63-4.73 (m, 2 H, Gluc-H), 5.03-5.12 (m, 4 H,

OCH2Ph), 5.15 (s, 2 H, OCH2Ph),5.48 (s, 1 H, H-7), 5.90 (d, J1,2 = 8.0 Hz, 1 H, Gluc-H-1),

7.19-7.48 (m, 27 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 67.3 (t), 69.0 (s, Gluc-C-6), 71.8 (s, OCH2Ph), 74.2

(t), 75.5 (s, OCH2Ph), 75.6 (s, OCH2Ph), 80.8 (t), 81.3 (t), 95.2 (t, Gluc-C-1), 102.4 (t), 110.1

(t, Gall*-C-2 und Gall*-C-6), 124.3 (q, Gall*-C-1), 126.9 (t), 127.9 (t), 128.0 (t), 128.5 (t),

128.6 (t), 128.7 (t), 128.9 (t), 129.0 (t), 129.1 (t), 129.8 (t), 137.0 (q) , 137.4 (q), 137.8 (q) ,

138.2 (q), 143.6 (q, Gall*-C-4), 153.1 (q, Gall*-C-3 und Gall*-C-5), 164.7 (q, COOR).

M(C48H44O10) = 780.87 Ber. C 73.83% H 5.68%

Gef. C 73.55% H 5.86%.

Experimenteller Teil

- 68 -

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 259 nm (4.32).

MS (FAB/NBA): m/z (%) = 781 (0.12) [M+ + H], 781 (0.08) [M+], 673 (0.1) [M+ – C7H7O],

583 (0.1), 513 (0.12), 423 (26) [3,4,5-Tribenzylgalloyl (C28H23O4+)], 331 (4), 304 (2), 271 (1),

255 (1), 241 (8), 197 (6), 181 (12), 107 (6) [C7H7O+], 105 (5), 92 (14), 91 (100) [C7H7+].

IR (CCl4): ν

~ = 3467 cm–1 (OH-Valenz), 3090, 3064 (aromat. CH-Valenz), 3032 (aromat. CH-

Valenz), 2929 (aliphat. CH-Valenz), 2878 (aliphat. CH-Valenz), 1734 (CO-Valenz, Ester),

1584 (aromat. CC-Valenz), 1502 (aromat. CC-Valenz), 1455, 1429, 1372, 1336, 1197 (CO-

Valenz, Ether), 1088 (CO-Valenz, Ether), 1025, 700.

Drehwert: [α]D

20 = –74.7 ° (c = 0.56, CHCl3).

5.2.13. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 3-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β

ββ

β-D-glu-

copyranosid (58)

BnO OH

OBn

0.84 g (2.34 mmol) 3-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-D-glucopyranose (56), 1.18 g (2.57 mmol,

1.1 eq) 3,4,5-Tri-O-benzylgalloylchlorid (29) und fünf Tropfen abs. Triethylamin werden in

40 ml abs. Dichlormethan gelöst und 4 h lang unter Argon-Atmosphäre unter Rückfluss er-

hitzt (Umsatzkontrolle dünnschichtchromatographisch). Nach beendeter Reaktion wird der

Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ent-

fernt. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch über Kieselgel

(CH2Cl2) gereinigt. Man erhält das Monoveresterungsprodukt 58 in Form eines blassgelben

Öls, welches nach Trocknung im Vakuum zu einem leicht gelblichen Feststoff auskristalli-

siert.

Rf,58 (CH2Cl2) = 0.34.

Ausbeute: 1.35 g (1.73 mmol, 74%).

Schmelzpunkt: 154 °C.

Experimenteller Teil

- 69 -

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.08 (sbr, 1 H, 2-OH), 3.76-3.94 (m, 4 H, Gluc-H),

4.04 (t, J = 7.9 Hz, 1 H, Gluc-H), 4.52 (dd, J = 4.08 Hz, J = 10.1 Hz, 1 H, Gluc-H-6), 4.94 (d,

Jgem. = 11.7 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.15 (d, Jgem. = 11.7 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.19 (s, 4 H,

OCH2Ph), 5.27 (s, 2 H, OCH2Ph), 5.69 (s, 1 H, PhCH), 6.03 (d, J1,2 = 7.8 Hz, 1 H, Gluc-H-1),

7.35-7.69 (m, 27 H, Ar-H)

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 67.5 (t), 69.0 (s, Gluc-C-6), 71.7 (s, OCH2Ph), 73.7

(t), 75.3 (s, OCH2Ph), 75.7 (s, OCH2Ph), 81.3 (t), 81.6 (t), 95.5 (t, Gluc-C-1), 101.9 (t,

PhCH), 110.1 (t, Gall*-C-2 und Gall*-C-6), 124.4 (q, Gall*-C-1), 126.7 (t), 128.2 (t), 128.5

(t), 128.54 (t), 128.6 (t), 128.8 (t), 128.9 (t), 129.1 (t), 129.7 (t), 137.1 (q), 137.7 (q), 137.9

(q), 138.8 (q), 143.6 (q, Gall*-C-4), 153.1 (q, Gall*-C-3 und Gall*-C-5), 165.1 (q, COOR).

M(C48H44O10) = 780.87 Ber. C 73.83% H 5.68%

Gef. C 73.44% H 5.56%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 284 nm (4.00).

MS (ESI, Aceton/H2O 90:10): m/z (%) = 803.5 (100) [(M + Na)+], 625.5 (9), 409.3 (25),

166.1 (11).

IR (CCl4): ν

~ = 3560 cm-1(OH-Valenz), 3090 cm–1, 3064 (aromat. CH-Valenz), 3033 (aromat.

CH-Valenz), 2960, 2929 (aliphat. CH-Valenz), 2872 (aliphat. CH-Valenz), 1724 (CO-Valenz,

Ester), 1600 (aromat. CC-Valenz), 1502 (aromat. CC-Valenz), 1455, 1424, 1367, 1331, 1243,

1202 (CO-Valenz, Ether), 1140, 1093, 1088 (CO-Valenz, Ether), 1036, 700.

Drehwert: [α]D

21 = –26.9° (c = 0.62, CH2Cl2).

5.2.14. Synthese von o-Nitrobenzyl 2,4-di-O-benzyl-β

ββ

β-D-glucopyranosid (60)

NO2

OBn

BnO

3.80 g (7.70 mmol) o-Nitrobenzyl 2-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (48)

werden in 23.1 ml (23.1 mmol, 3 eq) einer 1 M BH3·THF-Komplex-Lösung (ACROS) gelöst

und auf 0 °C gekühlt. Die Reaktionslösung wird 5 min gerührt. Anschließend tropft man lang-

sam 8.47 ml (8.47 mmol, 1.1 eq) einer 1 M Dibutylboryl-trifluormethansulfonat-Lösung in

Dichlormethan (ACROS) zu der klaren Reaktionslösung hinzu und hält die Badtemperatur bei

Experimenteller Teil

- 70 -

0-10 °C. Nach ca. 3 h ist das Edukt vollständig umgesetzt (Reaktionskontrolle dünnschicht-

chromatographisch). Zum Quenschen des überschüssigen BH3·THF-Komplexes tropft man

langsam 4.0 ml Triethylamin und 10 ml Methanol hinzu. Nach Abklingen der Wasserstoffent-

wicklung wird das Reaktionsgemisch vollständig am Rotationsverdampfer eingeengt. Die

Isolierung des Produktes erfolgt säulenchromatographisch über Kieselgel (Ethylacetat/n-

Hexan 1:2). Man erhält das 3,6-Diolderivat 60 in Form eines farblosen Öls, welches nach

Trocknung im Vakuum nach wenigen Minuten auskristallisiert.

Rf, 60 (Ethylacetat/n-Hexan 1:2) = 0.25.

Ausbeute: 3.78 g (7.62 mmol, 80%).

Schmelzbereich: 120-121 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.09 (s, 1 H, OH), 2.70 (s, 1 H, OH), 3.38-3.47 (m, 2

H, Gluc-H-2, Gluc-H-3), 3.55-3.67 (m, 1 H, Gluc-H-4), 3.79-3.83 (m, 2 H, Gluc-H-6, Gluc-

H-5), 3.91 (d, Jgem. = 13.1 Hz, 1 H, Gluc-H-6), 4.62 (d, J1,2 = 7.8 Hz,1 H, Gluc-H-1), 4.75 (d,

Jgem. = 11.2 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.79 (d, Jgem. = 11.3 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.94 (d, Jgem. = 11.3

Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.01 (d, Jgem. = 11.5 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.13 (d, Jgem. = 15.2 Hz, 1 H, H-

7), 5.33 (d, Jgem. = 15.2 Hz, 1 H, H-7), 7.30-7.52 (m, 11 H, H-11, Ar-H), 7.95 (t, J12,11 = 7.4

Hz, J12,13 = 7.7 Hz, 1 H, H-12), 7.86 (d, J13,12 = 7.7 Hz, 1 H, H-13), 8.12 (d, J10,11 = 8.1 Hz, 1

H, H-10).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 62.2 (s, Gluc-C-6), 68.4 (s, C-7), 75.1 (s, OCH2Ph),

75.3 (s, OCH2Ph), 75.6 (t, Gluc-C-3), 77.1 (t, Gluc-C-5), 77.3 (t, Gluc-C-4), 82.0 (t, Gluc-C-

2), 103.0 (t, Gluc-C-1), 125.3 (t, C-10), 128.4 (t), 128.5 (t), 128.6 (t), 128.7 (t) und 129.0 (t,

C-Ar), 129.3 (t, C-13), 134.2 (t, C-12), 134.6 (q, C-8), 138.6 (q, Ar-C), 147.6 (q, C-9).

M(C20H22NO6) = 495.53 Ber. C 65.44% H 5.90% N 2.83%

Gef. C 65.43% H 5.93% N 2.84%.

UV (MeOH): λmax (lg ε) = 283 nm (3.43).

MS (DCI/NH3): m/z (%) = 495 (100) [M+], 405 (4) [(M++ H) – C7H7], 359 (50) [(M++ H) –

C7H6NO2], 341 (22), 281 (38), 251 (5), 153 (8) [C7H7NO3+], 121 (4), 71 (3).

IR (KBr): ν

~ = 3602 cm-1 (OH-Valenz), 3358 (OH-Valenz), 3028 (aromat. CH-Valenz), 2912

(aliphat. CH-Valenz), 2874 (aliphat. CH-Valenz), 1520 (aromat. CC-Valenz), 1345 (-NO2-

Valenz), 1096, 1074, 724, 692.

Drehwert: [α]D

20 = –19.2° (c = 1.1, CH2Cl2).

Experimenteller Teil

- 71 -

5.2.15. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2,4-di-O-benzyl-β

ββ

β-D-glucopyranosid (62)

BnO

HO OBn

OBn

1.36 g (1.74 mmol) (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopy-

ranosid (57) werden in 18 ml (18 mmol) einer 1 M BH3·THF-Komplex-Lösung (ACROS)

gelöst und auf 0 °C gekühlt. Die Reaktionslösung wird 5 min gerührt. Anschließend gibt man

tropfenweise 2.09 ml (2.09 mmol, 1.2 eq) einer 1 M Dibutylboryl-trifluormethansulfonat-Lö-

sung in Dichlormethan (Fluka) zu der klaren Reaktionslösung und lässt weitere 6 h bei 0-10

°C rühren (Reaktionskontrolle dünnschichtchromatographisch). Nach beendeter Reaktion gibt

man 1 ml Triethylamin zu der Reaktionslösung und tropft anschließend vorsichtig so viel Me-

thanol hinzu, bis die Gasentwicklung abgeklungen ist. Dann wird die Reaktionslösung am

Rotationsverdampfer dreimal mit Methanol versetzt und wieder eingeengt (azeotrope Destil-

lation). Das ölige Rohprodukt wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt

(CH2Cl2). Dabei wird das (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2,4-di-O-benzyl-β-D-glucopyranosid

(62) nach Trocknung im Vakuum in Form eines farblosen Feststoffes erhalten.

Rf,62 (CH2Cl2) = 0.18.

Ausbeute: 1.10 g (1.41 mmol, 81%).

Schmelzbereich: 80-82 °C.

1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ [ppm] = 3.54-3.60 (m, 4 H), 3.65 (d, J = 9.6 Hz), 3.73-

3.99 (m, 5 H), 4.76-5.11 (m, 5 H, OCH2Ph), 5.18 (s, 2 H, OCH2Ph), 5.21 (s, 2 H, OCH2Ph),

5.22 (s, 2 H, OCH2Ph), 5.85 (d, J1,2 = 8.1 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 7.20-7.54 (m, 27 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, Aceton-d6): δ [ppm] = 61.4 (s, Gluc-C-6), 71.3 (s, OCH2Ph), 74.6 (s,

OCH2Ph), 74.97 (s, OCH2Ph), 75.0 (s, OCH2Ph), 77.2 (t), 77.3 (t), 78.0 (t), 81.9 (t), 95.0 (t,

C-1), 109.4 (t, Gall*-C-2 und Gall*-C-6), 124.9 (q), 126.9 (q), 127.1 (q), 127.7 (t), 127.8 (t),

127.97 (t), 128.0 (t), 128.2 (t), 128.23 (t), 128.3 (t), 128.46 (t), 128.49 (t), 128.54 (t), 128.8 (t),

128.9 (t), 137.5 (q), 138.2 (q), 139.3 (q), 139.6 (q), 143.2 (q), 153.2 (q), 164.4 (q, COOR).

M(C48H46O10) = 782.89 Ber. C 73.64% H 5.92%

Gef. C 73.54% H 5.99%.

Experimenteller Teil

- 72 -

UV (MeOH): λmax (lg ε) = 242 nm (5.17).

MS (DCI/NH3): m/z (%) = 781 (2) [M+ – H], 691 (12) [M+ – C7H7], 593 (2), 576 (1), 485 (1),

439 (1), 387 (5), 349 (100), 259 (9), 251 (3) [M+ – (3,4,5-Tribenzylgalloyl (C28H23O4)) –

C7H8O], 249 (4), 234 (4), 159 (3), 143 (4), 126 (4), 101 (4).

IR (CCl4): ν

~ = 3467 cm-1 (OH-Valenz), 3097, 3065 (aromat. CH-Valenz), 3032 (aromat. CH-

Valenz), 2923 (aliphat. CH-Valenz), 2869 (aliphat. CH-Valenz), 1732 (CO-Valenz, Ester),

1586, 1498 (aromat. CC-Valenz), 1450, 1428, 1379, 1330, 1205, 1091 (CO-Valenz, Ether),

1031, 786, 759, 699.

Drehwert: [α]D

20 = –12.5° (c = 0.72, MeOH).

5.2.16. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-benzylgal-

loyl)-4,6-O-benzyliden-β

ββ

β-D-glucopyranosid (59)

BnO O

OBn

BnO

OBn

BnO O

0.76 g (0.97 mmol) (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 3-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyra-

nosid (58), 0.47 g (1.18 mmol, 1.1 eq) 3,4,5-Tri-O-benzylgallussäure (28), 0.45 g (2.18 mmol,

1.1 eq) DCC und 0.26 g (2.18 mmol, 1.1 eq) DMAP werden in 50 ml abs. Dichlormethan ge-

löst und 24 h lang unter Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt (Umsatzkontrolle

dünnschichtchromatographisch). Nach beendeter Reaktion wird der ausgefallene Harnstoff

abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das dabei erhal-

tene Rohprodukt wird säulenchromatographisch über Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt. Man er-

hält den Diester 59 nach Trocknung im Vakuum in Form eines farblosen Feststoffes.

Rf, 59 (CH2Cl2) = 0.78.

Ausbeute: 0.98 g (0.81 mmol, 84%).

Experimenteller Teil

- 73 -

Schmelzpunkt: 155 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.86-4.09 (m, 4 H, Gluc-H-2, Gluc-H-3, Gluc-H-4,

Gluc-H-6), 5.23 (dd, J = 3.4 Hz, J = 9.2 Hz, 1 H, Gluc-H-6), 4.73 (d, Jgem. = 12.1 Hz, 1 H,

OCH2Ph), 4.90 (d, Jgem. = 12.1 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.02 (s, 6 H, OCH2Ph), 5.04 (s, 6 H,

OCH2Ph), 5.15 (s, 6 H, OCH2Ph), 5.13 (s, 6 H, OCH2Ph), 5.15 (s, 6 H, OCH2Ph), 5.88 (t, J =

8.2 Hz, 1 H, Gluc-H-5), 5.70 (s, 1 H, H-7), 5.99 (d, J1,2 = 8.1 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 7.14-7.24

(m, 4 H, Gall*-H-2 und Gall*-H-6 bzw. Gall*-H-2' und Gall*-H-6'), 7.09-7.62 (m, 44 H, Ar-

H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 67.5 (t), 69.0 (s, Gluc-C-6), 71.6 (s, OCH2Ph), 71.7

(s, OCH2Ph), 73.0 (t), 74.7 (s, OCH2Ph), 75.56 (s, OCH2Ph), 75.6 (s, OCH2Ph), 78.2 (t), 82.0

(t), 93.8 (t, Gluc-C-1), 101.9 (t, C-7), 109.8 (t, *Gall-C-2 bzw. *Gall-C-6), 123.9 und 124.6

(q, *Gall-C-1 bzw. *Gall-C-1'), 126.5 (t), 128.0 (t), 128.1 (t), 128.4 (q), 128.5 (t), 128.6 (q),

128.64 (q), 128.68 (t), 128.72 (q), 128.8 (t), 128.9 (q), 128.98 (t), 129.0 (q), 129.6 (t), 136.9

(q), 137.0 (q), 137.5 (q), 137.8 (q), 137.8 (q), 138.2 (q), 143.4 (q), 143.5 (q), 153.0 (q, *Gall-

C-3 und *Gall-C-5 bzw. *Gall-C-3' und *Gall-C-5'), 164.9 (q, COOR), 165.3 (q, COOR).

M(C76H66O14) = 1203.35 Ber. C 75.86% H 5.53%

Gef. C 75.49% H 5.59%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 295 nm (3.98).

MS (DCI/NH3): m/z (%) = 1220 (4) [M+ + NH3], 1131 (1), 1024 (0.5), 898 (1), 763 (5), 655

(7), 548 (3), 458 (100), 276 (4), 225 (22), 108 (14).

IR (CCl4): ν

~ = 3090 cm–1, 3069 (aromat. CH-Valenz), 3028 (aromat. CH-Valenz), 2924 (a-

liphat. CH-Valenz), 2862 (aliphat. CH-Valenz), 1729 (CO-Valenz, Ester), 1590 (aromat. CC-

Valenz), 1497 (aromat. CC-Valenz), 1434, 1388, 1336, 1238, 1197 (CO-Valenz, Ether), 1103

(CO-Valenz, Ether), 1005, 762, 695.

Drehwert: [α]D

22 = –58.8 ° (c = 1.1, CH2Cl2).

Experimenteller Teil

- 74 -

5.2.17. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-benzylgal-

loyl)-β

ββ

β-D-glucopyranosid (63)

2'6'

BnO O

OBn

OBnBnO

Eine Lösung von 0.78 g (0.65 mmol) (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 3-O-benzyl-2-O-(3,4,5-tri-

O-benzylgalloyl)-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (59) in 10 ml THF wird bei Raum-

temperatur mit 10 ml einer 3 N Salzsäure versetzt und anschließend 12 h unter Rückfluss er-

hitzt. Nach beendeter Reaktion (Umsatzkontrolle dünnschichtchromatographisch) lässt man

den Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abkühlen und versetzt die Reaktionsmischung dann

vorsichtig mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung. Nach Trennung der Phasen wird die

wässrige Phase noch sechsmal mit je 10 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen

Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne

eingeengt. Die Reinigung des dabei isolierten Rohproduktes erfolgt durch Kristallisation

(CH2Cl2/n-Hexan). Man erhält das (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 3-O-benzyl-2-O-(3,4,5-tri-O-

benzylgalloyl)-β-D-glucopyranosid (63) nach Trocknung im Vakuum in Form eines farblosen

Feststoffes.

Rf,63 (EtOAc/n-Hexan 1:1) = 0.47.

Ausbeute: 0.55 g (0.49 mmol, 85%).

Schmelzpunkt: 144 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.34 (sbr, 1 H, OH), 2.99 (sbr, 1 H, OH), 3.71-4.06

(m, 5 H), 4.73 (s, 2 H), 5.03-5.15 (m, 12 H, OCH2Ph), 5.58 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.95 (d, J1,2 =

8.3 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 7.24-7.51 (m, 39 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 62.4 (s, Gluc-C-6), 70.7 (t), 71.5 (s, OCH2Ph), 71.7

(s, OCH2Ph), 73.3 (t), 75.3 (s, OCH2Ph), 75.5 (s, OCH2Ph), 75.6 (s, OCH2Ph), 76.8 (t), 82.6

(t), 93.6 (t, Gluc-C-1), 109.8 (t, *Gall-C-2 und *Gall-C-6 bzw. *Gall-C-2' und *Gall-C-6' ),

124.0 und 124.6 (q, *Gall-C-1 bzw. *Gall-C-1'), 127.9 (q), 128.1 (t), 128.4 (t), 128.5 (t),

Experimenteller Teil

- 75 -

128.6 (t), 128.7 (t), 128.8 (t), 128.9 (t), 128.95 (t), 129.0 (t), 136.9 (q), 137.0 (q), 137.7 (q),

137.8 (q), 138.1 (q), 143.4 (q), 143.5 (q), 153.0 und 153.2 (q, *Gall-C-3 und *Gall-C-5 bzw.

*Gall-C-3' und *Gall-C-5'), 165.0 (q, COOR), 165.4 (q, COOR).

M(C69H62O14) = 782.89 Ber. C 74.31% H 5.60%

Gef. C 73.91% H 5.56%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 302 nm (4.83).

MS (DCI/NH3): m/z (%) = 1132 (0.4) [M+ + NH3], 988 (0.2) [(M+ + H) – C7H7], 898 (3), 800

(2), 675 (5), 548 (4), 458 (100), 270 (7), 225 (10), 108 (18).

IR (CCl4): ν

~ = 3483 cm-1, 3286 (OH-Valenz), 3090, 3064 (aromat. CH-Valenz), 3038 (aro-

mat. CH-Valenz), 2960, 2924 (aliphat. CH-Valenz), 2878 (aliphat. CH-Valenz), 1740, 1729

(CO-Valenz, Ester), 1590, 1497 (aromat. CC-Valenz), 1455, 1429, 1378, 1341, 1238, 1217,

1124, 1052 (CO-Valenz, Ether), 694.

Drehwert: [α]D

20 = – 38.9 ° (c = 1.00, CH2Cl2).

5.2.18. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 3-O-benzyl-2-O-(3,4,5-tri-O-benzylgal-

loyl)-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β

ββ

β-D-glucopyranosid (64)

(S)

OBn

OBnBnO

OBn

BnO

OBn

BnO O

OBn

1' 2'

0.22 g (0.25 mmol) (S)-2,2',3,3',4,4' -Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19), 0.28 g

(0.25 mmol) (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 3-O-benzyl-2-O-(3,4,5-tri-O-benzylgalloyl)-β-D-

glucopyranosid (59), 0.13 g (0.65 mmol, 1.3 eq) DCC und 0.08 g (0.65 mmol, 1.3 eq) DMAP

werden in 10 ml abs. Dichlormethan gelöst und 24 h unter Argon-Atmosphäre bei Raumtem-

peratur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (Reaktionskontrolle dünnschicht-

chromatographisch) wird der ausgefallene Cyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat am

Experimenteller Teil

- 76 -

Rotationsverdampfer eingeengt. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird säulenchromato-

graphisch über Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt. Man erhält das cyclische Veresterungsprodukt

64 nach Trocknung im Vakuum in Form eines farblosen Feststoffes.

Rf,64 (CH2Cl2) = 0.76.

Ausbeute: 0.34 g (0.17 mmol, 70%).

Schmelzbereich: 53-55 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.19-4.27 (m, 3 H, Gluc-H), 4.32-4.37 (m, 1 H, Gluc-

H), 4.84-5.39 (m, 26 H, OCH2Ph), 5.63 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.86 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.16 (d,

J1,2 = 7.5 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 6.96 (s, 1 H, HBDP-H-5), 7.10 (s, 1 H, HBDP-H-5'), 7.21-7.60

(m, 69 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 63.9 (s, Gluc-C-6), 71.6 (s, OCH2Ph), 71.7 (s,

OCH2Ph), 71.8 (s, OCH2Ph), 72.0 (t), 73.1 (t), 73.3 (t), 73.9 (s, OCH2Ph), 75.6 (s, OCH2Ph),

75.7 (s, OCH2Ph), 76.1 (s, OCH2Ph), 79.9 (t), 93.7 (t, Gluc-C-1), 109.9 (t), 110.0 (t), 123.9

(q), 124.6 (q), 125.1 (q), 128.0 (t), 128.1 (t), 128.2 (t), 128.3 (t), 128.5 (t), 128.55 (q), 128.6

(t), 128.63 (t), 128.7 (t), 128.8 (t), 128.9 (t), 128.94 (t), 128.97 (t), 129.03 (t), 129.09 (t),

129.11 (t), 129.2 (t), 129.3 (q), 130.2 (q), 137.0 (q), 137.1 (q), 137.8 (q), 137.9 (q), 138.0 (q),

138.1 (q), 138.2 (q), 138.5 (q), 143.6 (q), 145.0 (q), 145.6 (q), 152.8 (q), 153.1 (q), 153.16 (q),

153.2 (q), 153.2 (q), 165.0 (q, COOR), 167.0 (q, COOR), 168.3 (q, 2×COOR).

M(C125H104O22) = 1958.19 Ber. C 76.67% H 5.35%

Gef. C 75.23% H 5.47%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 259 (4.01).

MS (ESI, Aceton): m/z (%) = 1979.8 (64) [(M + Na)+], 1915.3 (9), 1803.5 (12), 1742.0 (11),

1663.6 (14), 1648.8 (16), 1367.9 (9), 1250.1 (6).

IR (CCl4): ν

~ = 3089 cm–1, 3069 (aromat. CH-Valenz), 3033 (aromat. CH-Valenz), 2966,

2929 (aliphat. CH-Valenz), 2878 (aliphat. CH-Valenz), 1740 (CO-Valenz, Ester), 1595 (aro-

mat. CC-Valenz), 1502 (aromat. CC-Valenz), 1460, 1434, 1378, 1331, 1234, 1186 (CO-

Valenz, Ether), 1098 (CO-Valenz, Ether), 1005, 788, 762, 695.

Drehwert: [α]D

19 = – 13.6 ° (c = 0.95, CH2Cl2).

Experimenteller Teil

- 77 -

5.2.19. Synthese von Galloyl 3-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphe-

noyl]-β

ββ

β-D-glucopyranosid (65)

1' 2'

OHHO

HO O

(S)

1' 5

Eine Suspension aus 255 mg (0.13 mmol) (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 3-O-benzyl-2-O-(3,4,5-

tri-O-benzylgalloyl)-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid

(64) und 300 mg Hydrierkatalysator Pd/C (10%ig) in 35 ml abs. THF wird dreimal kräftig mit

Argon gespült. Anschließend wird 9 h lang H2 durch den Reaktionsansatz geleitet und unter

Rückfluss erhitzt (Umsatzkontrolle dünnschichtchromatographisch). Nach beendeter Reaktion

lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert die Suspension über Celite. Die Celite

wird mit 50 ml Aceton gewaschen und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das

dabei erhaltene Rohprodukt wird dickschichtchromatographisch (reverse phase, Was-

ser/MeOH 70:30) gereinigt. Man erhält den Naturstoff Galloyl 2-O-galloyl-4,6-O-[(S)-

2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (65)[47] in Form eines rotbräunlich

amorphen Feststoffes.

Rf,65 (EtOAc/H2O/HCOOH 18:1:1) = 0.31.

Ausbeute: 79 mg (0.10 mmol, 77%).

1H-NMR (200 MHz, Aceton-d6): δ [ppm] = 3.87 (d, Jgem. = 13.1 Hz, 1 H), 4.25-4.36 (m, 2 H),

4.84 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.09 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 6.4 Hz, Jgem. = 13.3 Hz, 1 H),

5.42 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.03 (d, J1,2 = 8.4 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 6.66 und 6.75 (s, 2 H, HHDP-

H-5 bzw. HHDP-H-5'), 7.12 und 7.13 (s, 4 H, Gall-H-5 bzw. Gall-H-5').

13C-NMR (50 MHz, Aceton/D2O): δ [ppm] = 64.0 (s, Gluc-C-6), 72.8 (t), 73.8 (t, 2 × Gluc-

C), 74.4 (t), 94.2 (t, Gluc-C-1), 107.6 und 107.8 (t, HHDP-C-5 und HHDP-C-5'), 110.7 und

110.5 (t, Gall-C-2 und Gall-C-6 bzw. Gall-C-2' und Gall-C-6'), 116.4 (q), 119.4 (q), 120.5 (q),

125.9 (q), 126.3 (q), 136.6 (q), 136.9 (q), 139.8 (q), 140.4 (q), 144.7 (q), 144.8 (q), 145.4 (q),

Experimenteller Teil

- 78 -

146.06 (q), 146.14 (q), 146.1 (q), 146.2 (q), 166.2 (q, COOR), 167.3 (q, COOR), 169.1 (q,

COOR), 169.6 (q, COOR). M,

UV (MeOH): λmax (lg ε) =246 nm (4.49).

MS (FAB/NBA): m/z (%) = 785 (4) [M+ – H], 723 (0.8), 693 (0.9), 649 (1), 605 (12), 561

(18), 517 (22), 459 (8), 341 (7), 306 (45), 199 (28), 153 (100) [C7H4O4+], 122 (15).

IR (KBr): ν

~ = 3379 cm–1, 3219 (OH-Valenz), 2955, 2934 (aliphat. CH-Valenz), 1719 (CO-

Valenz, Ester), 1616, 1450, 1403, 1357, 1326, 1222 (CO-Valenz, Phenole), 1197, 1036 (CO-

Valenz, Ester).

Drehwert : [α]D

19 = –12.4 ° (c = 0.20, MeOH).

5.2.20. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-benzylgal-

loyl)-4,6-O-benzyliden-β

ββ

β-D-glucopyranosid (67)

OOBn

OBn

BnO

1.12 g (1.44 mmol) (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyra-

nosid (57), 0.96 g (2.18 mmol, 1.5 eq) 3,4,5-Tri-O-benzylgallussäure (28), 0.45 g (2.18 mmol,

1.5 eq) DCC und 0.26 g (2.18 mmol, 1.5 eq) DMAP werden in 50 ml abs. Dichlormethan ge-

löst und 12 h lang unter Argon-Atmosphäre unter Rückfluss erhitzt (Umsatzkontrolle dünn-

schichtchromatographisch). Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz auf Raumtemperatur

abgekühlt. Der ausgefallene Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer

bis zur Trockne eingeengt. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch

über Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt. Man erhält den Diester 67 nach Trocknung im Vakuum in

Form eines farblosen Feststoffes.

Rf, 67 (CH2Cl2) = 0.56.

Ausbeute: 1.54 g (1.28 mmol, 89%).

Schmelzbereich: 151-153 °C.

Experimenteller Teil

- 79 -

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.92-4.01 (m, 5 H), 4.08 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.56 (d,

J = 5.5 Hz, 1 H, Gluc-H-6), 4.69 (d, Jgem. = 11.8 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.79 (d, Jgem. = 11.8 Hz, 1

H, OCH2Ph), 5.12 (t, 1 H, Gluc-H-6), 5.25-5.32 (m, 14 H, OCH2Ph), 5.65 (s, 1 H, H-7), 5.88

(t, J = 8.7 Hz, 1H, Gluc-H-3), 6.27 (d, J1,2 = 7.8 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 7.14-7.24 (m, 4 H,

Gall*-H-2 und Gall*-H-6 bzw. Gall*-H-2' und Gall*-H-6'), 7.39-7.62 (m, 40 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 67.4 (t), 69.1 (s, Gluc-C-6), 71.88 (s, OCH2Ph), 71.93

(s, OCH2Ph), 74.2 (t), 75.0 (s, OCH2Ph), 75.7 (s, OCH2Ph), 79.1 (t), 79.2 (t), 95.6 (t, Gluc-C-

1), 102.0 (t, C-7), 110.2 und 110.3 (t, Gall*-C-2 und Gall*-C-6 bzw. Gall*-C-2' und Gall*-C-

6'), 124.4 (q), 125.3 (q), 126.8 (t), 128.0 (t), 128.1 (t), 128.4 (t), 128.6 (t), 128.7 (t), 128.8 (t),

128.83 (t), 129.1 (t), 129.2 (t), 129.6 (t), 137.0 (q) , 137.2 (q), 137.3 (q), 137.6 (q), 137.8 (q),

137.9 (q), 143.3 (q), 143.9 (q), 153.1 und 153.3 (q, *Gall-C-3 und *Gall-C-5 bzw. *Gall-C-3'

und *Gall-C-5'), 164.5 (q, COOR), 165.4 (q, COOR).

M(C76H66O14) = 1280.35 Ber. C 75.86% H 5.53%

Gef. C 75.59% H 5.45%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 248 nm (3.97).

MS (ESI/Aceton): m/z (%) = 1225.5 (100) [(M + Na)+], 1083.4 (25), 997.9 (23), 953.9 (28),

909.9 (34), 865.9 (25), 821.9 (15), 733.7(11), 306.4 (9).

IR (KBR): ν

~ = 3069 cm–1 (aromat. CH-Valenz), 3027 (aromat. CH-Valenz), 2924 (aliphat.

CH-Valenz), 2878 (aliphat. CH-Valenz), 1734 (CO-Valenz, Ester), 1714 (CO-Valenz, Ester),

1584 (aromat. CC-Valenz), 1497 (aromat. CC-Valenz), 1460, 1429, 1378, 1336, 1197 (CO-

Valenz, Ether), 1093 (CO-Valenz, Ether), 1000, 736, 695.

Drehwert: [α]D

21 = –31.3 ° (c = 1.01, CH2Cl2).

Experimenteller Teil

- 80 -

5.2.21. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-Tri-O-benzylgal-

loyl)-4,6-O-benzyliden-β

ββ

β-D-glucopyranosid (67) und (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-

O-benzyl-3-O-(3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl)-4,6-O-benzyliden-α

αα

α-D-glucopyranosid

(66)

OOBn

OBn

BnO

OOO

OBn

BnO

OBn

67 66

1.00 g (2.79 mmol) 2-O-Benzyl-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranose (55), 2.95 g (6.70

mmol, 1.2 eq) 3,4,5-Tri-O-benzylgallussäure (28), 1.38 g (6.70 mmol, 1.2 eq) DCC und 0.82

g (6.70 mmol, 1.2 eq) DMAP werden in 25 ml abs. Dichlormethan gelöst und 24 h lang unter

Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt (Umsatzkontrolle dünnschichtchromato-

graphisch). Nach beendeter Reaktion wird der ausgefallene Harnstoff abfiltriert und das Fil-

trat am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird

säulenchromatographisch über Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt. Man erhält die beiden Divereste-

rungsprodukte 67 und 66 nach Trocknung im Vakuum in Form farbloser Feststoffe.

Verbindung 67:

Ausbeute: 1.54 g (1.28 mmol, 46%).

(Weitere Analytik zu dieser Verbindung siehe 5.2.20).

Verbindung 66:

Rf, 66 (CH2Cl2) = 0.56.

Ausbeute: 0.57 g (0.45 mmol, 16%).

Schmelzpunkt: 64 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.85-4.24 (m, 4 H), 4.47 (dd, J = 4.2 Hz, J = 9.9 Hz

1H), 4.65 (d, Jgem. = 12.5 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.80 (d, Jgem. = 12.5 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.29 (s,

4 H, OCH2Ph), 5.36 (s, 4 H, OCH2Ph), 5.39 (s, 6 H, OCH2Ph), 5.70 (s, 1 H, H-7), 6.16 (t, J =

9.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J1,2 = 3.5 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 7.36-7.69 (m, 44 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 65.7 (t), 69.2 (s, C-6), 71.7 (s, OCH2Ph), 71.9 (s,

OCH2Ph), 73.1 (s), 75.7 (s, OCH2Ph), 75.75 (s, OCH2Ph), 76.7 (t), 79.4 (t), 91.2 (t, C-1),

Experimenteller Teil

- 81 -

102.0 (t, C-7), 110.0 und 110.2 (t, *Gall-C-2 und *Gall-C-6 bzw. *Gall-C-2' und *Gall-C-6'),

124.6 (q), 125.5 (q), 126.7 (q), 128.1 (t), 128.6 (t), 128.8 (t), 128.82 (t), 128.9 (t), 129.0 (t),

129.16 (t), 129.2 (q), 129.3 (t), 129.6 (t), 137.2 (q) , 137.3 (q), 137.4 (q), 137.6 (q), 137.99

(q), 138.0 (q), 143.3 (q), 143.5 (q), 153.0 und 153.2 ( q, *Gall-C-3 und *Gall-C-5 bzw. *Gall-

C-3' und *Gall-C-5'), 165.2 (q, COOR), 165.7 (q, COOR).

M(C76H66O14) = 1203.35 Ber. C 75.86% H 5.53%

Gef. C 74.87% H 5.50%

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 285 nm (4.32).

MS (ESI/Aceton): m/z (%) = 1149.2 (33) [(M + Cl)-], 1023.2 (5) [(M + Cl)- – C7H7], 932.1 (3)

[(M + Cl)- – 2 x C7H7], 822.1 (3), 666.0 (3), 550.0 (2), 439.1 (100), 160.7 (9).

IR (CCl4): ν

~ = 3090 cm–1 , 3064 (aromat. CH-Valenz), 3033 (aromat. CH-Valenz), 2924

(aliphat. CH-Valenz), 2872 (aliphat. CH-Valenz), 1729 (CO-Valenz, Ester), 1595 (aromat.

CC-Valenz), 1502 (aromat. CC-Valenz), 1455, 1424, 1367, 1336, 1202 (CO-Valenz, Ether),

1114 (CO-Valenz, Ether), 1010, 964, 793, 757, 700.

Drehwert: [α]D

22 = +72.8° (c = 1.21, CH2Cl2).

5.2.22. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-benzylgal-

loyl)-β

ββ

β-D-glucopyranosid (68)

OOBn

OBn

BnO

O12

2' 6'

Eine Lösung von 1.34 g (1.12 mmol) (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-

O-benzylgalloyl)-4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (67) in 30 ml THF wird bei 60 °C

langsam mit 30 ml einer 2 N Salzsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird der Reaktions-

ansatz 8 h lang bei 78 °C leicht zum Sieden gebracht (Umsatzkontrolle dünnschichtchromato-

graphisch). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung vorsichtig mit

Experimenteller Teil

- 82 -

gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung neutralisiert und sechsmal mit je 50 ml CH2Cl2 extra-

hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das

Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Die Reinigung des dabei isolierten Rohpro-

duktes erfolgt durch Kristallisation (CH2Cl2/n-Hexan). Man erhält das (3,4,5-Tri-O-

benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-benzylgalloyl)-β-D-glucopyranosid (68) nach

Trocknung im Vakuum in Form farbloser Kristalle.

Rf, 68 (CH2Cl2/Et2O 10:1) = 0.21.

Ausbeute: 1.10 g (0.98 mmol, 88%).

Schmelzpunkt: 172 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.73-3.78 (m, 1 H), 3.85-4.02 (m, 5 H), 4.58 (d, Jgem.

= 11.7 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.70 (d, Jgem. = 11.7 Hz, 1 H, OCH2Ph), 5.15-5.22 (m, 12 H,

OCH2Ph), 5.49 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.11 (d, J1,2 = 7.9 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 7.09 (s, 4 H, Ar-H),

7.34-7.49 (m, 35 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 62.3 (s, Gluc-C-6), 69.9 (t), 71.7 (s, OCH2Ph), 71.8

(s, OCH2Ph), 74.9 (s, OCH2Ph), 75.6 (s, OCH2Ph), 76.7 (t), 78.4 (t), 78.7 (t), 95.1 (t, Gluc-C-

1), 109.9 bzw. 110.1 (t, *Gall-C-2 und *Gall-C-6 bzw. *Gall-C-2' und *Gall-C-6'), 124.4

bzw. 124.8 (q, *Gall-C-1 bzw. *Gall-C-1'), 127.9 (t), 128.0 (t), 128.3 (t), 128.4 (t), 128.5 (t),

128.6 (t), 128.69 (t), 128.7 (t), 129.0 (t), 136.9 (q), 137.0 (q), 137.6 (q), 137.7 (q), 137.75 (q),

143.3 (q), 143.7 (q), 153.0 und 153.1 (q, *Gall-C-3 und *Gall-C-5 bzw. *Gall-C-3' und *Gall-

C-5'), 164.7 (q, COOR), 167.1 (q, COOR).

M(C69H62O14) = 1115.24 Ber. C 74.31% H 5.60%

Gef. C 74.04% H 5.68%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 282 nm (3.89).

MS (ESI/Aceton): 1137.5 (67) [(M + Na)+], 953.9 (94), 909.8 (100), 625.6 (39), 517.5 (29),

360.5 (29), 306.3 (18), 242.3 (23), 158.1 (82), 100.1 (54).

IR (KBr): ν

~ = 3390 cm-1 (OH-Valenz), 3271 (OH-Valenz), 3069 (aromat. CH-Valenz), 3022

(aromat. CH-Valenz), 2924 (aliphat. CH-Valenz), 2862 (aliphat. CH-Valenz), 1740 (CO-

Valenz, Ester), 1724 (CO-Valenz, Ester), 1590 (aromat. CC-Valenz), 1502 (aromat. CC-

Valenz), 1455, 1424, 1383, 1336, 1202 (CO-Valenz, Ether), 1119 (CO-Valenz, Ether), 1072,

995, 756, 731, 690.

Drehwert: [α]D

21 = +21.6 ° (c = 1.07, CH2Cl2).

Experimenteller Teil

- 83 -

5.2.23. Synthese von (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-tri-O-benzyl-

galloyl)-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β

ββ

β-D-glucopyranosid

(69)

OBn

BnO

OBn

OOBn

OBn

BnO

(S)

0.42 g (0.48 mmol) (S)-2,2',3,3',4,4' -Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19), 0.54 g

(0.48 mmol) (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-3-O-(3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl)-β-D-

glucopyranosid (68), 0.77 g (3.72 mmol, 1.3 eq) DCC und 0.45 g (3.72 mmol, 1.3 eq) DMAP

werden in 10 ml abs. Dichlormethan gelöst und 24 h unter Argon-Atmosphäre bei Raumtem-

peratur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion (Reaktionskontrolle dünnschicht-

chromatographisch) wird der ausgefallene Cyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat am

Rotationsverdampfer eingeengt. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird säulenchromato-

graphisch über Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt. Man erhält das cyclische Veresterungsprodukt

69 nach Trocknung im Vakuum in Form eines farblosen Feststoffes.

Rf,69 (CH2Cl2) = 0.53.

Ausbeute: 0.75 g (0.38 mmol, 79%).

Schmelzbereich: 58-65 °C.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.94 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 1 H),

4.27 (dd, J = 5.8 Hz, J = 9.8 Hz, 1 H), 4.51 (d, Jgem. = 11.8 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.59 (d, Jgem. =

11.6 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.75 (d, Jgem. = 11.0 Hz, 1 H, OCH2Ph), 4.82-5.21 (m, 23 H,

OCH2Ph), 5.29-5.39 (m, 2 H), 5.68 (t, 1 H), 6.07 (d, J1,2 = 7.7 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 6.85-7.51

(m, 71 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 63.8 (s, Gluc-C-6), 70.9 (t), 71.7 (s, OCH2Ph), 71.9

(s, OCH2Ph), 72.7 (t), 74.9 (t), 75.4 (s, OCH2Ph), 75.7 (s, OCH2Ph), 75.7 (s, OCH2Ph), 76.0

(s, OCH2Ph), 79.0 (t), 95.3 (t, Gluc-C-1), 108.1 (t), 108.5 (t), 110.1 (t), 110.2 (t), 124.1 (q),

124.2 (q), 124.4 (q), 125.1 (q), 128.0 (t), 128.2 (t), 128.5 (t), 128.6 (t), 128.7 (t), 128.7 (t),

Experimenteller Teil

- 84 -

128.8 (t), 128.9 (t), 129.0 (t), 129.1 (t), 129.1 (q), 129.2 (t), 129.4 (q), 130.3 (q), 136.9 (q),

137.1 (q), 137.5 (q), 137.9 (q), 138.0 (q), 138.1 (q), 138.2 (q), 138.3 (q), 140.3 (q), 143.5 (q),

143.9 (q), 144.9 (q), 145.3 (q), 152.8 (q), 153.0 (q), 153.1 (q), 153.2 (q), 153.3 (q), 164.6 (q,

COOR), 166.1 (q, COOR), 167.8 (q, COOR), 168.0 (q, COOR).

M(C125H104O22) = 1958.19 Ber. C 76.67% H 5.35%

Gef. C 76.66% H 5.42%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 285 nm (4.03).

MS (ESI, Aceton/H2O 90:10): m/z (%) = 1980.9 (100) [(M + Na)+] (Molekülpeak für mittle-

res Formelgewicht), 1979 (64) [(M + Na)+] (Molekülpeak für nominales Formelgewicht),

1660.5 (8), 1425.0 (6), 1042.1(4), 866.0 (5), 713.7 (6), 581.5 (9), 431.5 (5), 224.2 (12).

IR (CCl4): ν

~ = 3091 cm–1, 3069 (aromat. CH-Valenz), 3033 (aromat. CH-Valenz), 2929 (a-

liphat. CH-Valenz), 2872 (aliphat. CH-Valenz), 1750 (CO-Valenz, Ester), 1590 (aromat. CC-

Valenz), 1558, 1502 (aromat. CC-Valenz), 1460, 1424, 1372, 1336, 1197 (CO-Valenz, Ether),

1098 (CO-Valenz, Ether), 1005, 912, 700.

Drehwert: [α]D

22 = –15.0 ° (c = 1.15, CH2Cl2).

5.2.24. Synthese von Galloyl 3-O-galloyl-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphe-

noyl]-β

ββ

β-D-glucopyranosid (70)

OOH

(S)

Eine Suspension aus 0.70 g (0.36 mmol) (3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl) 2-O-benzyl-(3,4,5-Tri-

O-benzylgalloyl)-4,6-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (69)

und 400 mg Hydrierkatalysator Pd/C (10%ig) in 45 ml abs. THF wird dreimal kräftig mit Ar-

gon gespült. Anschließend wird 48 h lang langsam H2 durch den Reaktionsansatz geleitet und

unter Rückfluss erhitzt (Umsatzkontrolle dünnschichtchromatographisch). Nach beendeter

Reaktion lässt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert die Suspension über Celite. Die

Experimenteller Teil

- 85 -

Celite wird mit 50 ml Aceton gewaschen und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne einge-

engt. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird dickschichtchromatographisch (reverse phase,

H2O:MeOH 5:1) gereinigt. Man erhält den Naturstoff Galloyl 3-O-galloyl-4,6-O-[(S)-

2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (70)[48, 49, 50] in Form eines rotbrau-

nen Feststoffes.

Rf,70 (EtOAc/H2O/HCOOH 18:1:1) = 0.49.

Ausbeute: 45 mg (0.057 mmol, 69%).

Zersetzungspunkt: 178 °C.

1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6/D2O): δ [ppm] = 3.82 (d, Jgem. = 13.2 Hz, 1 H, Gluc-H-6),

3.99 (dd, J = 8.2 Hz, J = 9.2 Hz 1 H, Gluc-H-2), 4.35 (dd, J = 5.9 Hz, J = 9.9 Hz, 1 H, Gluc-

H-5), 5.06 (t, J = 9.9 Hz, 1 H, Gluc-H-4), 5.30 (dd, J6,5 = 6.5 Hz, Jgem. = 13.4 Hz, 1 H, Gluc-

H-6), 5.48 (t, J = 9.6 Hz, 1 H, Gluc-H-3), 5.90 (d, J1,2 = 8.2 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 6.47 (s, 1 H,

HHDP-H), 6.62 (s, 1 H, HHDP-H-5 bzw. HHDP-H-5'), 7.04 (s, 2 H, Gall-H-5 bzw. Gall-H-

5'), 7.21 (s, 2 H, Gall-H-5 bzw. Gall-H-5').

13C-NMR (50 MHz, Aceton-d6/D2O): δ [ppm] = 62.8 (s, Gluc-C-6), 70.3 (t, Gluc-C-4), 71.9

(t, Gluc-C-2), 72.4 (t, Gluc-C-5), 75.2 (t, Gluc-C-3), 95.4 (t, Gluc-C-1), 107.4 und 107.5 (t,

HHDP-C-5 und HHDP-C-5'), 109.7 und 109.8 (t, Gall-C-2 und Gall-C-6 bzw. Gall-C-2' und

Gall-C-6'), 115.4 (q), 115.5 (q), 119.9 (q), 120.7 (q), 125.5 (q), 126.0 (q), 136.0 (q), 136.1 (q),

138.5 (q), 139.2 (q), 144.1 (q), 144.7 (q), 144.75 (q), 145.4 (q), 145.7 (q), 165.1 (q, COOR),

166.5 (q, COOR), 167.5 (q, COOR), 167.9 (q, COOR).

UV (MeOH): λmax (lg ε) = 303 nm (4.33), Lit.[48] λmax (MeOH) = 275 nm.

IR (KBr): ν

~ = 3340 cm–1 (OH-Valenz), 3005 (aromat. CH-Valenz), 2956, 2924 (aliphat. CH-

Valenz), 2873, 2852 (aliphat. CH-Valenz), 1701 (CO-Valenz, Ester), 1616, 1448, 1429, 1354,

1319, 1205 (CO-Valenz, Phenole), 1036 (CO-Valenz, Ester), 754.

Drehwert : [α]D

22 = –10.6 ° (c = 0.70, MeOH), Lit.[49] [α]D

= +24° (c = 1.0, MeOH), Lit.[48]

[α]D

27 = –60 ° (c = 0.61, MeOH).

Experimenteller Teil

- 86 -

5.2.25. Synthese von o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexaben-

zyloxydiphenoyl]-β

ββ

β-D-glucopyranosid (71)

NO2

OBn

BnO

OBn

BnO

8910

11'

(S)

1.09 g (1.24 mmol) (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxy-6,6'-diphensäure (19), 0.50 g (1.24

mmol) o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-β-D-glucopyranosid (47), 0.66 g (3.22 mmol, 1.3 eq)

DCC und 0.39 g (3.22 mmol, 1.3 eq) DMAP werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst und

24 h unter Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt (Umsatzkontrolle dünnschicht-

chromatographisch). Nach beendeter Reaktion wird der Reaktionslösung H2O (50 ml) zuge-

setzt und die wässrige Phase viermal mit CH2Cl2 (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organi-

schen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockne ein-

geengt. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird säulenchromatographisch (CH2Cl2/CHCl3,

70:30) gereinigt. Man erhält das cyclische Veresterungsprodukt (71) nach Trocknung im Va-

kuum in Form eines blassgelben Feststoffes.

Rf,71 (CH2Cl2/CHCl3, 70:30) = 0.50.

Ausbeute: 1.13 g (0.91 mmol, 73%).

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.72–3.79 (m, 1 H, H-5), 3.94–4.08 (m, 2 H, H-4, H-

6), 4.54 (dd, J6,5 = 4.6 Hz, Jgem. = 10.5 Hz, 1 H, H-6), 4.75 (d, Jgem. = 10.8 Hz, 2 H, H-7),

4.86–5.33 (m, 14 H, H-1, H-2, OCH2Ph), 5.58 (t, J3,2 = 9.5 Hz, J3,4 = 9.5 Hz, 1 H, H-3), 5.70

(s, 1 H, H-14), 7.08–7.82 (m, 40 H, HBDP-H-5, HBDP-H-5', H-11, H-12, H-13, Ar-H), 8.12

(d, J10,11 = 7.6 Hz, 1 H, H-10).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 64.8 (s, Gluc-C-6), 66.7 (s, Gluc-C-7), 67.7 (t, Gluc-

C-5), 69.0 und 69.3 (s, OCH2Ph), 71.7 und 72.2 (s, OCH2Ph), 75.8, 75.9 und 76.4 (s,

OCH2Ph), 76.2 (t, Gluc-C-3), 76.4 (d, Gluc-C-2), 77.8 (t, Gluc-C-4), 100.8 (t, Gluc-C-1),

102.2 (t, C-14), 107.4 und 107.6 (d, HBDP-C-5 und HBDP-C-5'), 122.5 und 122.7 (s, HBDP-

C-1 und HBDP-C-1'), 125.5 (t, C-10), 126.9, 127.99, 128.18, 128.24, 128.31, 128.45, 128.47,

128.53, 128.68, 128.87, 129.02, 129.48 und 130.29 (d, C-11, C-13 und Ar-C), 131.42 (s),

Experimenteller Teil

- 87 -

132.93 (d), 134.02 (t, C-12), 136.9 (q), 137.1 (q), 138.0 (q), 138.10 (q), 144.8 und 144.9 (s,

HBDP-C-3 und HBDP-C-3'), 148.4 (q, C-9), 152.95 (q), 153.0 (q), 153.2 und 153.3 (s,

HBDP-C-2, HBDP-C-2', HBDP-C-4 und HBDP-C-4'), 168.1 (q, COOR), 168.7 (q, COOR).

5.2.26. Synthese von o-Nitrobenzyl 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β

ββ

β-

D-glucopyranosid (72)

NO2

OBn

BnO

OBn

BnO

(S)

Eine Lösung, bestehend aus 1.11 g (0.89 mmol) o-Nitrobenzyl 4,6-O-benzyliden-2,3-O-[(S)-

2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (71) in 40 ml THF, wird bei 60

°C langsam mit 40 ml einer 2 N Salzsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird der Reakti-

onsansatz 8 h lang bei 78 °C leicht zum Sieden gebracht (Umsatzkontrolle dünnschichtchro-

matographisch). Nach Beendigung der Reaktion lässt man den Reaktionsansatz auf Raumtem-

peratur abkühlen und neutralisiert vorsichtig mit gesättigter NaHCO3-Lösung. Anschließend

extrahiert man viermal mit je 50 ml CH2Cl2. Die vereinigten organischen Phasen werden über

Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Die Reini-

gung des dabei erhaltenen Rohproduktes erfolgt säulenchromatographisch über Kieselgel

(CH2Cl2/Et2O 99:1). Man erhält das 4,6-Diolderivat 72 in Form eines blassgelben Feststoffes.

Rf,72 (CH2Cl2/Et2O 10:1) = 0.25.

Ausbeute: 0.91 (0.79 mmol, 89%), Lit.[80] 86%.

Schmelzpunkt: 91-93 °C, Lit.[80] 90-92 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.50-3.54 (m, 1 H, Gluc-H-5), 4.01-4.15 (m, 3 H,

Gluc-H-4, Gluc-H-6), 4.65 (s, 1 H,OCH2Ph), 4.72 (d, J = 2.7, 1 H), 4.77 (d, J = 2.7, 1 H),

4.89 (d, J1,2 = 5.0 Hz, 1 H, Gluc-H-1), 4.93-5.40 (m, 14 H, OCH2Ph, H-7), 7.08-7.70 (m, 33

H, Ar-H), 8.05 (d, J10,11 = 7.7 Hz, 1 H, H-10).

Experimenteller Teil

- 88 -

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 62.4 (s, Gluc-C-6), 68.3 (t, Gluc-C-4), 69.1 (s, C-7),

71.7 (s, OCH2Ph), 75.76 (t, Gluc-C-2), 75.8 und 76.0 (s, OCH2Ph), 76.5 (t, Gluc-C-5), 79.9 (t,

Gluc-C-3), 100.2 (t, Gluc-C-1), 107.6 (t, HBDP-C-5 und HBDP-C-5'), 122.4 und 122.7 (q,

HBDP-C-1 bzw. HBDP-C-1'), 125.4 (t, C-10), 128.0 (t), 128.1 (t), 128.2 (t), 128.3 (t), 128.46

(t), 128.5 (t), 128.7 (t), 128.8 (t), 128.9 (t), 129.0 (t), 129.04 (q), 129.2 (q), 129.4 (t), 129.5

(q), 130.4 (t), 132.9 (q), 133.9 (t), 136.9 (q), 137.1 (q), 138.0 (q), 138.1 (q), 144.7 (q), 144.9

(q), 148.6 (q, C-9), 152.95 (q), 153.0 (q), 153.2 (q), 153.3 (q), 168.2 (q, COOR), 169.4 (q,

COOR).

MS (ESI/Aceton): m/z (%) = 1180.5 (100) [(M + Na)+], 953.9 (16) [(M + H + Na)+ –

C7H6NO2) – C7H7], 865.9 (14), 669.6 (6), 561.6 (5), 431.5 (43), 247.2 (64), 185.1 (9).

5.2.27. Synthese von 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphenoyl]-D-glucopyranosid

(73)

(S)

321

1' 1

Eine Suspension aus 0.20 g (0.17 mmol) o-Nitrobenzyl 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexaben-

zyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (72) und 200 mg Hydrierkatalysator Pd/C (10%ig) in

15 ml abs. THF wird dreimal kräftig mit Argon gespült. Anschließend wird 10 h lang kräftig

H2 durch den Reaktionsansatz geleitet und unter Rückfluss erhitzt (Umsatzkontrolle dünn-

schichtchromatographisch). Nach beendeter Reaktion lässt man auf Raumtemperatur abküh-

len und filtriert das Reaktionsgemisch über Celite. Die Celite wird noch mit 50 ml Aceton

gespült. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das erhaltene

Rohprodukt wird dickschichtchromatographisch gereinigt (reverse phase, CH2Cl2/MeOH 9:2).

Nach Eluierung des Produktes mit Aceton, Entfernung des Lösungsmittels und Trocknung im

Vakuum erhält man den Naturstoff 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexahydroxydiphenoyl]-D-

glucopyranosid (73)[56,81, 82] in Form eines blassgelblichen Feststoffes.

Rf,73 (EtOAc/H2O/HCOOH 20:10:10) = 0.76.

Experimenteller Teil

- 89 -

Ausbeute: 53 mg (0.11 mmol, 64%).

1H-NMR (200 MHz, Aceton-d6/D2O): δ [ppm] = 3.43-3.92 (m), 4.88 (dd, J = 3.5 Hz, J = 9.6

Hz, 1 H), 4.97 (t), 5.28 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 5.37 (d, J1α,2α = 3.5 Hz, 1 H, Gluc-H-1α); 6.62,

6.68 und 6.69 (s, 2 H, HHDP-H-5αβ bzw. HHDP-H-5'αβ).[61,63,82,83,84]

13C-NMR (50 MHz, Aceton-d6/D2O): δ [ppm] = 61.6 (s, Gluc-C-6α/β), 67.9 (t), 68.1 (t), 72.9

(t), 75.6 (t), 77.7 (t), 77.9 (t), 78.4 (t), 80.6 (t), 91.3 (t, Gluc-C-1α), 94.5 (t, Gluc-C-1β), 107.6

und 107.7 (t, HHDP-C-5 bzw. HHDP-C-5'), 114.6 (q), 114.7 (q), 114.8 (q), 114.9 (q), 126.5

(q), 126.8 (q), 127.0 (q), 136.4 (q), 136.45 (q), 136.5 (q), 144.56 (q), 144.6 (q), 145.4 (q),

145.4 (q), 170.1 (q, COORα/β), 170.2 (q, COORα/β), 170.7 (q, COORα/β), 170.8 (q,

COORα/β).[61,84]

IR (KBr): ν

~ = 3281 cm-1(OH-Valenz), 2966, 2929 (aliphat. CH-Valenz), 2878 (aliphat. CH-

Valenz), 1740 (CO-Valenz, Ester), 1616 (aromat. CC-Valenz), 1517 (aromat. CC-Valenz),

1440, 1352, 1228, 1191, 1078, 1041.

Drehwert: [α]D

21 = + 44.2 ° (c = 0.80, MeOH), Lit.[56] [α]D

25= + 48.8 ° (c = 1.1, MeOH), Lit.[83]

[α]D

= + 64.6 ° (c = 0.8, MeOH), Lit.[61] [α]D

20 = + 50.5 ° (c = 0.8, MeOH).

5.2.28. Synthese von o-Nitrobenzyl 2,3;4,6-di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphe-

noyl]-β

ββ

β-D-glucopyranosid (74)

OBn

BnO

OBn

NO2

OBn

BnO

OBn

BnO

(S)

Methode A:

0.40 g (0.45 mmol) (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19), 0.52 g

(0.45 mmol) o-Nitrobenzyl 2,3-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyra-

nosid (72), 0.24 g (1.17 mmol, 1.3 eq) DCC und 0.14 g (1.17 mmol, 1.3 eq) DMAP werden in

15 ml abs. Dichlormethan gelöst und 24 h unter Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur ge-

Experimenteller Teil

- 90 -

rührt. Nach Beendigung der Reaktion (Reaktionskontrolle dünnschichtchromatographisch)

wird der ausgefallene Cyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer

eingeengt. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel

(CH2Cl2) gereinigt. Man erhält das cyclische Veresterungsprodukt 74 in Form eines blassgel-

ben Feststoffes (Ausbeute: 0.55 g , 0.27 mmol, 60%).

Methode B (Tetrol-Methode):

0.56 g (0.63 mmol, 1 eq) (S)-2,2',3,3',4,4'-Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19),

0.10 g (0.32 mmol) o-Nitrobenzyl β-D-glucopyranosid (46), 0.30 g (1.45 mmol, 1.3 eq) und

0.18 g (1.45 mmol, 1.3 eq) DMAP werden in 10 ml abs. Dichlormethan 24 h unter Rückfluss

gerührt. Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle dünnschichtchromatographisch) wird

der entstandene Cyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt

wird mittels Flash-Chromatographie über Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt. Man erhält das o-

Nitrobenzyl 2,3;4,6-di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid

(74) nach Trocknung im Vakuum in Form eines blassgelben Feststoffes (Ausbeute: 0.76 g,

0.38 mmol, 60%).

Rf, 74 (CH2Cl2) = 0.72.

Schmelzbereich: 87-93 °C.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.11-4.17 (m, 2 H), 4.60 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 4.67

(d, J = 8.9, 1 H), 4.71 (d, J = 8.7, 1 H), 4.79-4.89 (m, 5 H), 4.93-5.52 (m, 22 H), 6.80 (s, 1 H,

Ar-H), 6.92-7.56 (m, 64 H, Ar-H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, Ar-H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1 H,

Ar-H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 63.5 (s, Gluc-C-6), 69.3 (s, C-7), 69.6 (t), 71.1 (s),

71.6 (s), 72.6 (s), 72.8 (t), 75.3 (s), 75.7 (s), 76.0 (s), 76.1 (t), 77.0 (t), 100.6 (t, Gluc-C-1),

107.7 und 108.7 (t, HBDP-C-5 bzw. HBDP-C-5'), 122.1 (q), 122.5 (q), 124.1 (q), 124.2 (q)

(HBDP-C-1 bzw. HBDP-C-1'), 125.4 (t), 127.0 (q), 128.0 (t), 128.09 (q), 128.1 (t), 128.22 (t),

128.24 (q), 128.4 (t), 128.5 (t), 128.52 (t), 128.6 (t), 128.7 (t), 128.87 (q), 128.9 (t), 129.0 (t),

129.03 (q), 129.1 (t), 129.2 (q), 129.4 (q), 129.5 (t), 130.2 (t), 133.0 (q) , 134.1 (t), 136.5 (q),

136.77 (q), 136.8 (q), 137.0 (q), 137.8 (q), 137.9 (q), 137.96 (q), 138.0 (q), 138.1 (q), 138.7

(q), 144.7 (q), 144.8 (q), 145.1 (q), 145.2 (q), 148.4 (q), 152.7 (q), 152.8 (q), 152.9 (q), 153.0

(q), 153.2 (q), 153.2 (q), 167.4 (q, COOR), 167.7 (q, COOR), 167.8 (q, COOR), 169.0 (q,

COOR).

Experimenteller Teil

- 91 -

M(C125H101NO24) = 2001.17 Ber. C 75.02% H 5.09% N 0.70%

Gef. C 74.30% H 5.31% N 0.80%.

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 285 nm (3.92).

MS (ESI, Aceton): m/z (%) = 2023.9 (100) [(M + Na)+], 537.6 (9), 413.5 (64).

IR (CCl4): ν

~ = 3095 cm–1, 3069 (aromat. CH-Valenz), 3038 (aromat. CH-Valenz), 2940 (ali-

phat. CH-Valenz), 2872 (aliphat. CH-Valenz), 1755 (CO-Valenz, Ester), 1595 (aromat. CC-

Valenz), 1533 (aromat. CC-Valenz), 1455, 1414, 1367, 1341, 1176 (CO-Valenz, Ether), 1098

(CO-Valenz, Ether), 1010, 695.

Drehwert: [α]D

22 = -47.1 ° (c = 1.2, CH2Cl2).

5.2.29. Synthese von 2,3;4,6-Di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-D-glucopy-

ranosid (76) (Pedunculagin)

(S)

OOH

Eine Suspension aus 323 mg (0.16 mmol) o-Nitrobenzyl 2,3;4,6-di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-

hexabenzyloxydiphenoyl]-β-D-glucopyranosid (74) und 350 mg Hydrierkatalysator Pd/C

(10%ig) in 15 ml abs. THF wird dreimal kräftig mit Argon gespült. Anschließend wird unter

Rühren 24 h lang langsam bei Raumtemperatur H2 durch den Reaktionsansatz geleitet (Um-

satzkontrolle dünnschichtchromatographisch). Nach beendeter Reaktion wird die Suspension

über Celite filtriert. Die Celite wird mit 50 ml Aceton gewaschen und das Filtrat im Vakuum

bis zur Trockne eingeengt. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird dickschichtchromato-

graphisch (reverse phase, H2O/MeOH 90:10) gereinigt. Man erhält den Naturstoff 2,3;4,6-Di-

O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-D-glucopyranosid (Pedunculagin) (76)[20,55] in

Form eines leicht gelblichen Feststoffes.

Experimenteller Teil

- 92 -

Rf,76 (EtOAc/H2O/HCOOH 18:1:1) = 0.35.

Ausbeute: 82 mg (0.10 mmol, 65%).

1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6/D2O): δ [ppm] = 3.48-3.61 (m), 4.14-4.22 (m), 4.29 (t, J = 7.0

Hz), 4.52-4.59 (m), 4.78-4.84 (m), 5.00-5.05 (m), 5.16-5.30 (m), 5.38-5.45 (m), 6.30 (s, 1 H),

6.31 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.64 (s, 1

H).[85]

13C-NMR (75 MHz, Aceton-d6/D2O): δ [ppm] = 62.4 (s, Gluc-C-6), 63.8 (s, Gluc-C-6), 67.4

(t), 69.8 (t), 70.2 (t), 72.5 (t), 75.80 (t), 76.1 (s), 77.9 (t), 78.4 (t), 91.7 (t, Gluc-C-1α), 95.4 (t,

Gluc-C-1β), 107.4 (t), 107.5 (t), 107.7 (t), 107.8 (t), 108.3 (t), 114.7 (q), 115.0 (q), 115.1 (q),

116.0 (q), 116.1 (q), 116.3 (q), 125.9 (q), 126.0 (q), 126.1 (q), 126.37 (q), 126.4 (q), 126.5 (q),

126.6 (q), 126.7 (q), 136.8 (q), 136.61 (q), 136.57 (q), 136.4 (q), 136.3 (q), 144.5 (q), 144.6

(q), 144.7 (q), 145.3 (q), 145.4 (q), 145.46 (q), 145.5 (q), 168.5 (q, 2 × COOR), 168.7 (q,

COOR), 168.8 (q, COOR), 169.3 (q, COOR), 169.5 (q, COOR), 169.97 (q, COOR), 170.0 (q,

COOR).[83,85,86]

IR (KBr): ν

~ = 3353 cm–1 (OH-Valenz), 2960, 2929 (aliphat. CH-Valenz), 2878, 2857 (a-

liphat. CH-Valenz), 1745 (CO-Valenz, Ester), 1626 (aromat. CC-Valenz), 1517, 1450 (aro-

mat. CC-Valenz), 1352, 1222, 1181 (CO-Valenz, Ether), 1041 (CO-Valenz, Ether), 1016.

Drehwert: [α]D

20 = +60.5° (c = 0.70, MeOH), Lit.[57] [α]D

22 = +100.0° (c = 1.0, MeOH).

5.2.30. Synthese von 2,3;4,6-Di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-D-glucopy-

ranosid (80)

(S)

OBn

BnO

OBn

BnO

OBn

BnO

OOH

0.56 g (0.28 mmol) o-Nitrobenzyl 2,3;4,6-di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-β-

D-glucopyranosid (74) werden in 150 ml THF, 150 ml Ethanol und 1 ml Wasser gelöst. Die

Reaktionslösung wird 6 h unter Argon-Atmosphäre in einer PYREX-Apparatur mit UV-Licht

Experimenteller Teil

- 93 -

(λ = 320 nm) bestrahlt. Nach beendeter Reaktion (Reaktionskontrolle dünnschichtchro-

matographisch) wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der dabei erhaltene

ölige Rückstand wird über Kieselgel säulenchromatographisch (CH2Cl2/EtOAc 100:5) ge-

reinigt. Dabei wird das 2,3;4,6-Di-O-[(S)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyloxydiphenoyl]-D-gluco-

pyranosid (80) nach Trocknung im Vakuum als leicht gelblicher Feststoff erhalten.

Rf,80 (CH2Cl2/EtOAc 100:5) = 0.32.

Ausbeute: 0.34 (0.18 mmol, 65%).

Schmelzbereich: 116-120 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.95-4.20 (m, 3 H), 4.56-5.49 (m, 27 H), 5.70 (t, J =

9.5 Hz, 1 H), 5.90 (sbr, OH), 6.75 (s, 1 H, HBDP-H-5), 6.94 (s, 1 H, HBDP-H-5), 6.95 (s, 1 H,

HBDP-H-5), 7.02-7.50 (m, 61 H, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 63.6 (s, Gluc-C-6), 67.7 (t), 68.8 (s), 69.5 (s), 69.6 (t),

70.0 (t), 71.3 (s), 71.9 (s), 72.7 (t), 74.5 (t), 75.1 (t), 75.3 (s), 75.5 (s), 75.8 (s), 76.0 (s), 76.1

(s), 77.9 (t), 83.6 (t), 91.6 (t, Gluc-C-1α), 95.4 (t, Gluc-C-1β), 107.4 (t), 107.6 (t), 108.3 (t),

116.4 (q), 120.9 (q), 121.1 (q), 121.6 (q), 123.3 (q), 123.4 (q), 124.3 (q), 124.7 (q), 124.8 (q),

125.16 (q), 125.24 (q), 126.2 (q), 126.5 (t), 127.3 (q), 127.5 (q), 127.9 (t), 128.1 (t), 128.3 (t),

128.42 (q), 128.45 (t), 128.6 (t), 128.75 (t), 128.8 (t), 128.9 (t), 129.1 (t), 129.2 (t), 131.5 (t),

134.3 (t), 136.0 (q), 136.3 (q), 136.4 (q), 136.5 (q), 137.2 (q), 137.25 (q), 137.3 (q), 137.6 (q),

140.8 (q), 141.9 (q), 142.06 (q), 142.14 (q), 142.3 (q), 142.4 (q), 142.5 (q), 145.0 (q), 145.1

(q), 145.3 (q), 145.5 (q), 146.9 (q), 147.0 (q), 167.8 (q, COOR, α/β), 167.9 (q, COOR, β),

168.0 (q, COOR, β), 168.1 (q, COOR, α), 168.2 (q, COOR, α), 168.3 (q, COOR, β), 169.1 (q,

COOR, α), 169.2 (q, COOR, β).

UV (CH2Cl2): λmax (lg ε) = 282 nm (4.11).

IR (KBr): ν

~ = 3503 cm–1 (OH-Valenz), 3095, 3064 (aromat. CH-Valenz), 3038 (aromat. CH-

Valenz), 2950 (aliphat. CH-Valenz), 2872 (aliphat. CH-Valenz), 1755, 1744 und 1734 (CO-

Valenz, Ester), 1605 (aromat. CC-Valenz), 1497 (aromat. CC-Valenz), 1460, 1434, 1372,

1347, 1176 (CO-Valenz, Ether), 1078 (CO-Valenz, Ether), 1031, 912, 845, 741, 695.

Drehwert: [α]D

22 = +29.5° (c = 1.02, CH2Cl2).

Experimenteller Teil

- 94 -

5.2.31. Synthese von o-Nitrobenzyl 3,6-O-[(R)-2,2',3,3',4,4'-hexabenzyldiphenoyl]-β

ββ

β-D-

glucopyranosid (85)

OBn

BnO

OBn

BnO

BnO C

NO2

OBn

BnO

(R)

0.37 g (0.42 mmol) (R)-2,2',3,3',4,4' -Hexabenzyloxydiphenyl-6,6'-dicarbonsäure (19), 0.21 g

(0.42 mmol) o-Nitrobenzyl 2,4-di-O-benzyl-β-D-glucopyranosid (60), 0.24 g (1.09 mmol, 1.3

eq) DCC und 0.13 g (1.09 mmol, 1.3 eq) DMAP werden in 8 ml abs. Dichlormethan gelöst

und 24 h unter Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reak-

tion (Reaktionskontrolle dünnschichtchromatographisch) wird der ausgefallene Cyclohexyl-

harnstoff abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der dabei erhaltene

ölige Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel (CH2Cl2) gereinigt. Man erhält

das cyclische Veresterungsprodukt 85 nach Trocknung im Vakuum in Form eines farblosen

Feststoffes.

Rf,85 (CH2Cl2) = 0.37.

Ausbeute: 0.29 g (0.22 mmol, 52%).

Schmelzbereich: 73-79 °C.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.40-3.54 (m), 3.66-3.72 (m), 3.95-4.09 (m), 4.23-

4.67 (m), 4.77-5.30 (m), 5.40-5.45 (m), 6.65-6.69 (m, Ar-H), 6.91-7.64 (m, Ar-H), 7.72-7.76

(m, Ar-H), 7.96-8.06 (m, Ar-H).

13C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 61.3 (s), 64.0 (s), 68.1 (s), 71.1 (s), 71.5 (s), 72.9 (t),

74.7 (s), 75.0 (s), 75.2 (s), 75.5 (s), 75.8 (s), 76.8 (t), 77.2 (t), 81.9 (t), 103.1 (t, Gluc-C-1),

111.2 (t), 112.3 (t), 125.0 (q), 125.1 (t), 127.4 (q), 127.5 (t), 127.7 (t), 127.8 (t), 128.0 (t),

128.1 (t), 128.2 (t), 128.3 (t), 128.4 (t), 128.7 (t), 128.7 (t), 128.9 (q), 129.0 (t), 129.1 (t),

134.0 (t), 137.0 (q), 137.1 (q), 137.6 (q), 138.0 (q), 151.4 (q), 152.1 (q), 152.4 (q), 167.0 (q,

COOR), 167.7 (q, COOR).

M(C83H71NO16) = 1338.47 Ber. C 74.48% H 5.35% N 1.05%

Gef. C 73.18% H 5.68% N 0.57%.

Literaturverzeichnis

- 95 -

6. Abkürzungen

Abb. Abbildung

abs. absolut

Ac Acetyl-Rest

Ar Aryl-Rest

Bu2BOTf Dibutylboryltriflat

Bn Benzyl-Rest

DCC Dicyclohexylcarbodiimid

dd Dublett vom Dublett

ddd Dublett vom Dublett vom Dublett

dt Dublett vom Triplett

DMSO Dimethylsulfoxid

DMAP 4-Dimethylaminopyridin

eq Äquivalente

Et Ethyl-Rest

EtOAc Ethylacetat

Gall Galloyl-Rest

*Gall 3,4,5-Tri-O-benzylgalloyl-Rest

gem. geminal

Gluc Glucose

HBODS Hexabenzyloxydiphensäure

HHDP Hexahydroxydiphenoyl

HHDPS Hexahydroxydiphensäure

kat. katalytisch

m Multiplett

Me Methyl-Rest

MHz Mega Hertz

NMR Nuclear Magnetic Resonance

p primär, primäres C-Atom

PDC Pyridiniumdichromat

q quartär, quartäres C-Atom

rac. racemisch

s sekundär, sekundäres C-Atom

t tertiär, tertiäres C-Atom

Literaturverzeichnis

- 96 -

tert tertiär

vic. vicinal

Literaturverzeichnis

- 97 -

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