Synthesen auf dem Gebiet der Anthrapyran-Antibiotika
Von der Fakultät für Naturwissenschaften
Department Chemie
der Universität Paderborn
zur Erlangung des Grades eines
Doktors der Naturwissenschaften
- Dr. rer. nat. -
genehmigte Dissertation
von
Tran-Thien, Hoang Trang
Paderborn 2010
Referent: Prof. Dr. K. Krohn
Korreferent: Prof. Dr. B. Westermann
Eingereicht am: 18. Februar 2010
Tag der mündlichen Prüfung: 12. März 2010
Die vorgelegte Arbeit wurde von Februar 2007 bis Februar 2010 unter der Anleitung von
Herrn Prof. Dr. K. Krohn im Department Chemie, Fakultät für Naturwissenschaften, der Uni-
versität Paderborn angefertigt.
Herrn Prof. Dr. K. Krohn danke ich an erster Stelle für das Anvertrauen dieser interessanten
Themenstellung und die konstruktive Unterstützung, die viel zum Gelingen dieser Arbeit bei-
getragen hat.
Herrn Prof. Dr. B. Westermann danke ich für die freundliche und verständnisvolle Übernah-
me des Korreferats.
Insbesondere bedanke ich mich bei Herrn Dr. R. Elsper, Frau Dr. A. Vidal, Frau Dr. K. Vu-
kics, Herrn Dr. Ivan Shuklov, Herrn Dr. D. Gehle, Herrn Dr. J. Vitz, Frau Dr. B. Elsässer,
Herrn Dr. Hidayat Hussain, Herrn Dr. Isthiaq Ahmed, Herrn Dr. Abdulselam Aslan, Herrn
M. Sc. Stephan Cludius-Brandt und allen anderen Mitarbeitern der Arbeitsgruppe von Herrn
Prof. Dr. K. Krohn für ihre ständige Diskussionsbereitschaft, für ihre Unterstützung und die
vielen Anregungen.
Für die Aufnahme der NMR-Spektren bedanke ich mich bei Herrn PD. Dr. H. Egold und Frau
K. Stolte.
Frau M. Zukowski und Dr. H. Weber danke ich für die Aufnahme der Massenspektren.
Herrn Dr. U. Flörke danke ich für die Röntgenstrukturanalyse.
Für die tüchtige Hilfe und Unterstützung der Arbeit im Labor möchte ich Carina Ringens
(Auszubildende) danken.
Weiterhin danke ich allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern der Abteilung Organische Che-
mie für die freundliche und kooperative Arbeitsatmosphäre.
Gewidmet in Dankbarkeit …
meinen Eltern Tran-Thien Thao und Nhung Trang (1989 †)
meiner Tante Nguyen Thi Le Hang, meinem Onkel Tran van Them und
meiner Stiefmutter Nguyen Thi Nga
„Tante Schröder“
Familie Zengerling
Nguyen Tat Lam
„Lernen wir träumen, dann finden wir vielleicht die Wahrheit…“
August Kekulé
Einführung
I
Veröffentlichungen im Zusammenhang mit der vorliegenden Dissertation:
• Total Synthesis of rac-γ-Indomycinon by Baker-Venkataraman Rearrangement
K. Krohn, H. T. Tran-Thien, J. Vitz, A. Vidal, Eur. J. Org. Chem. 2007, 1905-1911.
• Total Synthesis of Silyl-Protected Early Intermediates of Polyketide Biosynthesis
K. Krohn, A. Vidal, H. T. Tran-Thien, U. Flörke, A. Bechthold, G. Dujardin, I. Green,
Eur. J. Org. Chem. 2010, in press.
Poster und Präsentationen:
• New Routes to Anthrapyran-Antibiotcs (Poster und Posterpräsentation)
K. Krohn, H. T. Tran-Thien
Third German-Hungarian Workshop, 15. – 18. Mai 2008, Paderborn, Deutschland.
• New Routes to Anthrapyran-Antibiotcs (Vortrag)
International Scientific Conference, 03. – 07. Juni 2009, Blagoevgrad, Bulgarien.
Einführung
I
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis......................................................................................................................I
1. Einführung...........................................................................................................................1
1.1 Polyketide.......................................................................................................................1
1.1.1 Aliphatische und aromatische Polyketide.........................................................1
1.1.2 Biosynthese der Polyketide...............................................................................3
1.2 Antibiotika......................................................................................................................4
1.3 Struktur der 4H-Anthra[1,2-b]pyran-Antibiotika...........................................................6
2 Aufgabenstellung und Syntheseplanung .........................................................................10
2.1 Hintergrundaspekte ......................................................................................................10
2.2 Aufgabenstellung .........................................................................................................13
2.3 Syntheseplanung...........................................................................................................13
2.3.1 Synthese der offenkettigen Substanzen über Naphthole.................................13
2.3.2 Darstellung der Anthrapyran-Antibiotika.......................................................14
3 Durchführung und Diskussion.........................................................................................18
3.1 Untersuchungen zur Synthese von offenkettigen Substanzen......................................18
3.2 Untersuchungen zur Synthese von Anthrapyran-Antibiotika ......................................24
3.2.1 Linearer Syntheseweg über Phenole...............................................................24
3.2.2 Konvergenter Syntheseweg über Naphthole und Acetylaceton-Derivat........31
4 Zusammenfassung und Ausblick .....................................................................................38
5 Experimenteller Teil..........................................................................................................44
5.1 Allgemeines..................................................................................................................44
5.2 Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV).......................................................................46
5.3 Synthese von offenkettigen Substanzen.......................................................................50
5.4 Synthese von Anthrapyran-Antibiotika........................................................................65
5.4.1 Linearer Syntheseweg.....................................................................................65
5.4.2 Konvergenter Syntheseweg ............................................................................87
5 Abkürzungsverzeichnis...................................................................................................102
6 Literaturverzeichnis........................................................................................................104
Einführung
1
1. Einführung
Die Natur bietet eine große Anzahl von Lebensformen und Verbindungen, deren Erforschung
wohl nie als abgeschlossen betrachtet werden kann. Zahlreiche Organismen sind bislang nicht
untersucht worden und eine Vielzahl eventuell pharmakologisch wertvoller Wirkstoffe gilt es
in Zukunft noch zu entdecken. Somit stellt die Suche nach neuen Naturstoffen und deren To-
talsynthesen noch immer einen großen wirtschaftlichen Antriebsmotor der Naturwissenschaft
des 21. Jahrhunderts dar.
Auf der Suche nach bioaktiven Substanzen wurden bisher hauptsächlich terrestrische Orga-
nismen genutzt. Erst in den letzten Jahren ist dieses Wirkstoffscreening auch auf marine Habi-
tate ausgedehnt worden. Der Mangel an geeigneten Arzneimitteln bei vielen Krankheiten und
die zunehmenden Resistenzentwicklungen bestimmter Krankheitserreger lässt die Suche nach
neuen Wirkstoffen als besonders notwendig erscheinen.
[1,2,3]
Es wird angenommen, dass im
Vergleich zu terrestrischen Organismen andersartige chemische Kommunikationswege oder
Sythesewege entwickelt worden sind, die sich auch in der Produktion andersartiger Metaboli-
te ausdrücken sollte. Auffällig ist, dass es anscheinend bei marinen Naturstoffen eine beson-
ders hohe Wirkung gegenüber menschlichen Krebszelllinien gibt. Fünfzig Prozent der vom
National Institut of Cancer (NIC) auf ihre Antitumor-Eigenschaften untersuchten Substanzen
sind marinen Ursprungs.
[4,5]
Auch die in dieser vorliegenden Arbeit behandelten Anthrapyra-
non-Antibiotika werden sowohl aus terrestrischem als auch aus marinem Habitat isoliert.
1.1 Polyketide
1.1.1 Aliphatische und aromatische Polyketide
Die Anthrachinone bzw. die Anthrapyranon-Antibiotika gehören zur Klasse der Polyketide,
weshalb an dieser Stelle zunächst in allgemeiner Form die grundlegenden Aspekte sowohl der
Polyketid-Chemie als auch der Polyketid-Biosynthese dargestellt werden, bevor im nachfol-
genden Kapitel 1.3 näher auf die Anthrapyran-Antibiotika eingegangen wird. Die Bezeich-
nung Polyketide ist ein Sammelbegriff für alle Naturstoffe, deren Biosynthese über einfache
Acetyl-Bausteine verläuft, den Poly-β-Ketoestern. Diese Polyketide stellen eine der größten
und vielfältigsten Klassen von Naturstoffen mit faszinierenden Kohlenstoffgerüsten dar, wo-
2 Einführung
bei das breite Spektrum struktureller Diversität von einfachen Aromaten bis hin zu komplexen
macrocyclischen Lactonen reicht. Hinsichtlich der strukturellen Merkmale gliedern sich Poly-
ketide grob in aromatische und aliphatische Hauptgruppen, wobei die Gruppe der aliphati-
schen Polyketide ihrerseits wiederum in die Untergruppen der Macrolide, Polyether und Poly-
ene unterteilt werden.
[6,7,8,9]
O
OOMe OH
OH
O
OH
O
OH
O
OH
H
3
CNH
2
O
O
CH
3
H
3
C
HO
O
OH
CH
3
OO
O
OMe
CH
3
CH
3
H
3
C
H
3
C
OH
H
3
C
OH
O
O
O
OOCH
3
CO
2
H
HCH
3
OH
CH
3
H
3
C
H
H
H
3
C
OH
CH
2
OH
CH
3
H
3
C
H
H
H
3
C
Doxorubicin (1) Erythromycin A (2)
Monensin A (3)
O
O
CO
2
H
H
O
O
H
3
C
CH
3
H
3
C OH
OH
OHOH
OH
OH OHHO
O
OH
NH
2
CH
3
OH
Amphotericin B (4)
O CH
3
N
H
3
CCH
3
CH
3
HO
Abbildung 1-1: Strukturvielfalt der Polyketide: Doxorubicin (1) (aromatisches Polyketid), Erythromy-
cin A (2) (Makrolid), Monensin A (3) (Polyether) und Amphotericin B (4) (Polyen).
Viele Polyketide sind aus Mikroorganismen und Pflanzen als sogenannte Sekundärmetabolite
isoliert worden. Welchen Zweck diese sekundären Stoffe für den Organismus erfüllen, war
lange Zeit ungeklärt.
[10,11,12,13]
Heute glaubt man, dass z. B. sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe
wichtige ökologische Aufgaben haben. Es wird angenommen, dass sich pflanzliche Sekundär-
stoffe als Folge einer intensiven Interaktion zwischen Pflanzen und ihrer Umwelt – insbeson-
dere Fressfeinden – entwickelt haben. Primär wurden diese Verbindungen zum eigenen
Schutz bzw. aus eigenem Interesse hergestellt. Der Mensch aber hat recht früh das Potenzial
dieser Inhaltsstoffe erkannt und sie für sich nutzbar gemacht. Viele Vertreter dieser Sekun-
därmetabolite haben aufgrund ihrer biologischen Aktivität eine große pharmakologische Be-
deutung als antibakterielle Wirkstoffe, Zytostatika, Fungizide oder Immunsupressiva erlangt
und sind heute aus dem alltäglichen Leben des Menschen kaum noch wegzudenken.
Einführung
3
1.1.2 Biosynthese der Polyketide
In der Biosynthese steuern die Polyketidsynthasen-TypII (PKSII) die Bildung der aromati-
schen Polyketide.
[14,15,16]
Die Dekaketidkette wird durch sukzessive Claisen-Kondensation
einer Acetyl-SCoA-Startereinheit mit neun Malonyl-SCoA-Einheiten aufgebaut
(Abb.1-2).
[17,18]
Das Grundgerüst der letztendlich hervorgehenden Polyketide entsteht dabei
durch intramolekulare Aldolreaktionen dieser bislang postulierten enzymgebunden und gefal-
teten Dekaketidkette.
O
O O
O O O
O
O O
SCoA
O
Acetyl-CoA, Malonyl-CoA
PKS II
O OR
OH OH O O
O
OO
O OR
O
O
O
OH OH
O
OOH OH OH
OH
O OMe O
O
O
OH
OH OH
Rabelomycin (7)Feudomycin (6)
O
OOH O
γ
γγ
γ
-Indomycinon (5)
O
O
H
A
BB'
Reduktion
Decarboxylierung
Kondensationen
Oxidation
zwei unterschiedliche
Faltungsmuster
Abbildung 1-2: Dekaketidkette als gemeinsamer Vorläufer vieler Antibiotika, wie z.B γ-Indomycinon (5),
Feudomycinon (6) und Rabelomycin (7).
Rohr
[19,20,21,22]
analysierte die Faltungsmuster B und B’ der Polyketidketten diverser Klassen
polycyclischer aromatischer Antibiotika. So könnten das γ-Indomycinon (5), das Feudomycin
4 Einführung
(6) und das Rabelomycin (7) je nach Faltungsmuster entstanden sein.
[23,24,25,26]
Gould
[27]
et. al.
postulierten zudem den Polyketidaufbau der Benzo[a]anthrachinone. Demnach zeigte sich
eine Verwandtschaft zwischen den Biosynthesewegen der Angucycline, Anthracycline und
Tetracycline, denen allen ein Dekaketid als biosynthetischer Vorläufer (Precurser) zugrunde
liegt. Diese Precurser werden nur hypothetisch formuliert, da sie bis zum heutigen Zeitpunkt
noch nicht isoliert worden sind.
1.2 Antibiotika
Als Antibiotikum wird ein Medikament bezeichnet, mit dem Infektionskrankheiten behandelt
werden. Dem heutigen allgemeinen wie auch fachsprachlichen Gebrauch nach wird das Wort
„Antibiotikum“ synonym zu „Antiinfektivum“ gebraucht, wobei letzteres der sinnvollere
Begriff ist.
[28,29]
Im ursprünglichen Sinn sind Antibiotika natürlich gebildete Stoffwechselpro-
dukte von Pilzen, Bakterien, Flechten, Algen und höheren Pflanzen, die schon in geringer
Menge das Wachstum von anderen Mikroorganismen hemmen oder diese abtöten. 1941 wur-
de der eingeschränkte Begriff der Antibiotika von Selman Waksman
[30,31]
geprägt und später
auf Verbindungen erweitert, die synthetisch hergestellt werden und die auch gegen Protozoen,
Pilze und Viren wirksam sind. Schon seit Jahrhunderten sind Antibiotika in der Medizin be-
kannt. Rohe Pflanzenauszüge und Käseschimmel wurden schon früh zur Infektionsbehand-
lung eingesetzt. Oft waren es Heilkundige, die vielseitige Kenntnisse auf dem Gebiet der Na-
turkunde besaßen. In vielen Regionen der Welt, in Afrika, Asien, Süd- und Mittelamerika
spielt die traditionelle Heilkunde immer noch eine zentrale Rolle bei der Behandlung kranker
Menschen. Das Wissen über angeblich magische Kräfte verschiedener Arzneipflanzen wird
mit großer Sorgfalt seit Jahrhunderten von Generation zu Generation von den Heilkundigen
gepflegt und weitergegeben. Der entscheidende Durchbruch gelang Alexander Fleming 1928
mit der Entdeckung des Penicillins, das vom Schimmelpilz Penicillium notatum und verwand-
ten Penicillium-Arten produziert wird.
[32,33]
Flemming beobachtete Wachstumshemmungen
von Staphylococcen auf einer Agarplatte, die mit Penicillium-Pilzen kontaminiert war (siehe
A in Abb.1-3). Erst 1941 wendeten Howard Florey und Ernst Chain in Oxford das Penicillin
G (8) gegen Infektionskrankheiten beim Menschen erfolgreich an, und 1945 erhielten alle drei
Forscher für ihre Arbeiten den Nobelpreis für Medizin. Es ist heute bekannt, dass Penicilline
vor allem gegen Staphylokoccen und Streptokoccen wirken, zwei Gram-positive Bakterien,
die eine große Zahl menschlicher Infektionskrankheiten wie Halsentzündungen, Lungenent-
zündungen, Haut- und Wundinfektionen, Scharlach usw. verursachen
.
Einführung
5
H
NO
N
S
O
HO
O
H
Penicillin G (8)
Abbildung 1-3: Penicillin G (8); Agarplatte mit Micrococcuc luteus (gelb) und Penicillium in der Mitte
(A); Penicillium notatum (Schimmelpilz) mit Conidosporen (B).
Antibiotika können chemisch recht unterschiedliche Verbindungen sein. Sie zeichnen sich
durch eine Vielzahl chemischer Strukturen aus, zu denen Aminoglycoside (Streptomycin,
Kanamycin), Anthracyline (Nogalamycin), makrocyclische Lactone (Erythromycin), Chinone
(Tetracyclin, und Chinolone (Ciprofloxacin) genauso gehören wie Peptidantibiotika. Deren
Strukturen wiederum sind ebenso mannigfaltig und umfassen lineare (Bialaphos), cyclische
(Cyclosporin, Gramicidin S, Tyrocidin A), verzweigt cyclische (Bacitracin), Glyco- (Vanco-
mycin, Bleomycin), Lipo- (Surfactin, Fengycin, Lichenysin, Mycosubtilin) und Depsipeptide
(Enniatin, Pristinamycin I, Syringomycin) sowie Peptidolactone (Actinomycin) und
β-Lactame (ACV-Tripeptid/Precursor von Penicillin und Cephalosporin).
[34,35]
Um einen Überblick über diese Vielfalt und Vielzahl der Antibiotika zu bekommen, können
sie nach verschiedenen Kriterien eingeteilt werden. So können die Wirkungsweise, die Wir-
kungsziele (Bakterien, Viren, Tumore) oder die chemische Struktur Kriterien zur Systemati-
sierung sein. Ebenso bieten die Wirkmechanismen einen wichtigen Ansatzpunkt zur Systema-
tisierung der Antibiotika.
Ein weltweiter Siegeszug gegen einst so gefürchtete Infektionskrankheiten begann in den
1920er Jahren mit der Entdeckung des Penicillins.
[36]
Die Behandlung bakterieller Infektionen
wurde revolutioniert und im Laufe der Jahrzehnte gesellte sich eine Vielzahl moderner und oft
wirksamerer Antibiotika hinzu. Inzwischen stehen für die Therapie verschiedene Antibiotika-
Varianten zur Verfügung, die spezifisch gegen bestimmte Bakterien wirken. In den letzten
Jahren zeigten sich immer mehr Krankheitserreger, gegen die herkömmliche Antibiotika kei-
ne Wirkung zeigen. Die unkritische Verwendung von Antibiotika zum prophylaktischen Ein-
satz und als Wachstumsförderer in der landwirtschaftlichen Tierzucht führt dazu, dass die
Infektionserreger selbst Resistenzen entwickelt haben, manchmal sogar gegen verschiedene
Antibiotika (multiple Resistenzen).
[37,38]
Sie sind unempfindlich geworden – ausgerechnet
gegen jene Mittel, mit denen Infektionskrankheiten bislang zuverlässig und wirksam be-
kämpft werden konnten. Es wird befürchtet, dass sich resistente Erregerstämme in Zukunft
6 Einführung
noch mehr ausbreiten könnten. Die Entwicklung neuer Antibiotika bzw. eine Modifizierung
bereits vorhandener Antibiotika
[39]
wird auch in Zukunft ausschlaggebend sein, um im Kampf
gegen resistente Krankheitserreger standhalten zu können. Diese neu entwickelten Antibioti-
ka, gegen die es noch keine Resistenzen gibt, werden oft zurückgehalten und erst dann einge-
setzt, wenn bei einem Patienten alle anderen Antibiotika versagen.
1.3 Struktur der 4H-Anthra[1,2-b]pyran-Antibiotika
Die Antitumor-Aktivität der 4H-Anthra[1,2-b]pyran-Antibiotika
[40]
ist schon seit längerer Zeit
bekannt, dennoch wurde dieser Gruppe bis vor kurzem keine große Beachtung aus syntheti-
scher Sicht geschenkt. Neben diesen schon längere Zeit bekannten C-glycosidischen
4H-Anthra[1,2-b]pyran-Antibiotika wie z. B. Pluramycine, Kidamycine, Hedamycine, Altro-
mycine und Saptomycine sind in neuerer Zeit einfache, nicht-glycosidische Vertreter der
Anthrapyranon-Antibiotika durch ihre interessanten Antitumor-Wirkungen, neuroprotektiven
Eigenschaften oder aber auch Anti-Herpes-Aktivitäten aufgefallen.
[41,42,43]
123
4
7
12 A
BCD
O
O
O
O
OH
R
1
R
2
R
3
R
4
(9)
Abbildung 1-4: Grundstruktur der 4H-Anthra[1,2-b]pyran-Antibiotika (9).
An beiden Seiten des Chinons C sind die aromatischen Ringe D und B gebunden und bilden
somit ein Anthrachinon-System.
[44,45]
Angucyclisch zu diesem Chinon-Grundgerüst und direkt
mit B verbunden ist der Pyranon-Ring, woraus insgesamt das Grundgerüst der Anthrapyran-
Antibiotika hervorgeht (Abb. 1-4). An den Positionen C-8 und C-10 können Aminozucker
gebunden sein; speziell am C-8 kann das Angolosamin und am C-10 das Vancosamin gebun-
den sein. Die in vielen Verbindungen vorhandene Methylgruppe am C-5 kann durch Decar-
boxylierung eines Essigsäureesters entstanden sein. Es werden häufig C
4
- bis zu C
6
-Ketten an
der Position C-2 gefunden. Diese Seitenketten können funktionelle Gruppen wie Doppelbin-
dungen, Epoxide oder Hydroxygruppen tragen. Hauptsächlich verantwortlich für die cytotoxi-
Einführung
7
sche Wirkung sind aber die Epoxide, welche eine kovalente Bindung zur DNA ausbilden, in
deren Folge der DNA-Strang gespalten wird.
Die Grundstruktur der Indomycinone (10) (Abb. 1-5) stellt eine große Bedeutung für diese
Arbeit dar. Im Gegensatz zu den aus terrestrischen Habitaten isolierten Naturstoffen besitzen
die aus marinen Schwämmen isolierten Verbindungen keine Aminozucker an den Positionen
C-8 und C-10. 1987 berichteten Sequin
[45]
und Mitarbeiter von dem β-Indomycinon (10.2)
und Rubiflavinon C-1 (10.5). Das Rubiflavinon C-1 isomerisiert leicht zum Rubiflavinon C-2
(10.6). Wenige Jahre später wurde das γ-Indomycinon (10.1) im Arbeitskreis von Davidson
[24]
entdeckt. 2002 isolierten Laatsch
[46]
et. al. das δ-Indomycinon (10.2), welches neben der anti-
bakteriellen Wirkung auch antioxidative Eigenschaften zeigte. Das im Arbeitskreis von Uye-
da
[41]
aus Streptomyces cyaneus Stämmen isolierte AH-1763 IIa (10.4) ist dem γ-Indomycinon
strukturell sehr ähnlich. Es unterscheidet sich nur durch die regioisomere Stellung der OH-
Gruppe an der Alkylseitenkette. Neben einer Aktivität gegen Gram-positive Bakterien zeigte
es eine besondere Aktivität gegen Herpes.
Indomycinone
(10)
1
4
7
12 A
BCD
O
O
O
O
OH
R
1
R
1
=
OH
OH
γ
γγ
γ
-Indomycinon (10.1) AH-1763 (10.4)
Rubiflavinon C-1 (10.5)
OH
OH
OH
β
ββ
β
-Indomycinon (10.2)
δ
δδ
δ
-Indomycinon (10.3) Rubiflavinon C-2 (10.6)
Abbildung 1-5: Mitglieder der Indomycinon-Familie (10).
Die Pluramycine (11)
[40,44,45]
(Abb. 1-6) stellen typische C-glycosidische Vertreter dar, welche
an C-8 des Grundkörpers mit Angolosamin und an C-10 mit N,N-Dimethylvancosamin ver-
knüpft sind. Die strukturelle Vielfalt dieser Verbindungsklasse ist zurückzuführen auf die an
C-2 substituierten verschiedensten Seitenketten; oft handelt es sich jedoch um eine C
6
-Kette.
Diese kann auf C
4
verkürzt sein und funktionelle Gruppen wie Doppelbindungen, Epoxide
oder Hydroxygruppen tragen.
[47]
Bezüglich der Antitumor-Aktivität sind bekanntlich die Ep-
oxide hauptsächlich für die cytotoxische Wirkung verantwortlich.
8 Einführung
Oft werden mehrere Verbindungen innerhalb einer Pflanze gefunden, die sich voneinander
ableiten lassen, aber auch genauso häufig werden immer wieder neue strukturverwandte Ver-
bindungen gefunden, die man ineinander überführen kann, obwohl sie unterschiedlicher Her-
kunft sind. So wurde von Sequin
[45]
et. al. die Verbindung PD 121, 222 (11.6) isoliert, die
dem Rubiflavin A (11.4) ähnelt und eine Diolfunktion anstatt des Epoxids besitzt. Byrne
[48]
et.
al. isolierten das auch als Largomycin FII bezeichnete Epoxykidamycin (11.2), das in den
Tests eine Wirkung gegen Tumorzellen, Gram-positive Bakterien und gegen Pilze zeigt.
Durch Photodegradation können nicht-natürliche Verbindungen entstehen, unter ihnen die
Photohedamycine B und C.
[49]
Pluramycine
(11)
1
4
7
12 A
BCD
O
O
O
O
OH
R
1
O
R
2
O N
O
N
HO
R
1
=
O
O
OO
Kidamycin (11.1)
Epoxykidamycin (11.2)
Pluramycin A (11.3)
Hedamycin (11.5)
Rubiflavin A (11.4)
R
2
=
H
H
Acetyl
H
H
OHOH PD 121,222 (11.6)H
Abbildung 1-6: C-glycosidische Vertreter der 4H-Anthra[1,2-b]pyran-Antibiotika (Pluramycine (11)
[40]
).
Eine weitere Klasse wichtiger C-glycosidischer 4H-Anthra[1,2-b]pyran-Antibiotika bilden die
Altromycine (12) und Saptomycine (13).
[49,50]
Die Saptomycine werden von Streptomyces sp.
Stämmen gebildet und zeigen sowohl eine antimikrobielle Wirkung als auch Antitumorwir-
kungen. Einige Beispiele der klassischen Altromycine (12) und Saptomycine (13) sind in Ab-
bildung 1-7 dargestellt.
Einführung
9
1
4
7
12 A
BCD
O
O
O
O
OH
R
2
H
R
1
Saptomycine
(13)
OSaptomycin D (13.1)
O
N(CH
3
)
2
AcO
OSaptomycin E (13.2)
O
N(CH
3
)
2
AcO
Saptomycin G (13.3)
R
1
= R
2
=
O
N(CH
3
)
2
AcO
OSaptomycin H (13.4)
O
(H
3
C)
2
N
AcO
Altromycine
(12)
1
4
7
12 A
BCD
O
O
O
O
OH
H
R
O
O
O
O
HO
MeO N
R =
HO
O
O
HO
MeO
HO
OMe
Altromycin B (12.1)
OH Altromycin H (12.2)
Abbildung 1-7: C-glycosidische Vertreter der 4H-Anthra[1,2-b]pyran-Antibiotika (Altromycine (12) und
Saptomycine (13)).
[40,50]
10 Aufgabenstellung und Syntheseplanung
2 Aufgabenstellung und Syntheseplanung
2.1 Hintergrundaspekte
Die Biosynthese der aromatischen Polyketide dient als Grundlage zum biomimetischen Auf-
bau der Grundstrukturen vom Typ der Anthracycline
[51,52]
, Angucycline
[53]
und Anthrapyra-
ne
[54]
. Bislang wurde sie jedoch nur theoretisch erwähnt und durch Funde der isolierten
„End“-Strukturen bekräftigt. Nur die Identifizierung offenkettiger Verbindungen als Interme-
diate liefert den entscheidenden Beitrag zur Aufklärung der Biosynthese. Allerdings wurden
solche Precurser bislang noch nicht isoliert, sodass solche offenkettigen Vorstufen bisher nur
hypothetisch formuliert wurden. Der derzeit einzig isolierte frühe Biosynthese-Vorläufer ist
die Aklanonsäure (14) (Abb. 2-1). Die Isolierung von Aklanonsäure (14) als biosynthetische
Vorstufe von Aklavinon (63) (Abb. 3-4) aus einem Steptomyces-Stamm stützt zudem den stu-
fenweisen Ablauf der Ringschlussreaktion.
[55,56,57,58]
O O O O
O
OOO
ORO
OHOH O O
O
ORO
O
OHOH OH O
O
ORO
Cyclisierung, Oxidation
CDE
O
OOH OH O
O OH
Aklanonsäure (14)
O
Abbildung 2-1: Sukzessive Cyclisierung von Polyketiden als hypothetischer Biosyntheseweg zu Anthra-
cyclinen; z.B Aklanonsäure (14).
[57,58]
Diese hypothetisch linearen Oligoketide bzw. Polyketide cyclisieren über unterschiedliche
Faltungsmodi, woraus eine Vielzahl von Sekundärmetaboliten hervorgehen.
[59,60,61]
So zählt
auch die Familie der 4H-Anthra[1,2-b]pyranon-Antibiotika zu diesen bekannten Beispielen.
Sie sind, wie viele Naturstoffe, sowohl aus natürlichen Quellen als auch synthetisch nur be-
dingt zugänglich.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
11
Im Rahmen meiner Diplomarbeit wurde die Totalsynthese des γ-Indomycinons ausgearbeitet
(Abb. 2-2).
[61,62,63]
Das Grundgerüst dieser Anthrapyran-Antibiotika sollte durch sukzessive
Dianion-Rektionen mit dem Homophthalsäureester 21 in Kombination mit Baker-
Venkataraman-Umlagerungen aufgebaut werden (zwei Schlüsselschritte der Synthese).
[64,52]
Die biomimetischen Dianion-Reaktionen haben den Vorteil, alle wesentlichen Substituenten
des benötigten Anthrachinons in der richtigen Position zu liefern. So entsteht nach Cu-ka-
talysierter Luftoxidation, Abspaltung der tert-Butylgruppe und Veresterung der phenolischen
Hydroxy-Gruppe Ester 27. Die Verlängerung der Seitenkette verlief über eine intramolekulare
Umlagerung (Baker-Venkataraman-Reaktion
[65,66]
) des Esters 27, da die direkte Umsetzung
eines Äquivalentes LDA mit einem Säurechlorid auf der Anthrachinonstufe nicht gelingt; es
wurden bislang nur O-Acylierungsprodukte isoliert.
[61]
Das über die Kettenverlängerungs-
Reaktion entstehende 1,3-Diketon wurde cyclisiert und lieferte nach einer Umschützung
Anthrapyranon 28. Die Annahme der selektiven Bromierung des tertiären C-Atoms bestätigte
sich in Übereinstimmung mit der allgemeingültigen Theorie
[67]
, sodass die Hydroxy-Gruppe
an der richtigen Stelle eingeführt werden konnte und letzten Endes über 18 lineare Stufen das
γ-Indomycinon isoliert werden konnte.
CO2Et
CO2Et
HO
O
OOMe O O
O
OOAc O
O
O
OOH O
O
O
H
O
OOMe
CO2tBu
OOH
CO2Me
CO2H
OMe
15 21 23
27
28
5
18 lineare Stufen
Abbildung 2-2: 18 lineare Stufen zur Totalsynthese des racemischen γ- Indomycinons (5).
Dies ist bis heute unumstritten eine der elegantesten Methoden Anthrapyran-Antibiotika dar-
zustellen. Unter dem Aspekt der Stereochemie wurden außerdem viele Untersuchungen zur
Darstellung chiraler Ester-Derivate vorgenommen. Die bislang sperrigste und zugleich chirale
12 Aufgabenstellung und Syntheseplanung
Gruppe, die an der Phenol-Funktion zwischen den beiden Ketonen eingebaut werden konnte,
ist die als Allyl-Ether geschütze Milchsäure-Einheit (Abb. 2-3).
O
O OO
OO
O
O OOH
O
O
O
OO
O
O
ab
29 30 31
Abbildung 2-3: Umlagerung des Milchsäure-Esters 29 zum 1,3-Diketon 30 unter Erhalt der Chiralität und
nachfolgende säurekatalysierte Cyclisierung zum Anthrapyranon 31.
[68,69]
a) LiH, THF, 53 %; b) TFA, 1 h 0 °C, 20 min 20 °C, 94 %.
Der Ester 29 (Abb. 2-3) wurde über die Baker-Venkataraman-Umlagerung unter Erhalt der
Stereochemie in das 1,3-Diketon 30 überführt. Weitere säurekatalysierte Cyclisierung führte
zum chiralen Anthrapyran 31.
[68]
Aufgrund der sterischen Hinderung war es außerordentlich
schwierig, sperrigere Gruppen einzuführen. Hypothetische Ester-Derivate 32 (Abb. 2-4), die
am C-2-Atom alle Substituenten bereits besitzen, würden nach Umlagerung und Cyclisierung
das vorstellbare Anthrapyranon 33 mit chiraler Seitenkette liefern.
O
O OO
O
O
O
O
OR
OR
R = Alkyl
32 33
Abbildung 2-4: Hypothetischer Ester-Derivat 32 würde zum chiralen Endprodukt 33 führen.
Mit der Isolierung eines solchen durchaus denkbaren Ester-Derivates 32 wäre dieses eine ide-
ale Totalsynthese von Anthrapyranonen. Doch viele fehlgeschlagende Versuche zwingen zur
Aufgabe der Darstellung dieses utopischen Moleküls 32 und es ist gleichzeitig eine Heraus-
forderung, an neuen Molekülstrukturen und deren Totalsynthesen zu forschen. Neben dem
bislang durchgeführten linearen Syntheseweg sollte gleichzeitig zukünftig eine konvergente
Synthesestrategie in Betrachtung gezogen werden. Vorstellbar wäre eine Basiseinheit, die das
Anthrachinon-Grundgerüst aufbaut. Ein weiterer Baustein würde dann die Seitenkette mit der
stereochemischen Information enthalten.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
13
2.2 Aufgabenstellung
In dieser Untersuchung ist das Ziel eines ersten Projektes die Identifizierung offenkettiger
Substanzen als Intermediate der Biosynthese von Polyketiden, um damit einen Beitrag zur
Aufklärung der bislang theoretisch diskutierten Biosynthese zu leisten.
Auf der Grundlage dieser biomimetischen Biosynthese werden in einem zweiten Projekt über
den linearen Syntheseweg Anthrapyran-Antibiotika hergestellt und daran Untersuchungen zur
Anknüpfung der Seitenkette durchgeführt. Aber, wie bereits in dem Abschnitt der Hinter-
grundaspekte angeführt, sollte alternativ nach einem neuen konvergenten Syntheseweg ge-
sucht werden, in dem die Problematik der Einführung der chiralen Komponente mit aufgegrif-
fen wird.
2.3 Syntheseplanung
2.3.1 Synthese der offenkettigen Substanzen über Naphthole
Hinsichtlich der biomimetischen Polyketid-Biosynthese über die Verwendung der syntheti-
schen Oligoketide und ihrer Derivate leistete Harris
[70,71,72]
wertvolle Pionierarbeiten. Später
wurden diese Biosynthese-Nachahmungen von Yamaguchi
[73,74,75,76]
et. al. umfangreich er-
weitert und seitdem ist bekannt, dass das 3-Hydroxyglutarat (15) mit überschüssigem Dianion
des Acetoacetates in einem Reaktionsschritt zum substituierten Bisnaphthol führt. Eine an-
schließend selektive Kettenverlängerung am aliphatischen Methylester soll die Grundstruktur
des Zwei-Kern-Derivates 35 hervorbringen. Die phenolischen Hydroxy-Gruppen müssten
dabei ungeschützt vorliegen, andernfalls würde eine Mischung vieler Nebenprodukte daraus
resultieren.
OH OH O OH O
RO O
HO
34
vermutlicher Biosynthese-Vorläufer
obere
Seitenkette
untere
Seitenkette
OSi O
t
Bu
t
Bu
O
OR
O
CO
2
Me
35
R = Alkyl
Silylether mit einer
offenen Seitenkette
CO
2
Et
CO
2
Et
HO
15
bewährtes Startmaterial
für biomimetische Synthese
Abbildung 2-5 : Retrosynthese der hypothetischen offenkettigen Verbindung 34 als Intermediate der Bio-
synthese.
14 Aufgabenstellung und Syntheseplanung
Um die untere Seitenkette einzuführen, müsste am aromatischen Methylester angegriffen
werden. Dieses wäre allerdings nur durch das Schützen der phenolischen OH-Gruppen mög-
lich. Bei der Auswahl der Schutzgruppe sollte beachtet werden, dass diese später wiederum
unter neutralen Reaktionsbedingungen entfernt werden kann. Diese Biosynthese-Vorläufer
sind extrem instabil und neigen leicht zu spontanen Aldol-Cyclisierungen. Bestens geeignet
wären daher Silylschutzgruppen, die sich sehr selektiv und unter recht milden Bedingungen
entfernen lassen.
2.3.2 Darstellung der Anthrapyran-Antibiotika
Zur Darstellung der Indomycinon-Derivate 36 (Abb. 2-6) werden zwei Synthese-Pfade ver-
folgt, nämlich die bewährte Synthese über Phenole und die neue Synthese über Naphthole.
Die Gemeinsamkeit beider Pfade liegt in der Nutzung des für diese Arbeit grundlegenden
3-Hydroxyglutarates (15). Der bislang durchgeführte Weg liefert nach sieben Stufen das ein-
kernige Isocoumarin 22, wohingegen über den zweiten Syntheseweg das zweikernige Iso-
coumarin 39 voraussichtlich in 5 Stufen zugänglich sein sollte. Charakteristisch für die lineare
Totalsynthese ist das Methoxy-Anthrachinon 37 und für die konvergente Synthese wäre das
Anthracen 38 kennzeichnend.
O
OMe O
R
O
O
OOH O
O
R
OH
O
O OO Si
t
Bu
t
Bu
O
OOMe OH O O
O OHO Si
t
Bu
t
Bu
O O
R
2
OR
1
15
36
linearer
Syntheseweg
konvergenter
Syntheseweg
Methoxyether-
Isocoumarin 22
Silylether-
Isocoumarin 39
R = CH
2
CO
2t
Bu
Methoxy-
Anthrachinon 37
Silylether-
Anthracen 38
1' 3' 5'
Abbildung 2-6: Retrosynthese über einkernige und zweikernige Isocoumarine 22 und 39.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
15
Die Darstellung des Methylanthrachinons 26 (Abb. 2-7) sollte vollständig aus der linearen
Totalsynthese des γ-Indomycinons übernommen werden. Das darin verwendete
2-Methylbuttersäurechlorid soll hier nun durch das Propionylchlorid ersetzt werden. Zu die-
sem Zweck dient die aufschlussreiche Synthese der Aklanonsäure von Krohn
[57]
. Der resultie-
rende Ester sollte über den charakteristischen Schlüsselschritt der Baker-Venkataraman Um-
lagerung
[65,66]
zur Schlüsselverbindung 40 umgesetzt werden. Nach der säurekatalysierten
Cyclisierung mit TFA entstünde ein Pyranon mit einer Ethylseitenkette. Dieses sollte gut ge-
lingen, weil das β-Diketon 37 (Abb. 2-6) an C-4’ und C-5’ keine Doppelbindung enthält.
Sonst würde die Seitenkette separat einen Pyranon-Ring bilden. Im Zusammenhang der Total-
synthese des Kidamycinon-Aglycons von Hauser und Rhee
[77]
wurde dieses beobachtet. Nach
Entschützung des Methylethers
[78]
sollte die phenolische OH-Gruppe als Ester geschützt wer-
den. In Frage kämen hier erstrangig der Acetyl-Ester (Ac-Ester), doch als weitere Option soll-
te der Valeryl-Ester (Val-Ester) offengehalten werden. Vermutlich könnten die Acetyl-Ester
in einigen Lösungsmitteln wie z. B. CH
2
Cl
2
, CCl
3
oder THF etwas schwer löslich sein. Dieses
wurde im Zusammenhang der Diplomarbeit an analogen Verbindungen beobachtet. Die linea-
re lange Alkylkette des Val-Esters dagegen sollte die Löslichkeit deutlich verbessern. Die
Position C-1’ der Ethylgruppe der Schlüssel-Verbindung 40 stellt einen aussichtsreichen
Anthaltspunkt zur Anknüpfung unterschiedlichster Seitenketten dar (Abb. 2-7). Vorbereitend
für eine Wittig-Reaktion könnte diese Ethylgruppe über eine radikalische Bromierung halo-
geniert werden. Entsprechend den Wittig-Reaktionsbedingungen würde das Bromierungspro-
dukt mit Triphenylphosphin (PPh
3
) zum Phosphiniumsalz umgesetzt werden. Im basischen
Milieu könnte das Phosphoniumsalz deprotoniert werden und würde in Anwesenheit eines
Aldehydes wie z. B. Butyraldehyd dieses angreifen, um somit das Indomycinon-Derivat 41 zu
bilden. Die zu erwartende Doppelbindung an dem C-1’-Anknüpfungspunkt könnte epoxidiert
und diese wiederum geöffnet werden, um folglich diverse Indomycinon-Derivate hervorzu-
bringen. Während die entstehenden C
4
- bzw. C
6
-Seitenketten durch den Einsatz der jeweiligen
Aldehyde definiert werden, könnte alternativ dazu zunächst eine Methylen-Gruppe an diesen
C-1’-Punkt geknüpft werden, so dass die weitere Schlüsselverbindung 42 hervorgeht. Zur
Epoxidierung dieser Doppelbindung eignen sich generell Persäuren wie z. B mit m-CPBA.
Zum Testen des Epoxidierungs-Potentials dieser Doppelbindung empfiehlt sich m-CPBA,
auch wenn sich daraus ein racemisches Gemisch bildet. Danach kann gezielt mit geeigneten
Katalysatoren enantioselektiv epoxidiert werden. Nach Epoxidierung dieser Doppelbindungs-
stelle sind zur Darstellung diverser Indomycinon Derivate vielfältige Synthesewege möglich.
16 Aufgabenstellung und Syntheseplanung
Sowohl Grignard-Reagenzien und auch Cuprate reagieren sehr empfindlich auf solche Stoff-
klassen. Sie können somit gezielt terminal geöffnet werden.
O
OOR O
O
41
Indomycinon
-Derivat
O
OOMe OH O
O
OOR O
O
26 40
Methylanthrachinon aus
"altbewährtem" Synthese-Weg
O
OOR O
O
42
Indomycinon
-Derivat
Schlüsselverbindung
R = Schutzgruppe
Abbildung 2-7: Geplante Darstellung der Indomycinon-Derivate 41 und 42 über den linearen Synthese-
Weg.
Im Hinblick auf die konvergente Synthesestrategie soll das zweikernige Isocoumarin 39 von
einem durchaus vorstellbaren Acetylaceton-Derivat 43 (Abb. 2-8) angegriffen werden und das
Anthracen 44 hervorbringen. Da diese Derivate 43 weder kommerziell verfügbar noch bisher
synthetisch zugänglich sind, wird es eine interessante Aufgabe sein, unter Mitbeachtung der
Stereochemie, solche Acetylaceton-Derivate herzustellen und desweiteren deren Reaktions-
verhalten näher zu studieren.
[79]
Frater
[80]
und Seebach
[81]
haben die Überführung von
α-Hydroxysäuren wie L-Milchsäure (48) in die entsprechenden Oxolane und deren hoch ste-
reoselektive Alkylierungen untersucht. Tietze
[82]
hat diese Methode genutzt, um einen Synthe-
se-Baustein mit der Alkylseitenkette des δ-Indomycinons darzustellen. Auch in unserem Ar-
beitskreis wurde der Baustein des 1,3-Dioxolans zur Festlegung der Stereochemie einge-
setzt.
[83]
Die Acetylaceton-Derivate 43 könnten auch ausgehend von der L-Milchsäure (48)
hergestellt werden. Das Oxolan 47a sollte stereoselektiv zum Oxolan 46 alkyliert werden
(Abb. 2-8). Mit NaOMe ließe sich das Oxolan 46 in den α-Hydroxymethylester überführen,
dessen OH-Gruppe dann als Benzylether 45 geschützt werden könnte.
Aufgabenstellung und Syntheseplanung
17
OSi O
t
Bu
t
Bu
OSi O
t
Bu
t
Bu
O
O OH O O
R
2
OR
1
O O
R
2
OR
1
LDA, THF, -78 °C
44
39 43 R
1
= Bn oder Allyl
R
2
= Alkyl
Abbildung 2-8: Dianion-Reaktion mit hergestelltem Acetylaceton-Derivat 43.
Nach der Dianion-Reaktion des tert-Buylacetoacetates mit dem Methylester 45 würde zu-
nächst eine Tricarbonylverbindung ähnlich 89 (Abb. 3-16) anfallen, die dann mit TFA verseift
und decarboxyliert werden kann, um schließlich das Acetylaceton-Derivat 43 zu liefern. Das
am einfachsten zugängliche Acetylaceton-Derivat wäre Verbindung 49. Herstellen ließe sich
diese Verbindung 49 aus der racemischen 2-Hydroxy-2-methylbuttersäure (50). Diese kom-
merziell erhältliche Buttersäure 50 könnte direkt zum Oxolan umgewandelt werden. Das
α-C-Atom enthält bereits den Methyl- und Ethylrest, welche zusammen die
C
4
-Alkylseitenkette des γ-Indomycinons widerspiegeln. Zur Darstellung des chiralen Acetyl-
aceton-Derivates 49, müsste das racemische Gemisch der 2-Hydroxy-2-methylbuttersäure
(50) zunächst getrennt werden. Wie an dieser Stelle die Problematik der Racemattrennung
gelöst wird, wird näher im folgenden Kapitel 3.2.2 dargelegt.
O O
R
2
OR
1
43
O
O
MeO R
1
O
OR
2
O
t
Bu
O
O
O
t
Bu
R
1
HO
O
OH
L-Milchsäure
(48)
O O
OR
2
49
HO
O
OH
D, L - 2-hydroxy-2-methyl-
buttersäure (50)
45 46 47a
Abbildung 2-9: Mögliche Darstellung der Acetylaceton-Derivate 43 und 49.
18 Durchführung und Diskussion
3 Durchführung und Diskussion
Im vorangegangenen Abschnitt wurden Synthesepläne für beide Projekte aufgestellt. Relevan-
te praktische Methoden bzw. alternative theoretische Methoden zur Gewinnung von Zwi-
schenstufen und Grundbausteinen wurden zusammengetragen, um einen ersten Überblick des
Konzeptes dieser Arbeit zu geben. In diesem Kapitel werden ausführlich geplante sowie tat-
sächlich durchgeführte Arbeiten zur Gewinnung von offenkettigen Substanzen und Totalsyn-
thesen der Gruppe der y-Indomycinone detailliert diskutiert.
3.1 Untersuchungen zur Synthese von offenkettigen Substanzen
Entsprechend dem Yamaguchi-Protokoll
[73,74]
dient der 3-Hydroxyglutarsäurediethylester (15)
als Startmaterial für die gesamten Synthesen der hier vorliegenden Untersuchungen. Wie be-
kannt, führt dieses Startmaterial mit überschüssigem Dianion des Methylacetoacetates in ei-
nem Reaktionsschritt zum substituierten Bisnaphthol 51 (Abb. 3-1). In Anwesenheit vom tert-
Butylanion, welches sowohl als Base als auch als Reagenz wirkt, bilden sich zunächst die
beiden Phenolate, die praktisch in situ den aromatischen Methylester über Resonanz vor ei-
nem Angriff schützen. Dieses führt dazu, dass selektiv nur der aliphatische Methylester ange-
griffen wird und das kettenverlängerte Produkt 52a in exzellenter Ausbeute von 96 % anfällt.
CO
2
Et
CO
2
Et
HO
52a
O
t
Bu
OO
CO
2
Me
OHOH
51
CO
2
Me
OHOH
CO
2
Me
a b
15
Abbildung 3-1 : Synthese des kettenverlängerten tert-Butylesters 52a:
a) 1. NaH, n-BuLi, MAA, THF, -10 °C, 2. Ca(OAc)
2
, MeOH, 57 %; b) LDA, TBA, THF, -78 °C, 96 %.
Der tert-Butylester 52a wird zunächst mit NEt
3
in CH
2
Cl
2
unter Rückfluss lactonisiert. Dieses
gelingt nahezu quantitativ, woraus Lacton 53a hervorgeht (Abb. 3-2). Die beiden phenoli-
schen OH-Gruppen können mit derselben Base NEt
3
und Di-tert-butyl-dichlorosilan in Aceto-
nitril zum Silylether 54a mit einer Ausbeute von 91 % geschützt werden. Analog dazu kann
der Methylester 53b nach dem gleichen Verfahren zu 54b in einer Ausbeute von 89 % umge-
formt werden. Die separate Lactonisierung und Schützung ist demnach aber auch in einem
Schritt durchführbar. So sollte erwartungsgemäß bei direkter Zugabe von NEt
3
und Di-tert-
Durchführung und Diskussion
19
butyl-dichlorosilan in Acetonitril der Silylether 54a entstehen. Überraschenderweise bildet
sich der Silylether 54a nur zu 27 % und unerwartet liegt der Silylether 55a zu 68 % vor. Ver-
suche, den Silylether 55a zu lactonisieren, blieben erfolglos. Der Silylether 55a ist so stabil,
dass selbst bei einem großen Überschuss an Base die Lactonisierung zum Silylether 54a nicht
erfolgt. Beide Silylether 54a und 55a sind gut geeignet für weitere Reaktionen, an denen an
der aromatischen Carbonyl-Gruppe eine Kettenverlängerung erfolgen soll. Die aus der Natur
isolierten Verbindungen liegen häufig als Methylester oder Carbonsäuren vor. Eine Umeste-
rungreaktion sollte trivial sein.
[84,85]
Doch wird der tert-Butylester 52a in die Carbonsäure G
(Abb. 3-9) überführt, so neigt diese β-Ketocarbonsäure G leicht dazu, zum Keton 77 zu de-
carboxylieren. Die idealste Lösung ist eine direkte Umesterung vom tert-Butylester zum Me-
thylester. Dieses wurde im Zusammenhang der Totalsynthese des antiviralen Agents S2502
und S2507 von Krohn und Mitarbeitern beobachtet.
[86]
So kann der Methylester 52b ausge-
hend vom ungeschützten tert-Butylester 52a direkt mit BBr
3
und MeOH bei 0 °C in einer
Ausbeute von 92 % gewonnen werden (Abb. 3-2). Analog den tert-Butylester-Derviaten (53a,
54a, 55a) können die Methylester-Derivate (53b, 54b, 55b) prinzipiell genauso hergestellt
werden. Bei der direkten Zugabe von NEt
3
und Di-tert-butyl-dichlorosilan in Acetonitril wird
erfreulicherweise neben den Silylether-Derivaten 54b und 55b zusätzlich der erhoffte bis-
Silylether 56 zu 16 % isoliert.
[87,88]
OHOH
OR
O O
CO
2
Me OHOH
OR
O O
O
a52a: R =
t
Bu
52b: R = Me
be
OO
OR
O O
O
Si
t
Bu
t
Bu
53a: R =
t
Bu (99 %)
53b: R = Me (92 %)
53c: R = H (98 %) 54a: R =
t
Bu (91 %)
54b: R = Me (89 %)
OO
OR
O O
CO
2
Me OO
OR
O O
O
Si
t
Bu
t
Bu
54a: R =
t
Bu (27 %)
54b: R = Me (35 %)
Si
t
Bu
t
Bu OO Si
t
Bu
t
Bu
O
O O
Si
CO
2
Me
t
Bu
t
Bu
56 (16 %)
55a: R =
t
Bu (68 %)
55b: R = Me (28 %)
f
cd
Abbildung 3-2 : Darstellung der Silylether-Derivate 53a, 53b, 54a, 54b, 55a, 55b und 56.
a) BBr
3
, CH
2
Cl
2
, MeOH, 84 %; b) NEt
3
, CH
2
Cl
2
, 99 %; c) 1. BBr
3
, CH
2
Cl
2
, 2. MeOH, 0 °C, 92%; d) TFA,
CH
2
Cl
2
, 98%; e) NEt
3
, Cl
2
Si(
t
Bu)
2
, Acetonitril; f) NEt
3
, SiCl
2
(
t
Bu)
2
, Acetonitril.
[73a]
20 Durchführung und Diskussion
Diese fünf als Silyl-Ether geschützten Verbindungen 54a-56 repräsentieren ein breites Funk-
tionalitäten-Spektrum, an denen die Kettenverlängerungsreaktionen mit dem Dianion von
Acetylaceton ausgiebig untersucht werden kann. Sowohl bei der Umsetzung der beiden Lac-
tone 54a und 54b als auch der offenkettigen Ester 55a und 55b mit dem Dianion des Acetyla-
cetons entstehen zwei sehr interessante Arten von Produkten, nämlich die in überwiegender
Menge entstehenden tetracyclischen Hemiacetale 58a (ca. 80%), Spurenanteile von 58b (in
Analogie zu 58a analysiert) und den Ketoestern 57a und 57b (ca. 20%) (Abb. 3-3). Die
aliphatischen Seitenketten in den Verbindungen 54a-55b können deaktiviert werden, sodass
nur die aromatische Methylestergruppe bzw. die cyclische Carbonylgruppe angegriffen wird.
Dies ist in der Tat der Fall, wenn die aliphatische tert-Butylester-Kette bzw. aliphatischen
Methylester-Kette zuerst mit NaH versetzt wird. Auf diese Weise werden die C-H-aciden
H-Atome deprotoniert und automatisch diese Kette vor einem nucleophilen Angriff geschützt.
Der direkte Angriff der Acetylaceton-Dianionen führt vorläufig zu den Intermediaten F, wel-
che als Silyl-ether geschützte Strukturen repräsentieren, die den Zielmolekulen (Target) D
(Abb. 2-1) sehr verwandt bzw. ähnlich sind.
O
OSi O
OSi O
t
Bu
t
Bu
O
OR
O
OR
OO
t
Bu
t
Bu
CO
2
Me
54a: R =
t
Bu
54b: R = Me
55a: R =
t
Bu
55b: R = Me
oder
OSi O
t
Bu
t
Bu
O O O
OR
O
O
OSi O
t
Bu
t
Bu
58a: R =
t
Bu
58b: R = Me
OH
OOH
O
OR
O
OSi O
t
Bu
t
Bu
O
OOH
OR
O
OSi O
t
Bu
t
Bu
OOH O
ORO
- H
2
O
57a: R =
t
Bu
57b: R = Me 58a': R =
t
Bu
58b': R = Me
OH
O O
F
Abbildung 3-3: Reaktion von Acetylaceton-Dianion mit den Estern 54a
-
55b zur Darstellung vom tetracyc-
lischen Hemiacetal 58a und 58b und vom tricyclischen Ester 57a und 57b.
Durchführung und Diskussion
21
Selbst unter so milden Bedingungen, wie bei der Aufarbeitung mit Essigsäure bei tiefer Tem-
peratur, ist die spontane Cyclisierung des Targets F unvermeidbar und dieses führt zunächst
zu den tertiären Alkoholen 58a’ und 58b’, welche auch als Hemiacetal-Formen 58a und 58b
im Gleichgewicht vorliegen. Dieses Gleichgewicht ist anhand der Signale im NMR-Spektrum
zu erkennen und wird aber auch in dem typischen dünnschichtchromatographischen Laufver-
halten wiedergefunden. Während die hauptsächlich vorliegenden Produkte 58a’ und 58b’
über die gesamte DC schleifen, sind die Nebenprodukt 57a und 57b als klare Punkte zu er-
kennen. Die im Gleichgewicht vorliegenden Tautomere verursachen komplexe
NMR-Spektren, welche eine Strukturaufklärung mittels dieser Analysenmethode verhindern.
Erfreulicherweise kristallisiert aber das Hauptprodukt 58a und eine Einkristall-
Röntgenstrukturanalyse (Figur 1) enthüllt die eindeutige Stereochemie der Hemiacetalstruk-
tur 58a (Abb. 3-3), in der beide Alkylseitenketten auf derselben Seite des Moleküls wiederzu-
finden sind.
Figur 1: Röntgenstruktur des Hemiacetals 58a.
Die Produkte 58a’ und 58b’ bilden über eine Eliminierung von Wasser langsam quantitativ
die thermodynamisch stabileren Anthracen-Triole 57a und 57b. Diese Anthracen-Derivate
haben eine erstaunliche Ähnlichkeit mit der Aklanonsäure (14) (Abb. 3-4), einem Nebenpro-
dukt in der Biosynthese von Anthracyclin-Antibiotika. Aklanonsäure (14) wird von den Pilz-
stämmen Streptomyces galilaeus und Streptomyces peucetius zu dem Anthracyclin Aklavi-
non (59) umgewandelt. Tatsächlich sind es mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht die Anthra-
quinone, sondern vielmehr die phenolischen tricyclischen Anthracene, welche die frühen In-
termediate in der Anthracyclin-Biosynthese darstellen. Wie dem auch sei, in Anbetracht der
22 Durchführung und Diskussion
den tricyclischen Anthracenen ähnlichen Verbindungen 57a und 57b, ist es sehr zufriedenstel-
lend, diese silylgeschützten Vorläufer hergestellt zu haben. Der auserkorene Methylester 57b
wird für Fütterungsexperimente eingesetzt. Es wird hoch interessant sein, herauszufinden, ob
die Annahme, dass diese wirklich die wahren frühen Intermediate der Biosynthese sind, auch
experimentell begründet und gefestigt werden kann.
O
OOH OH O O
OHO O
OOH OH
OHO
OH
OH
Streptomyces sp.
Aklanonsäure (14) Aklavinon (59)
4 7
10
Abbildung 3-4: Umwandlung der Aklanonsäure (14) zu Aklavinon (59) mit Streptomyces galilaeus und
Streptomyces peucetius Stämmen.[57,58]
Die erfolgreiche Synthese des Hemiacetals 58a und somit auch des Anthracentriols 57a lässt
erahnen, wie nahe man dem Ziel zur Darstellung der Biosynthese-Vorläufer gekommen war.
Die zuvor beschriebenen experimentellen Befunde zeigen eindeutig, dass die Cyclisierung
dieser offenkettigen Vorläufer auch bei kontrollierter tiefer Temperatur nicht vermieden wer-
den kann. Um dieser unerwünschten Cyclisierung vorzubeugen, gibt es keine Alternative au-
ßer dem Schutz der Ketoesterseitenkette vorzugsweise als Di-tert-butylsilyether. In der Tat ist
die Verwendung der Silylschutzgruppe ein entscheidender Bestandteil der Syntheseplanung.
Es wurde experimentell beobachtet, dass der tert-Butylester der Seitenkette in den Verbin-
dungen 52a und 55a unter den basischen Bedingungen zu stabil ist, sodass keine Umesterung
erfolgen kann. Aber es ist unserem Arbeitskreis gelungen den bis-Siylether 56 ausgehend vom
Methylester 52b herzustellen, wenn auch die bescheidene Ausbeute nur bei 16 % liegt
(Abb. 3-2). Diese geringe isolierte Menge sollte jedoch genügen, um die Reaktion zwischen
dem bis-Silylether 56 und dem Acetylaceton-Dianion zu untersuchen. Unter den zuvor be-
schriebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt, war es höchst zufriedenstellend, ein einzi-
ges Produkt zu isolieren, welches als Struktur 60 mittels NMR-Spektroskopie identifiziert
wurde (Abb. 3-5).
Durchführung und Diskussion
23
OO
Si
O
OSi O
t
Bu
t
Bu
CO
2
Me
t
Bu
t
Bu
a
OO
Si
O
OSi O
t
Bu
t
Bu
t
Bu
t
Bu
O OH O
56 60
"obere"
Seitenkette
"obere" intakte
Seitenkette
"untere" endstandene
Seitenkette
Abbildung 3-5: Darstellung der bis-silylgeschützten Form 60 ausgehend vom bis-Silylethers 56 mit dem
Dianion von Acetylaceton.
Im
1
H-Spektrum sind die Peaks der intakten silylgeschützten Seitenkette wiederzufinden,
während das Signal des aromatischen Methylesters bei 3.79 ppm verschwunden ist und zudem
für die entstandene „untere“ ungeschützte Seitenkette neue Signale hinzugekommen sind.
Diese untere Seitenkette wiederum unterliegt naturgemäß einer Tautomerie, wobei zwei Enol-
formen existieren, die auch hier wieder im NMR-Spektrum zu sehen sind.
24 Durchführung und Diskussion
3.2 Untersuchungen zur Synthese von Anthrapyran-Antibiotika
3.2.1 Linearer Syntheseweg über Phenole
Die in den letzten Jahren in unserem Arbeitskreis
[63]
bewährte lineare Synthese des
rac-γ-Indomycinons, deren Synthesesequenz 18 lineare Stufen beträgt, dient hier als Grundla-
ge aller Überlegungen zur Darstellung weiterer Indomycinon-Derivate, insbesondere der An-
knüpfung der Seitenkette, wie bereits im vorangegangenen Kapitel erläutert wurde. Nach der
von Yamaguchi
[73,74]
beschriebenden Methode wird der Homophthalsäureester 21 ausgehend
vom Hydroxyglutarat (15) in sechs Stufen gewonnen. Yamaguchi
[73,74]
dehydratisierte über
einen eher chemischen Weg, indem die Hydroxy-Gruppe des 4-Hydroxycyclohexenons 16
zunächst mit Essigsäureanhydrid und Pyridin in eine gute Abgangsgruppe überführt und dann
anschließend diese unter Eliminierung als Essigsäure entfernt (Abb. 3-6) wurde. Allein zur
Darstellung von Phenol 18 benötigte Yamaguchi drei Stufen und erzielte eine Gesamtausbeu-
te von ca. 40 %.
HO
O
CO2tBu
CO2tBu
AcO
O
CO2tBu
CO2tBu
LDA,TBA
THF,-78°C Ac2O, py
15
OH
CO2tBu
CO2tBu
1) DBU
2) MeOH,
K2CO3
16 17 18
61 % 76 % 83 %
Abbildung 3-6: Reaktionsführung von Yamaguchi
[73,74]
zur Darstellung von Phenol 18.
Die in unserem Arbeitskreis ein wenig veränderte Reaktionsführung (Abb. 3-7) verkürzte
vorteilhafterweise die Darstellung des Homophthalsäuresters 21 auf nur vier Stufen und opti-
mierte zudem die Ausbeute an Phenol 18 auf mehr als das Doppelte (87 %). So wurde das
nach der Aufarbeitung mit Ca(OAc)
2
in MeOH gewonnene 4-Hydroxycyclohexenon 16 für
mehrere Stunden in Toluol mit Molekularsieb unter Rückfluss erhitzt. Das thermisch irrever-
sibel eliminierte Wasser wurde vom Molekularsieb abgefangen und das daraus resultierende
Zwischenprodukt verlagerte sein Gleichgewicht auf die Enol-Form, um das aromatisch stabile
Phenol 18 mit einer Ausbeute von 87 % hervorzubringen.
Durchführung und Diskussion
25
OMe
CO
2
Me
CO
2
H
a
OMe
15
O
O
O
CO
2t
Bu
OOMe OH O
CO
2t
Bu
d
f-h
OOMe OH O
O
21
22
23a26
e
OMe
CO
2t
Bu
CO
2t
Bu
19
OH
CO
2t
Bu
CO
2t
Bu
b c
18
Abbildung 3-7: Synthese des Methylanthrachinons 26; aufgegriffen aus der Darstellung des
rac-γ-Indomycinons. a) 1. LDA, TBA, THF, -78 °C; 2. Ca(OAc)
2
, MeOH; 3. Toluol, Rückfluss, 87 %;
b) MeI, Ag
2
O, 96 %; c) 1. TFA, CH
2
Cl
2
, 2. MeOH, 93 %; d) LDA, TBAA, THF, -78 °C, 83 %; e) 1. NaH,
THF; 2. LDA, AA, THF, -78°C, 78 %; f) CuBr
2
, THF, O
2
, 94 %; g) TFA, CH
2
Cl
2
, 91 %; h) DMF, 40 °C,
90 %.
Das so direkt hergestellte Phenol 18 wird mit MeI und Ag
2
O zu 96 % in den Methoxyether
überführt. Ester werden generell basenkatalysiert verseift (Abb. 3-6). Die tert-Butylester hin-
gegen werden säurekatalytisch mit TFA gespalten. Das in situ zugegebene MeOH mono-
verestert die aliphatische Carbonsäuregruppe und der Methylester 21 wird mit einer Ausbeute
von 93 % erhalten. Die Abwandlung der Veresterungsmethode von Fieser
[89]
und Harris
[70,72]
führte hier zu höheren Ausbeuten. In zwei sukkzessiv folgenden biomimetischen Dianion-
Reaktionen wird Anthron 23 (Ausbeute 78 %) über das zuvor isolierte Isocoumarin 22 (Aus-
beute 83 %) gewonnen. Dieses stabile Anthron 23a liegt in einer tautomeren Form als
Anthranol 23b vor und wird mit CuBr
2
in Anwesenheit von Sauerstoff nahezu quantitativ zum
Anthrachinon 24 (Ausbeute 94 %) oxidiert, welches dann erneut mit TFA verseift wird (Aus-
beute 91%), anschließend in DMF bei 40 °C decarboxyliert und das Methylanthrachinon 26
bildet. An dieser Stufe angelangt, weicht die Strategie zur Darstellung neuer Indomycinon-
Derivate von der bislang durchgeführten Methode bezüglich der γ-Indomycinon-
Totalsynthese ab. Anstatt des 2-Methylbuttersäurechlorids kommt hier das Propionsäurechlo-
rid zum Einsatz (Abb. 3-8).
[64,57]
Die Nukleophilie-Hürde der stark chelatisierten phenolischen
Hydroxygruppe an C-1 in 26 während der Veresterungsreaktion mit dem Propionylchlorid
kann durch Zusatz katalytischer Mengen an 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) überwunden
werden, um Ester 61 mit quantitativer Ausbeute von 98 % zu synthetisieren. Die nachfolgen-
de Baker-Venkataraman Umlagerung
[65,66]
als Schlüsselschritt dieser Totalsynthese, wurde
26 Durchführung und Diskussion
nach Zugabe von LiH zum Ester 61 durch Erhitzen unter Ruckfluss herbeigeführt. Das da-
durch entstandene Anthrachinon 37 mit β-Diketoseitenkette konnte zu 92 % gewonnen wer-
den. Die folgende Aufgabe bestand darin, das offenkettige β-Diketon 37 in das Anthrapyra-
non-Grundgerüst zu überführen. Das Lösen in reiner TFA führte zur Cyclisierung und das
Methoxy-Indomycinon 62 bildete sich in 76 %iger Ausbeute. Diketon-Derivate wie Verbin-
dung 37, welche an C-3’ und C-4’ ungesättigt sind, eignen sich nicht für solche Cyclisierun-
gen. Anstatt der Bildung des Pyranon-Ringes cyclisiert die Seitenkette zu einem externen
Ring. Auf der Stufe der Entschützung angelangt, ist von der Totalsynthese des rac-γ-
Indomycinons bereits bekannt, dass bei Verwendung einer BBr
3
-Lösung ein kernbromiertes
Produkt zusätzlich zu dem erwarteten Phenol 63 entsteht.
[63]
e; f
OOR O
O
O
64a: R = Ac (89 %)
64b: R = Val (72 %)
OOH O
O
O
63
OOMe O
O
O
62
d
a
OOMe OH
O
26
OOMe O
O
61
OOMe OH
O
37
b
O O
O
OO
c
Abbildung 3-8: Synthese der Anthrapyranon-Grundstrukturen 62-64b über die Baker-Venkataraman Um-
lagerung von 61 und Cyclisierung von 37. a) Propionylchlorid, Py, DMAP, CH
2
Cl
2
, 98 %; b) LiH, THF,
92 %; c) TFA, 76 %; d) BCl
3
, CH
2
Cl
2
, -10 °C, 93 %; e) Ac
2
O, Py, DMAP, CH
2
Cl
2
, 91 %; f) Valerylchlo-
rid, Py, DMAP, CH
2
Cl
2
, 72 %.
Üblicherweise entstehen bei der Verwendung von BCl
3
keine Nebenprodukte und vorteilhaft-
erweise wird auch hier Phenol 63 mit einer Ausbeute von 93 % gebildet. Die Acetylierung
von Phenol 63 brachte Acetat 64a in 91 %iger Ausbeute hervor. Anthrachinone sind gewöhn-
lich in unpolaren Lösungsmitteln schwer löslich. Diese Tatsache trifft auch für das als Acetat
geschützte Anthrapyranon 64a zu. Um die Löslichkeit zu erhöhen, soll anstatt des Acetat-
Durchführung und Diskussion
27
Restes ein Ester mit längerer unverzweigter Seitenkette eingesetzt werden. Das entsprechende
Säurechlorid der Wahl ist das Valerylsäurechlorid, welches nach dem gleichen Versuchsab-
lauf wie bei 64a eingesetzt wird und Produkt 64b in 72 % Ausbeute ergibt. Wie erwartet löste
sich der Valeryl-Ester 64b in CCl
4
erheblich besser als der Acetyl-Ester 64a. Das Ergebnis der
radikalischen Bromierung steht im Einklang mit früheren Erfahrungen, dass die beiden Posi-
tionen C-1’ und C-1’’ sehr reaktiv sind und zu zwei Bromierungsprodukten 65a und 65b füh-
ren (Abb. 3-9).
O
O OOVal
O
O
O OOVal
O
O
O OOVal
O
Br
Br
Br
CCl4, Br2,hv
64b 65a 65b
C-1'
C-1''
Val = COC4H9
Abbildung 3-9: Radikalische Bromierung von 64b. CCl
4
, Br
2
, hυ, 65a (36 %) und 65b (32 %).
Obgleich der Löslichkeitsfaktor erheblich gesteigert wurde und der Umsatz an Verbindung
64b zufriedenstellend war, lag das deutlich größere Problem in der Separation von 64b und
dessen Startmaterial 63. Trotz mehrmaliger säulenchromatographischer Trennung ist es nicht
gelungen, Edukt 63 und Produkt 64b voneinander zu separieren. Erst die Anwendung von
präparativen Kieselgelplatten ermöglicht eine Auftrennung dieser Substanzen. Die Trennleis-
tung bei entsprechender Beachtung der Beladung ist hervorragend, doch für größere Mengen
reicht die Kapazität solcher Platten nicht aus.
[90,91]
Aus praktischer Sicht gesehen ist die Dar-
stellung von Acetat-Ester 64a vorteilhafter als die der Valeryl-Ester 64b, auch wenn die Lös-
lichkeit deutlich schlechter ist. Doch dieses kann bei der Bromierungs-Reaktion dadurch um-
gangen werden, in dem das Volumen an Lösungsmittel (CCl
4
) mindestens verdoppelt wird.
Dieser Verdünnungseffekt führt erfreulicherweise zu nur einem einzigen Monobromie-
rungsprodukt 66 (Abb. 3-10). Die sekundäre Position der Seitenkette an C-1’ wird schneller
angegriffen als die Methylgruppe an C-5. Diese Beobachtung stimmt mit der allgemein gülti-
gen Theorie überein.
[76]
Die Reaktion wird vorzeitig abgebrochen, um einer zweifachen Bro-
mierung vorzubeugen. Bei einem kleinen Reaktionsansatz konnten Edukt und Produkt auf
einer Kieselgelplatte voneinander getrennt werden und eine Ausbeute von 50 % an Mo-
nobromierungsprodukt 66 bestimmt werden. Diese Bromide 66a und 66b werden mit Triphe-
nylphosphin versetzt und in Toluol unter Rückfluss erhitzt, um eine Ausbeute von 95 % an
28 Durchführung und Diskussion
dem Phosphoniumsalz 67a und einer Ausbeute von 93 % von dem Phosphoniumsalz 67b zu
erhalten. Bei größeren Reaktionsansätzen wird das Rohproduktgemisch aus Startmaterial 64b
und Monobromierunsprodukt 66 direkt mit PPh
3
versetzt. Das quantitativ kristallin anfallende
Phosphoniumsalz 67 wird abgesaugt und die Mutterlauge wird chromatographisch gereinigt,
um das Edukt zurückzugewinnen.
OOR O
O
O
1'
5
1
4
OOR O
O
O
Br
OOR O
O
O
OOR O
O
O
67a R = Ac (95 %)
67b R = Val (93 %) PPh
3
Br
69a R = Me (79 %)
69b R = Val (76 %)
OOR O
O
O
68a R = Ac
68b R = Val
OOR O
O
O
70a R = Me (93%)
70b R = Val (89 %) O
OOMe O
O
O
71
O
H
62 R = Me
64a R = Ac
64b R = Val
66a R = Ac (50 %)
65b R = Val (36 %)
1''
Olefinierung
über Wittig-Reaktion
Olefinierung
über Augustin-Methode
a
b
c
d
e
Abbildung 3-10: Geplante Synthese der Indomycinon-Derivate 71 und 68a und 68b.
a) Br
2
, CCl
4
, hν; b) PPh
3
, Toluol; c) BrClCH
2
, Py, DMF; d) m-CPBA, CH
2
Cl
2
; CuI, MeLi, THF, -10 °C.
Seit der Entdeckung der Wittig-Reaktion zur Darstellung von Olefinen, werden Chemiker mit
dem Problem zur Einführung der Stereoselektivität der C-C-Doppelbindung konfrontiert. Zur
Erhöhung des cis- bzw. des trans-Isomer-Anteils wurden zahlreiche Methoden entwickelt.
Schlosser und Christmann
[92,93]
demonstrierten, dass die trans-Alkenbildung durch die Anwe-
Durchführung und Diskussion
29
senheit von Lithiumsalzen beeinflusst wird. Die Bildung des Ylids unter salzfreien Bedingun-
gen und unter Beachtung der Verwendung von allen Basen außer denen von Lithium liefert
überwiegend das cis-Isomer. Boden
[94]
beschreibt eine durch 18-Krone-6-Ether katalysierte
milde Methode zur Gewinnung von trans-Alkenen in einer Wittig-Reaktion. Demnach wird
das Wittig-Reagenz in Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur mit Butyraldehyd,
K
2
CO
3
und 18-Krone-6-Ether versetzt (Abb. 3-10). Die entstehende Verbindung 68 sollte
unpolarer sein als das Bromid 66. Doch nach der DC-Analyse ist kein Produkt entstanden.
Zur Sicherstellung der weiteren Synthese wird parallel zur Olefinierung über die Wittig-
Reaktion die Olefinierungsmethode von Augustin
[96,97]
eingeschlagen. Aus der Synthese von
Gosh
[95]
wird die Reaktivität der Seitenkette eines Pyranons ersichtlich. Sein Pyranon enthält
eine Methylgruppe, die er in reinem Pyridin unter Rückfluss erhitzend deprotoniert und dieses
Produkt dann das Dimethylformamiddimethylacetal (DMFDMA) angreiften lässt. Aus dieser
Reaktion gehen zwei entscheidend wichtige Informationen hervor. Zum Ersten geht zweifel-
los die Erkenntnis hervor, dass auch die Pyranone 62-64b mit der Ethylgruppe in Pyridin ein
Anion bilden werden. Dieses ist in diesem Fall praktischer handhabbar als der Einsatz von
LDA und außerdem läuft man nicht Gefahr bei einem Überschus die Methylgruppe an C-1’’
mit zu deprotonieren, was durchaus mit der starken Basen wie LDA selbst bei -78 °C auftritt.
Zum Zweiten muss nun nach eine dem Dimethylformamiddimethylacetal ähnliche Verbin-
dung gesucht werden. Das Kriterium dabei liegt unabweichlich an dem stark polarisiertem
C-Atom. Solche Verbindungen mit stark polarisiertem C-Atom sind die 1,1-Dihalogenide.
Augustin
[96,97,98,99]
verwendete diese gem-Dibrommethylaromaten in einer Knoevenagel-
Doebner-Reaktion, um effizient α,β-ungesättigte Aldehyde darzustellen. Zur Einführung der
Methylengruppe müsste ein Dihalogenmethan wie z.B. Diiodmethan, Dibromethan oder
Bromchlormethan eingesetzt werden. Diese werden häufig zum Schutz von zwei benachbar-
ten OH-Gruppen angewendet, sollten aber im Prinzip nach Augustin
[96,97]
Olefinierungs-
Produkte herbeitragen. Die tadellos saubere Olefinierungsreaktion von Pyranon 64b in Pyri-
din, mit einer katalytischen Menge DMAP, DMF und Bromchlormethan hat eine quantitative
Ausbeute zur Folge (Abb. 3-11). Es ist dabei unwesentlich ob der Val-Ester 64b oder der Me-
thylether 62 eingesetzt werden; beide bilden vorzüglich diese Doppelbindung. Augustin
[96]
postulierte den Reaktions-Mechanismus über die Bildung eines Pyridinium-Salzes.
30 Durchführung und Diskussion
X
X
H
HPyridin N
+
N
+
H
H2X
-
O
O
O
O
N
+
Pyridin
-Pyridin, HX
O
O
Pyridin
-Pyridin, HX
H
72 73
74
75 76X
-
X = Br, Cl, I
Abbildung 3-11: Postulierter Reaktions-Mechanismus der Olefinierung von Augustin.[96]
Demnach kann auch angenommen werden, dass die Reaktion über die nucleophile Katalyse
zwischen dem bis-Pyridinium-Kation 73 und dem Pyranon 74 abläuft. Das daraus erzeugte
mono-Pyridinium-Kation 75 eliminiert unter den basischen Bedingungen Pyridin, sodass die
Entstehung der Doppelbindung sich daraus ableitet.
[100,101]
Tatsächlich kann dieses bestätigt
werden. Nach wenigen Minuten unter Ruckfluss fällt ein weißer Feststoff aus, höchstwahr-
scheinlich ist es das Pyridinium-Salz. Diese Beobachtung gibt Hoffnung, dass sich auch ein
Pyridinium-Salz mit Monohalogenidalkanen herstellen lassen sollte. Doch die analogen Ver-
suche mit Crotylbromid, Allylbromid und Iodmethan führten zu keinem gewünschten Ergeb-
nis. Daher werden vorerst gem-Dihalogenalkane für solche Reaktionen berücksichtigt. Ein
weiteres interessantes gem-Dihalogenalkan ist das 1,1-Dibromethan, da es direkt die Alkylsei-
tenkette des Kidamycinons 92
[77]
bildet (Abb. 4-3). Aus der Reaktion des Ethylpyranons 62
mit 1,1-Dibromethan gehen unerwartet drei unpoalrere Produkte hervor. Dieses wurde dünn-
schichtchromatographisch beobachtet. Da die Zeit nicht mehr ausgereicht hat, um diese Pro-
dukte zu isolieren und zu identifizieren, werden diese im Experimentellen Teil vorläufig nicht
mitaufgeführt.
Nun kommt der spannende Moment der Epoxidierung mit m-CPBA, um das Epoxidierungs-
Potential der Doppelbindung von Pyranon 69a zu testen. Diese racemische Epoxidierung lie-
fert das etwas polarere Epoxid 70a in 93 % Ausbeute. In Analogie dazu wird Olefin 69b zu
89 % zum Epoxid 70b umgesetzt. In der Tat ist nun mit dem synthetisierten Epoxid das Tor
zur Darstellung unterschiedlichster Indomycinon-Derivate weit geöffnet. Mit der enantiose-
lektiven Epoxiderung
[102]
sind folglich chirale Indomycinon-Derivate zugänglich. Doch die
praktischen Versuchsansätze zur enantioselektiven Epoxidierung mit TBHP und N-Benzylcin-
choniumchlorid
[103]
belehrt eines Besseren. Es wurde bislang noch kein enantioselektives
Epoxid isoliert.
Die racemischen Epoxide jedoch können mit Grignard-Reagenzien oder Cupraten
[104,105]
ge-
öffnet werden. Für die Cuprat-Reaktion des Ethylanthrapyranons 70a wurde das Cuprat-
Durchführung und Diskussion
31
Reagenz separat hergestellt. Dazu wurde CuI in THF vorgelegt und dann mit MeLi bei -10 °C
versetzt. Die klar gewordene Cuprat-Lösung wurde vorsichtig bei -10 °C zum Epoxid zuge-
tropft. Erwartet wird ein polareres Produkt, da generell die Alkohol-Funktion weitaus polarer
ist als die Epoxid-Funktion. Doch überraschenderweise ist nach der dünnschichtchroma-
tographischen Untersuchung ein unpolareres Produkt entstanden. Vermutlich könnte in situ
eine Eliminierung des Wassers stattgefunden haben. Das resultierende Kidamycinon 92
(Abb. 4-3) könnte vorhergesagt unpolarer sein als das Epoxid. Zeitlich bedingt konnte dieses
noch nicht bestätigt werden. Dieses gilt es in Kürze zu identifizieren und bzw. zu charakteri-
sieren. Vor allem die Isolierung des β-Indomycinons rührt von der Reaktion des Epoxids 70a
bzw. mit der allylischen Cu-Spezies von Lipshutz.
[106,107]
Diese noch nicht umgesetzten Ver-
suche werden in Kapitel 4 ausführlicher beschrieben.
3.2.2 Konvergenter Syntheseweg über Naphthole und Acetylaceton-Derivat
Alternativ zum Synthese-Weg über die Phenole in Kapitel 3.2.1 wird gleichzeitig auch die
Synthese über Naphthole verfolgt. Das von Yamaguchi
[74,75]
in zwei Stufen dargestellte ket-
tenverlängerte Produkt 52a leistete hervorragende Dienste bei der Synthese von offenkettigen
Strukturen zur Untersuchung der Biogenese-Vorläufer. Auch zum Aufbau des Anthrachinon-
Grundgerüstes eignet sich diese Verbindung bestens. Der tert-Butylester wird mit TFA nahe-
zu quantitativ zur ß-Ketocarbonsäure G umgesetzt, welche weiter vollständig in DMF bei
40 °C decarboxyliert und als Keton 77 anfällt (Abb. 3-9)
.
OH
OO
CO
2
Me
OHOH
O
CO
2
Me
OHOH
52a 77
1. 2.
O
t
Bu
OO
CO
2
Me
OHOH
G
Abbildung 3-12: Synthese von Keton 69. 1. CH
2
Cl
2
, TFA, 2. DMF, 40 °C, 97 %.
Durch Zugabe von NEt
3
in Dichlormethan lactonisiert Verbindung 77 mit einer Ausbeute von
94 % zum Isocoumarin 78 (Abb. 3-13). Die beiden OH-Gruppen können unter basischen Re-
aktionsbedingungen mit Di-tert-butyldichlorosilan in DMF zu 92 % Ausbeute als Sily-
lether 39 geschützt werden. Bei gleichzeitiger Zugabe von NEt
3
und Di-tert-
32 Durchführung und Diskussion
butyldichlorosilan werden in Analogie zur Silylierung von 52a und 52b aus dem Keton 77 das
bereits bekannte Isocoumarin 39 zu 13 % und das erwatete silylierte Produkt 79 zu 76 % iso-
liert. Auch an diesen Verbindungen 78, 39 und 79 kann ausgiebig die Dianion-Reaktion un-
tersucht werden. Da das Lactonsystem des Isocoumarins 78 sehr reaktiv ist, erfolgt der An-
griff am Carbonyl-C-Atom des Lactons durch ein Anion bzw. Dianion sogar am ungeschütz-
ten Isocoumarin 78. Mit einem großen Überschuss an Dianion von Acetylaceton ist es in der
Tat möglich, gezielt an der Lacton-Carbonylgruppe anzugreifen (Abb. 3-11). Nach der dünn-
schichtchromatographischen Untersuchung hat sich das Edukt 78 vollständig umgesetzt. Doch
statt des erwarteten tricyclischen System H wurde interessanterweise das zum Anthrachinon
oxidierte Produkt 80 isoliert. Bei den ähnlichen tricyclischen Verbindungen wie den tautome-
ren Strukturen der Anthrone 23a und Anthranole 23b (Abb. 3-8) wurde diese Oxidation erst
nach längerem Stehen an der Luft beobachtet. Der Schutz als Methoxyether des äußeren
Rings führt dazu, dass diese Tautomere stabil sind und erst unmittelbar nach Zugabe von
CuBr
2
zum Anthrachinon 26 oxidieren.
a
O
OHOH O
78
O
OO O
39
Si
t
Bu
t
Bu
b
77
O
OHOH CO
2
Me
O
OO CO
2
Me 39 (13 %)
Si
t
Bu
t
Bu 79 (76 %)
c
Abbildung 3-13: Isocoumarine 78, 39 und Silylether 79 geeignet für Anion- bzw. Dianion-Reaktionnen.
a) CH
2
Cl
2
, NEt
3
, 94 %; b) DMF, NEt
3
, DTBDCS, 92 %; c) DMF, DTBDCS, NEt
3
.
Durchführung und Diskussion
33
O
OHOH O
78
OOH OH
80
a
O
O O
O O
großer Dianion
Überschuss
OHOH OH O O
H
[O]
OMe O OH O
OMe OH OH O
CuBr
2
OOMe OH
26
O
O
Anthron 23a
Anthranol 23b
OOH O
O
O
81
iniziierte Oxidation
Autooxidation
derzeit kürzeste Totalsynthese
eines Anthrapyranons
(6 Stufen)
Abbildung 3-14: Reaktion von Isocoumarin 78 mit großem Überschuss an Dianion von Acetylaceton.
a) LDA, Acetylaceton, THF, -78 °C, 86 %.
In dem Anthracen-Derivat H sind die phenolischen Gruppen ungeschützt; vermutlich neigt
dieses System daher leichter dazu im mittleren Kern zum Chinon-System zu oxidieren. Das
über die Autooxidation entstandene Anthrachinon 80 fällt mit einer Ausbeute von 86 % an
und kann in reiner TFA zu 72 % zum Anthrapyran 81 cyclisieren. Ausgehend vom Hydro-
xyglutarat (15) wird das Anthrapyranon 81 in lediglich 6 Stufen synthetisiert. Es ist derzeit
die kürzeste Totalsynthese eines Anthrapyran-Antibiotikums. Wie dem auch sei, die Dianion-
Reaktion des Acetylaceton-Derivates 49 soll im Auge behalten werden. Nach der Addition an
dem silygeschützen Ether 39 wird der Anthracensilylether 82 (Abb. 3-12) erwartet.
OSi O
tBu tBu
OSi O
tBu tBu
O
O OH O O
OR
O O
OR
LDA, THF, -78 °C
8239 49
Abbildung 3-15: Geplante Dianion-Reaktion an 39 mit dem selbst dargestellten Acetylaceton-Derivat 49.
34 Durchführung und Diskussion
Aufgrund des größeren Dianionen-Überschusses in dem Experiment, welches in Abbil-
dung 3-11 verdeutlicht wurde, kann hier nicht das Isocoumarin 78 eingesetzt werden. Acety-
laceton ist kommerziell preiswert erhältlich und kann daher zu diesem Untersuchungszweck
genutzt werden. Aus ökonomischer Sicht betrachtet ist es unbestritten von Vorteil, den Sily-
lether 39 einzusetzen, da hier wie im folgenden Beispiel nur ein kleiner Überschuss an Diani-
on benötigt wird. Der Angriff des Acetylaceton-Dianions an das silylgeschützte Isocouma-
rin 39 bot einen Gesamtumsatz von 87 %, wobei neben dem Anthracen 83a (53 %) auch das
unter den sauren Aufarbeitungsbedingungen cyclisierte Produkt 83b (34 %) isoliert wurde
(Abb. 3-13). In verdünnter TFA-Lösung bleibt die Silylschutzgruppe erhalten und die Diketo-
kette des Anthracens 83a könnte auch zum Pyranon 83b cyclisieren.
O
OOO
a
Si
t
Bu
t
Bu
39
OHOO Si
t
Bu
t
Bu
O O OOO Si
t
Bu
t
Bu
O
83a 83b
Abbildung 3-16: Dianion-Reaktion von 39 mit genau einem Äquivalent Acetylaceton. a) LDA, THF, AA,
-78 °C, 53 % für 83a und 34 % für 83b.
Dieser Versuch zeigt, wie sensibel dieser cyclische Ester 39 auf die Acetylaceton-Dianionen
reagiert. Dieses Ergebnis deutet an, wie aussichtsreich diese konvergente Synthese-Strategie
zu sein scheint und motiviert zur weiteren Suche nach solchen Acetylaceton-Derrivaten. Un-
serem Arbeitskreis ist es tatsächlich gelungen, eine dem Acetylaceton-Derivat 49 ähnliche
Struktur zu synthetisieren und an diesem das Dianion-Reaktionsverhalten mit dem Sily-
lether 39 zu untersuchen.
An diese Stelle eingeschoben soll die Darstellung dieses Acetylaceton-Derivates diskutiert
werden. L-Milchsäure (48) lässt sich bekanntlich mit Pivalaldehyd (84) säurekatalysiert von
p-TsOH in die beiden Oxolane überführen.
[81,80]
Nach dieser Vorschrift bildeten sich in der
Tat auch beide Diastereomere 47a und 47b und sie wurden vorsichtig säulenchroma-
tographisch getrennt. Zur Thioacetalbildung wird häufig die Lewis-Säure BF
3
einge-
setzt.
[108,109]
Diese Methode ist insoweit praktisch, da das während der Acetalisierung entste-
hende Wasser in situ von BF
3
abgefangen wird. Diese Methode wurde nun auch angewendet
mit einem erstaunlichen Resultat. Überraschenderweise entsteht nur ein einziges Diastereo-
mer 47a, nämlich das cis-Produkt (Abb. 3-14). Dieses wurde unmittelbar nach der Aufarbei-
tung per DC beobachtet und nach der säulenchromatographischen Reinigung mittels
Durchführung und Diskussion
35
NMR-Spektroskopie zweifellos bestätigt. Diese stereokontrollierte Reaktionführung birgt
große Vorteile hinsichtlich der Trennung eines Racemat-Gemisches.
HO
O
OH
p-TsOH
H
O
O
O
O
t
Bu
O
O
O
t
Bu
L-Milchsäure (48)
47a 47b
O
O
O
t
Bu 47a
cis-Produkt trans-Produkt
cis-Produkt
Pivalaldehyd (84) BF
3
Abbildung 3-17: Stereokontrollierte Oxolanbildung unter Verwendung von BF
3
Lewis-Säure. a) CH
2
Cl
2
,
BF
3
, 88 %.
Diese interessante Erkenntnis der stereoselektiv kontrollierten Oxolan-Bildung wird zur Ra-
cemat-Trennung der 2-Hydroxy-2-methylbuttersäure (50) herangezogen. Die Buttersäure (50)
wird mit Pivalaldehyd (84) in Dichlormethan vorgelegt, mit der Lewis-Säure BF
3
bei Raum-
temperatur versetzt und liefert wie vermutet die beiden Diastereomeren (S,S)-Oxolan 85a und
(S,R)-Oxolan 85b (Abb. 3-15). Nach der dünnschichtchromatographischen Untersuchung sind
zwei deutlich unterschiedliche Punkte (Spots) zuerkennen. Auch wenn diese relativ dicht bei-
einander sind, so können diese beiden Isomere vorsichtig chromatographisch über Kieselgel
trennen werden.
85b
O
O
O
t
Bu
O
O
O
t
Bu
S,S
-
O
x
o
l
a
n
S,R
-
O
x
o
l
a
n
HO
O
HO
DL-2-Hydroxy-2Methyl-
buttersäure (50)
a
85a
Abbildung 3-18: BF
3
katalysierte Oxolanbildung liefert genau zwei Diastereomere 85a und 85b (nach
dünnschichtchromatographischen Untersuchung).
Für diese Untersuchung spielt die Stereochemie keine so enscheidend wichtige Rolle, daher
wird ein racemisches Oxolan-Gemisch 86 leicht hergestellt. Die beiden OH-Funktionen wer-
den in Aceton und BF
3
vollständig als Acetonid 86 geschützt (Abb. 3-16); die Ausbeute be-
36 Durchführung und Diskussion
trägt 91 %. Dieses Oxolan 86 wird in MeOH und NaOMe als Base in den Methyester 87 zu
92 % überführt. Die Hydroxy-Gruppe wird mit NaH deprotoniert und greift in Anweseheit
katalytischer Mengen an Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) Benzylbromid an, um die Al-
kohol-Funktion als Benzylether 88 mit einer Ausbeute von 89 % zu schützen.
[110]
Der Angriff
des tert-Butylacetoacetat-Dianions an den Methylester liefert mit 96 % die Tricarbonylver-
bindgung 89. Die Tricarbonylverbindung 89 wird in reiner Essigsäure gelöst und das Erhitzen
unter Rückfluss fördert die sukzessiven Verseifungs- und Decarboxylierungreaktionen, wo-
durch erwartungsgemäß das Acetylaceton-Derivat 90 anfällt. Die Ausbeute beträgt 93 %.
HO
O
OH O
O
O
a b MeO
O
OH
cMeO
O
OBn
O
OBn
OHO
t
BuO
OH
OBn
Oe
d
9
0
50 86 87 88
8
9
Abbildung 3-19: Synthese des Acetylaceton-Derivates 90 ausgehend von der 2-Hydroxy-2-
methylbuttersäure (57). a) Aceton, BF
3
, 91 %. b) NaOMe, MeOH, 92 %; c) NaH, BnBr, TBAF, THF,
89 %; d) LDA, TBAA, THF, -78 °C, 96 %; e) AcOH, Rückfluss, 93 %.
Mit hoher Wahrscheinlichkeit sind diese chiralen Acetylaceton-Derivate prinzipiell analog
dem oben beschriebenden Verfahren herstellbar. Nach der Racemat-Trennung sollten diese in
vier Stufen zugänglich sein. Alle Hoffnungen und Erwartungen richten sich nun auf die Dia-
nion-Reaktion des Acetylaceton-Derivates 90 mit dem silylgeschützten Isocoumarin 39. Da
die Eigenschaften dieses Acetylaceton-Derivtes 90 noch nicht ganz bekannt sind, ist es hilf-
reich bei der Dianion-Generierung das Acetylaceton und das tert-Butylacetoacetet bzw. Me-
thylacetoacetat als Anhaltspunkt zu verwenden. Die optimale Temperatur zur Bildung des
Acetylaceton-Dianions liegt bei -40 °C. Die Dianionen des tert-Butylacetoacetates und des
Methylacetoacetates hingegen werden bei -10 °C generiert. Alle Dianionen besitzen eine für
ihre Art charakteristische Farbe und dieses kann daher als Leitfaden für die Dianion-Bildung
des Derivates 90 genutzt werden. Das LDA wird wie gewöhnlich bei -78 °C frisch hergestellt
und vorsichtshalber wird schon bei dieser Temperatur das Acetylaceton-Derivat 90 zuge-
tropft. Eine leicht hellgelbliche Färbung der Reaktionslösung deutet auf die erste Deprotonie-
Durchführung und Diskussion
37
rung der CH-aciden Position C-3 zum Anion. Da nach kurzer Zeit keine deutliche Änderung
der Farbe ersichtlich ist, wird die Reaktionstemperatur auf -40 °C angehoben und unmittelbar
danach wechselt der hellgelbliche Ton zu intensiv Gelb, was signifikant für die zweite Depro-
tonierung zum Dianion sein könnte. Das Dianion des Acetylaceton-Derivates 90 reagiert mit
dem Isocoumarin 39 zum Anthracen 91, wenn auch bisher nur mit einer Ausbeute von 10 %
(Abb. 3-17).
OSi O
tBu tBu
OSi O
tBu tBu
O
O OH O OH
OBn
O O
O
LDA, THF, -78 °C
9139 90
10 %
Abbildung 3-20: Dianion-Reaktion mit dem synthetisierten Acetylaceton-Derivat 90.
Ob nun die Tempertur bei -40 °C vollkommen zur optimalen Generierung von Dianionen
ausreicht oder vermutlich die sterische Hinderung der sperrigen Benzyl-Gruppe zu diesem
unerwarteten Reaktionsverhalten führt, ist zurzeit noch nicht geklärt. Es müssten noch weitere
Untersuchungen zu dieser noch nicht ganz ausgereiften Reaktion durchgeführt werden.
38 Zusammenfassung und Ausblick
4 Zusammenfassung und Ausblick
Die in dieser Arbeit zugrundeliegenden biomimetischen Synthese-Prinzipien werden im ers-
ten Projekt dazu genutzt, offenkettige Intermediate herzustellen und diese als Biogenese-
Vorläufer zu identifizieren, um somit einen Beitrag zur Aufklärung der bislang nur theoretisch
diskutierten Biosynthese zu leisten. Darüber hinaus wurden auf dieser Grundlage im zweiten
Projekt die Totalsynthesen von Anthrapyran-Antibiotika angestrebt.
Projekt I: Biogenese-Vorläufer
Bis zum heutigen Zeitpunkt ist es noch keinem Arbeitskreis gelungen, derartige Zwischen-
produkte zu isolieren, geschweige denn synthetisch darzustellen. Die Natur dieser offenketti-
gen Substanzen neigt sehr zu intramolekularen Cyclisierungen. Dieser unvermeidbaren Al-
dolkondensation kann man nur entgegenwirken, indem diese Verbindungen geschützt werden.
Bevorzugt werden hier Silyl-Schutzgruppen eingesetzt, da diese sich unter sehr milden Reak-
tionsbedinungungen abspalten lassen. Das von Yamaguchi hergestellte Naphthalen 59 diente
zur Präparation von fünf unterschiedlichen Estern 62a, 62b, 63a, 63b und 64. Diese repräsen-
tieren ein breites Funktionalitätenspektrum, an denen ausgiebig Reaktionen zur Seitenketten-
verlängerung mit Dianionen des Acetylacetons vorgenommen wurden. Aus diesen Untersu-
chungen gingen die für dieses Projekt interessantesten drei Verbindungsarten hervor, die in
der folgenden Abbildung 4-1 dargestellt sind. Die tricyclischen Hemiacetale liegen in Lösung
auch als offene Form 66a’/66b’ im Gleichgewicht vor und sind termisch äußerst instabil.
Selbst das Einengen des Lösungsmittels bei Raumtemperatur veranlasst diese zur Eliminie-
rung von Wasser und es entstehen aus den tricyclischen Formen 66a’/66b’ die offenkettigen
Ketoester 65a/65b; wobei die tert-Butylester stabiler sind als die Methylester. Die Zielsetzun-
gen der Identifizierung von Biogenese-Vorläufern konnte mit der erfolgreichen Synthese der
bis-silylgeschützten offenkettigen Struktur 68 umgesetzt werden. Die offenkettige Verbin-
dung 68 hat eine erstaunliche Ähnlichkeit zu den frühen Biogenese-Vorläufern B’ (Abb. 1-2),
sie stellt sozusagen eine bis-silylgeschützte Form des Hauptzielmoleküls (Target) B’ dar.
Nach den etablierten experimentellen Erfahrungen hat sich definitiv herausgestellt, dass die
ungeschützte Form B’ von 68 spontan zu dem tricyclisch phenolischen Anthracen cyclisiert.
Es empfiehlt sich daher, eine in situ durchgeführte Entschützung vorzunehmen und sofort das
gebildete Produkt für Fütterungsexperimente einzusetzen
Zusammenfassung und Ausblick
39
OSi O
t
Bu
t
Bu 66a: R =
t
Bu
66b: R = Me
OH
OOH
O
OR
O
OSi O
t
Bu
t
Bu
O
OOH
OR
O
OSi O
t
Bu
t
Bu
OOH O
ORO
65a: R =
t
Bu
65b: R = Me
66a': R =
t
Bu
66b': R = Me
OH
OO
Si
O
OSi O
t
Bu
t
Bu
t
Bu
t
Bu
O OH O
68
Abbildung 4-1: Drei interessanteste Verbindungsarten des Biogenese-Vorläufer-Projektes; die Hemiaceta-
le 66a/66b, die tricyclischen Silylether 65a/65b und der bis-Silylether 68.
Mit der Annäherung des Hauptzielmoleküls B’ sind die chemischen Möglichkeiten zur Syn-
these der gewünschten Vorstufen in diesem Projekt hinreichend ausgeschöpft worden. Eine
entscheidende Erkenntnis ist, dass die Zielmoleküle, wenn sie überhaupt als Zwischenstufen
vorkommen sollten, nur eine verschwindend geringe Halbwertszeit aufweisen.
Projekt II: Totalsynthese von Anthrapyran-Antibiotika
Hinsichtlich der Darstellung von Anthrapyran-Antibiotika, genauer gesagt den Indomycinon-
Derivaten, werden zwei Synthesepfade verfolgt; nämlich der lineare Totalsyntheseweg und
der konvergente Syntheseweg. Die lineare Totalsynthese basiert auf dem bewährten Weg zur
Darstellung des γ-Indomycinons über Baker-Venkataraman Umlagerung. Bis auf zwei Opti-
mierungsansätzte erfolgte die Herstellung des Methyanthrachinon 40 analog dieser Methode.
Zum Einen ist das Phenol 18 in einer Stufe mit einer doppelten Ausbeute als zuvor zugäng-
lich, zum Anderen verbesserte die abgewandelte Veresterungsmethode die Ausbeute des Ho-
mophthalsäureesters 21 auf einen fast nahezu quantitativen Umsatz. Mit der Verwendung des
Propionylsäurechlorids weicht diese Synthesestrategie von denjenigen ab, welche direkt zum
γ-Indomycinon führt. Die folgende Baker-Venkataraman Umlagerung, Cyclisierung zum Py-
40 Zusammenfassung und Ausblick
ranon-System, die Entschützung der Methoxy-Gruppe und die Neuschützung als Ac-Ester 44a
stehen im Einklang mit den zuvor beobachteten Erfahrungen. An C-1’ des Esters 44a ist be-
reits der Methylrest der Indomycinon-Seitenkette vorhanden. Diese Position eignet sich her-
vorrragend zur Anknüpfung der fehlenden C
4
-Seitenkette, welche die entsprechenden Indo-
mycinon-Derivate liefert. Die selektive Bromierung an dieser Stelle ebnet den Weg zur Ein-
führung der Seitenkette mittels einer Wittig-Reaktion. Die Bromide 65a und 66a wurden mit
PPh
3
zum Phosphoniumsalz umgesetzt, doch die entscheiden wichtige Reaktion zum Indomy-
cinon-Derivat 41 hat nicht geklappt. Inzwischen hat sich der Weg über die Olefinierung-
methode von Augustin als besseren Weg herauskristallisiert und die Olefine 69a und 69b
konnten in sehr zufriedenstellenden Ausbeuten isoliert werden. Aus diesen beiden Olefinen
69a und 69b gehen nach der racemischen Epoxiderung mit m-CPBA die beiden Epoxide 70a
und 70b hervor. Die enantioselektive Epoxidierung mit TBHP und
N-Benzylcinchoniumchlorid ist bislang noch nicht geglückt. Jedoch konnte das Epoxid 70a in
einer Cuprat-Reaktion mit CuI und MeLi umgesetzt werden. Das erwartete Indomycinon-
Derivat 71 sollte aufgrund der Alkoholfunktion vergleichsweise zum Epoxid 70a polarer sein.
Doch der dünnschichtchromatographischen Untersuchung nach ist ein unpolareres Produkt
enstanden.
O
OOR O
O
Br
O
OOR O
O
Olefinierung
über
Wittig-Reaktion
Olefinierung
über
Augustin-Methode
O
OOR' O
O
O
OOR O
O
O
O
OOMe O
O
O
H
66a R = Ac
65a R = Val
70a R = Me
70b R = Val
69a R = Me
69b R = Val
41
R' = Schutzgruppe
71
62
64a
64b
???
Abbildung 4-2: Lineare Totalsynthese von Anthrapyran-Antibiotika; insbesondere die Anknüpfung der
Seitenkette zu den Indomycinon-Derivaten 41 und 71.
Durch Eliminierung von H
2
O könnte möglicherweise so das Kidamycinon 92 (Abb. 4-3) ent-
standen sein. Dieses müsste anhand von NMR-Messungen noch bestätigt werden. Für weitere
Zusammenfassung und Ausblick
41
Untersuchungen hinsichtlich der Olefinierungsmethode nach Augustin wurde alternativ auch
das Dibromethan eingesetzt. Demnach sollte sich das Kidamycinon 92 bilden, doch unerwar-
tet gingen drei weitere unpolarere Produkte hervor (Abb. 4-3). Es gilt diese Verbindungen zu
identifizieren und vollständig zu charakterisieren. Alkylierungsversuche des Ethylpyranons 62
mit Crotylbromid, Allylbromid und Iodmethan wurden unternommen, aber lieferten leider
keine gewünschten Ergebnisse.
O
OOMe O
O
O
OOMe O
O
O
OOMe O
O
R
R = Crotyl-
Allyl-
Br
Br
Crotylbromid
bzw.
Allylbromid
62
92
93
Kidamycinon
???
C-1'
Abbildung 4-3: Versuchte Olefinierung und Alkylierung des Ethylanthrapyranons 62 mit Methode von
Augustin.
Mit größeren Mengen an Ethylanthrapyranon 62 könnte die C-H acide Position C-1’ mit LDA
deprotoniert werden und vielleicht mit Crotylbromid bzw. Allylbromid alkyliert werden. Zu-
künftig gilt es weitere Alkylseitenketten an das Epoxid 70a einzuführen (Abb. 4-4). So könnte
das 1-Brom-1-propen zum Grignard-Reagenz zunächst umgeformt werden und in eine Cup-
rat-Reaktion mit dem Epoxid 70 das Indomycinon-Derivat 94 gewonnen werden. Falls in situ
eine Eliminierung von Wasser stattfinden sollte, würde sich daraus das Rubiflavinon-Derivat
95 bilden. In Analogie dazu würde sich das Allylbromid auch in einer Cuprat-Reaktion an das
Epoxid 62 addieren und das Indomycinon-Derivat 96 darstellen. Die terminale Doppelbin-
dung des Derivates 96 könnte epoxidiert und geöffnet werden, um vermutlich das
δ-Indomycinon-Derivat 97 zu bilden.
42 Zusammenfassung und Ausblick
O
OOMe O
O
70a
O
OOMe O
O
O
Br
OH
O
OOMe O
O
β
ββ
β
-Indomycinon-Derivat
94
Rubiflavinon-Derivat
95
Br
O
OOMe O
O
OH
O
OOMe O
O
Indomycinon-Derivat
96
δ
δδ
δ
-Indomycinon-Derivat
97
OH OH
Abbildung 4-4: Aussichtsreiche Cuprat-Reaktion des Epoxids 70a mit 1-Brom-1-propen und Allylbromid.
Parallel zu der linearen Totalsynthese wurden für die konvergente Synthesestrategie zwei wei-
tere Synthesebausteine dargestellt (Abb. 4-5). Das silylgeschützte Isocoumarin 39 ist nach
fünf Stufen zugänglich. Aus diesem Baustein geht die Grundstruktur der Anthrachinone bzw.
Anthrapyranone hervor. An den Isocoumarinen 39 und 78 konnte ausgiebig die Dianion-
Reaktion geprobt werden. Aus dem Isocoumarin 39 gehen zwei Verbindungen 83a und 83b
hervor. Mit einem großen Überschuß an Dianionen ist der Angriff an das ungeschützte Iso-
coumarin 78 gut möglich. Interessanterweise wurde das direkt zum Anthrachinon oxidierte
Produkt 80 isoliert. Dieses Anthrachinon 80 lässt sich in reiner TFA zum Anthrapyranon 81
cyclisieren. Die Darstellung dieses Anthrapyranons 81 ist bis zu diesem Zeitpunkt die kürzes-
te Totalsynthese eines Anthrapyran-Antibiotikums mit insgesamt nur sechs Stufen
(Abb. 3-14). Das Acetylaceton-Derivat 90, als zweiter Synthese-Baustein, ist auch in wenigen
Stufen herzustellen und enthält die stereochemische Information der Alkylseitenkette. Die
Verknüpfung dieser beiden Synthesebausteine bringt den tricyclischen Silylether 91 hervor.
Die Silylschutzgruppe könnte, wie bereits in der Literatur bekannt, mit fluoridhaltigen Rea-
genzien wie z. B HF entfernt werden und vermutlich nach den in Abbildung 3-11 beschrie-
benden Beobachtungen direkt zum Anthrachinon 98 oxidieren. Diese 1,3-Diketoverbindung
98 cyclisiert in TFA dann voraussichtlich zum benzylether-geschützten γ-Indomycinon 99.
Zusammenfassung und Ausblick
43
OSi O
t
Bu
t
Bu
OSi O
t
Bu
t
Bu
O
O OH O O
OBn
O O
O
9139
90
O
OOH OH O O
OBn
O
OOH O
O
O
B
n
98
99
Abbildung 4-5: Möglich fortzuführende Darstellung des benzylgeschützten γ-Indomycinons 16 nach Ent-
schützung zum Anthrachinon 15 und folgende Cyclisierung.
Da die Zeit nicht mehr ausgereicht hat, um an diesen Untersuchungen weiterzuarbeiten, müs-
sen noch einige optimierende Versuche hinsichtlich der noch nicht ausgereiften Reaktion zum
Silylether 84 durchgeführt werden. Erste Optimierungsversuche könnten in dem Austausch
der Schutzgruppe angesetzt werden (Abb. 4-6). Ob die Benzylschutzgruppe den Angriff
schwerer Zugänglich macht, wird sich durch den Austausch zur Allylschutzgruppe zeigen.
Zusätzlich sollten Untersuchungen nach der geeigneten Temperatur zur Generierung solcher
Acetylaceton-Derivate 100 und 101 unternommen werden.
O OH
O
90
O OH
100
O
O OH
O
101
Acetylaceton-Derivat
mit
Bn-Schutzgruppe
Acetylaceton-Derivat
mit
Allyl-Schutzgruppe
Abbildung 4-6: Optimierungsansätze am Austausch der Benzylschutzgruppe durch Allylschutzgruppe.
44 Experimenteller Teil
5 Experimenteller Teil
5.1 Allgemeines
Analytische Dünnschichtchromatographie
Die analytische Dünnschichtchromatographie wurde mit Kieselgelfolien (Kieselgel 60 F
254
)
der Firma E. Merck AG, Darmstadt, durchgeführt. Die Detektion der Substanzen erfolgte mit
Hilfe von:
• UV-Licht (Löschung der Fluoreszenz des Indikators bei λ = 254 nm oder Anregung der
Eigenfluoreszenz bei bei λ = 366 nm)
• Besprühen mit Cer(IV)molybdatophosphorsäure-Reagenz, anschließendes Erhitzen
(Heißluftgebläse) bewirkt eine Blaufärbung der zu detektierenden Substanzen.
Zusammensetzung des Sprühreagenzes: Cer(IV)sulfat (10g),
Molybdatophosphorsäure (25g)
konz. H
2
SO
4
(60mL)
H
2
O (940 mL)
Säulenchromatographie
Für die Säulenchromatographie diente als stationäre Phase Kieselgel 60 (230-499 mesh,
0.040-0.063 mm) der Firma E. Merck AG, Darmstadt. Das verwendete Laufmittel ist der je-
weiligen Versuchsvorschrift zu entnehmen.
Dickschichtchromatographie
Dickschichtchromatographische Trennungen wurden mit Dickschichtplatten der Firma E.
Merck AG, Darmstadt (20 cm × 20 cm, Schichtdicke 0.5 oder 1 mm) oder der Firma Mache-
rey-Nagel (20cm × 20cm, Schichtdicke 0.5, 1 mm oder Schichtdicke 2 mm) durchgeführt.
Schmelzpunkte
Die Schmelzpunkte wurden mit einer Apparatur der Firma Gallenkamp („Gallenkamp Mel-
ting Point Apparatur“) in offenen Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert.
Experimenteller Teil
45
Trocknung und Reinigung der Lösungsmittel, Reaktionen unter inerten Bedingungen
Die Reinigung der verwendeten Lösungsmittel erfolgte nach Standardmethoden. Absolut tro-
ckene Lösungsmittel wie THF, CH
2
Cl
2
, Acetonitril etc. wurden aus der Lösungsmittel-
Trocknungsanlage entnommen. Die Reaktionen sind in ausgeheizten und unter Inertgasat-
mosphäre abgekühlten Reaktionsgefäßen durchgeführt worden (Trockenschrank, Heißluftpis-
tole). Flüssigkeiten wurden mit Einwegspritzen durch Septendurchstichkappen, Feststoffe
unter einem Inertgas-Gegenstrom zugeführt. Das Zutropfen von Lösungen erfolgte mit Hilfe
einer Spritze, durch einen Tropftrichter mit Druckausgleich oder bei größeren Mengen über
einen Teflonschlauch, der beide Reaktionsgefäße verband.
Instrumentelle Analytik
IR-Spektroskopie: FT-IR Spektrometer Nicolet 510P
UV- Spektroskopie: SHIMADZU UV-VIS Spektrophotometer UV-2101 PC
Massenspektrometrie: Finnigan MAT 8200
NMR- Spektroskopie: Bruker ARX 200 (200 MHz bzw. 50 MHz)
Bruker ARX 500 (500 MHz bzw. 125 MHz)
Die Multiplizitäten der Kohlenstoffatome wurden den entsprechenden DEPT-135 Spektren
entnommen:
s Singulett bzw. quartäres Kohlenstoffatom
d Dublett bzw. tertiäres Kohlenstoffatom
t Triplett bzw. sekundäres Kohlenstoffatom
q Quartett bzw. primäres Kohlenstoffatom
dd Dublett vom Dublett
ddd Dublett vom Doppeldublett
dt Dublett vom Triplett
M Multiplett
46 Experimenteller Teil
5.2 Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV)
5.2.1 AAV 1 zur Darstellung von LDA
Unter Inertgasatmosphäre wird eine Lösung von Diisopropylamin (57.0 mmol, 7.93 mL) in
trockenem THF (0.3 mol/L, 200 mL) auf -50 °C gekühlt und mit n-BuLi (2.51 mol/L,
56.0 mmol, 22.3 mL) versetzt. Nach 20 min wird die Lösung auf -78 °C gekühlt. Das frisch
hergestellte LDA kann nach den in Einzelvorschriften angegebenen Methoden zur Deproto-
nierung eingesetzt werden.
5.2.2 AAV 2 zur Verseifung der tert-Butylester
Eine Lösung des tert-Butylesters (10 mmol) in CH
2
Cl
2
(20 mL) wird mit Trifluoressigsäure
(0.03 mol/L, 2 mL) versetzt und etwa 1 h unter Rückfluß erhitzt (DC-Kontrolle). Danach wird
CH
2
Cl
2
(50 mL) zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene weiße
Feststoff wird im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff kann nach den in Einzelvorschriften
angegebenen Methoden durch Kristallisation weiter gereinigt werden.
5.2.3 AAV 3 zur Silylierung
Das 1,8-Dihydroxy-2-naphthoat (500 mg, 1.34 mmol) wird bei Raumtemperatur mit Aceto-
nitril Di-tert-butyl-dichlorosilan (0.57 mL, 2.68 mmol) und Triethylamin (0.56 mL, 4 mmol)
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sofort auf 65 °C erhitzt. Nach ca. 3 h ist das Edukt voll-
ständig umgesetzt. Das Lösungsmittel wird soweit wie möglich entfernt, das Reaktionsge-
misch dann mit Dichlormethan (50 mL) aufgenommen und mit verdünnter 2N HCl (60 mL)
versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser (50 mL) ausgeschüttelt und die gesammelten
organischen Phasen werden über Na
2
SO
4
getrocknet. Der Feststoff kann nach den in Einzel-
vorschriften angegebenen Methoden durch Kristallisation bzw. säulenchromatographisch ge-
reinigt werden.
5.2.4 AAV 4 zur Oxidation der Anthrone
Eine Lösung des Anthrons (10 mmol) in THF (300 mL) wird mit CuBr
2
(10 mmol) versetzt.
Zusätzlich wird H
2
O (10 mL) zugegeben. Unter Sauerstoffatmosphäre wird die Suspension
für 3 h bei 20 °C gerührt (DC-Kontrolle). Nach Abtrennung der entstandenen Feststoffe wird
Experimenteller Teil
47
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in einer Mischung aus CH
2
Cl
2
(100 mL) und Wasser (40 mL) gelöst. Die organische Phase wird mit H
2
O (3×100 mL) gewa-
schen, um die gelösten Kupfersalze zu entfernen. Die organische Phase wird mit MgSO
4
ge-
trocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand
wird aus Ethanol umkristallisiert.
5.2.5 AAV 5 zur Acetylierung
Variante A:
Zu einer Suspension des Phenols (10 mmol) in Essigsäureanhydrid (30 mL) werden drei
Tropfen Pyridin gegeben und die Lösung wird solange erhitzt, bis sie klar wird (etwa 2 h).
Die Mischung wird nach dem Abkühlen auf Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird
mehrmals mit CH
2
Cl
2
extrahiert (3 × 60 mL). Die vereinigten organischen Phasen werden mit
Wasser (50 mL) und gesättigter NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet
und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Noch vorhandene Essigsäure oder Essigsäurean-
hydrid werden im Hochvakuum entfernt. Das Produkt fällt in Form eines roten Feststoffes an,
der nach den in den Einzelvorschriften genannten Methoden gereinigt werden kann.
VarianteB:
Zu einer Lösung des Phenols (10 mmol) in trockenem CH
2
Cl
2
(40 mL) werden nacheinander
Pyridin (4 mL, 50 mmol), Essigsäurechlorid (3.5 mL, 50 mmol) und DMAP (3 mol%) zuge-
geben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt (2 h) und der Reaktionsverlauf dünn-
schichtchromatographisch verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wird die Mischung mit Was-
ser versetzt (60 mL) und zweimal mit CH
2
Cl
2
(je 100 mL) extrahiert. Es wird nacheinander
mit verdünnter HCl (2 mol/L, 50 mL), Wasser (40 mL) und gesättigter NaCl-Lösung (40 mL)
gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt
fällt in Form eines Feststoffes an, der nach den in den Einzelvorschriften genannten Methoden
gereinigt werden kann.
5.2.6 AAV 6 zur Baker-Venkataraman Umlagerung
Zu einer Lösung des Esters (3 mmol) in THF (300 mL) wird im Inertgasstrom LiH (400 mg)
bei 0 °C in einer Portion hinzu gegeben. Die Suspension wird unter Rückfluss 20 h lang er-
hitzt und der Reaktionsfortschritt durch DC-Kontrolle überprüft. Danach wird bei 0 °C vor-
sichtig mit HCl neutralisiert (2 mol/L), ein Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt und
48 Experimenteller Teil
mit CH
2
Cl
2
(100 mL) verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit HCl (2 mol/L,
2 × 20 mL) und Wasser (2 × 20 mL) gewaschen, danach über MgSO
4
getrocknet, filtriert und
im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt wird nach Reinigung (siehe Einzelvorschriften)
das reine Produkt erhalten.
5.2.7 AAV 7 zur Ringschlussreaktion
Methode A:
Zu einer Lösung der 1,3-Diketoverbindung (3 mmol) in Essigsäure (15 mL) werden einige
Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben und die Lösung 6 h auf 100-110 °C erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird die Lösung mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit ge-
sättigte NaHCO
3
-Lösung ausgeschüttelt (3 × 30 mL), danach mit ges. NaCl-Lösung (30 mL)
gewaschen, über Na
2
SO
4
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Roh-
produkt wird in wenig CH
2
Cl
2
gelöst und mit einer Lösung von Diazomethan in Ether ver-
setzt. Nach vorsichtiger Zersetzung des Diazomethans mit Essigsäure wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation gereinigt.
Methode B:
Die 1,3-Diketoverbindung (2 mmol) wird in einen trockenen Kolben gegeben und unter
Schutzgas bei 0 °C mit TFA (15 mL) versetzt. Nach 20 Minuten wird auf Raumtemperatur
erwärmt und CH
2
Cl
2
(50 mL) zugegeben. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer
entfernt und das Rohprodukt im Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird in wenig
CH
2
Cl
2
gelöst und mit einer Lösung von Diazomethan in Ether (0.3 mmol/mL, 10 mL) ver-
setzt. Nach vorsichtiger Zersetzung des Diazomethans mit Essigsäure wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation gereinigt.
5.2.8 AAV 8 zur Oxolan -Bildung
Die α-Hydroxsäure (222 mmol) wird in CH
2
Cl
2
(100 mL) gelöst, mit Aldehyd/Keton
(666 mmol) und BF
3
-Etherat-Lösung (10 mL) versetzt. Die Lösung wird bei RT über Nacht
gerührt und am nächsten Tag mit NH
4
Cl-Lsg. (100 mL) extrahiert. Die organische Phase wird
noch mit Wasser (100 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Nach säu-
lenchromatographischer Reingung erhält man das Oxolan.
Experimenteller Teil
49
5.2.9 AAV 9 zur Olefinierung von C-H-aciden Positionen
Die C-H-acide Verbindung (0.23 mmol) wird bei Raumtemperatur mit Pyridin (1 mL,
12.4 mmol), BrClCH
2
(0.6 mL, 9 mmol) und einer kat. Menge DMAP (3 mol%) versetzt und
bei 100 °C für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird DMF (10 mL) hinzugefügt und für
weitere 5 h unter Rückfluss gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird das DMF am Vakuum
eingeengt, der Rückstand mit CH
2
Cl
2
(10 mL) aufgenommen und die organische Phase nach-
einander mit HCl-Lsg (2N, 10 mL), Wasser (10 mL), ges. NaCl-Lsg. gewaschen, dann über
Na
2
SO
4
getrocknet und am Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchroma-
tographisch gereinigt.
5.2.10 AAV 10 zur racemischen Epoxidierung mit m-CPBA
Das Olefin (0.05 mmol) wird in trockenem CH
2
Cl
2
(5 mL) gelöst und mit einer stöchiometri-
schen Menge an m-CPBA (20 mg, 0.01 mmol) versetzt. Unter Schutzgasatmosphäre wird
über Nacht gerührt und nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wird mit Na
2
S
2
O
4
(10 mL)
ausgeschüttelt und die entstandene m-Chlorbenzoesäure mit NaHCO
3
(10 mL) neutralisiert.
Die Mischung wird mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
(2 x 20 mL) extra-
hiert. Die organische Phase wird über Na
2
SO
4
getrocknet, die Lösung unter vermindertem
Druck eingeengt und das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
5.2.11 AAV 11 zur enantioselektiven Epoxidierung mit TBHP
Das Olefin (0.05 mmol) wird in trockenem CH
2
Cl
2
(5 mL) gelöst und mit
N-Benzylcinchoniumchlorid (5 mg, 0.01 mmol), H
2
O (2 mL) und TBHP in CH
2
Cl
2
(3.17 mol/L, 0.13 mL, 0.4 mmol) versetzt. Anschließend wird NaOH (0.1 mol/L, 2 mL) hin-
zugefügt und unter Schutzgasatmosphäre 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter
Reaktion (DC-Kontrolle) wird das Reaktionsgemisch mit HCl-Lösung (2 mol/L, 10 mL) an-
gesäuert, mit Wasser (10 mL) versetzt und zweimal mit CH
2
Cl
2
(2 x 10 mL) extrahiert. Die
organische Phase wird über Na
2
SO
4
getrocknet, die Lösung unter vermindertem Druck einge-
engt und das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
50 Experimenteller Teil
5.3 Synthese von offenkettigen Substanzen
5.3.1 Darstellung von 1,9-Dihydroxy-2-(methoxycarbonyl)-3-anthrylacetat (51)
[73,74]
O
H
O
H
CO
2
Me
CO
2
Me
Unter Inertgasatmosphäre wird eine Lösung von NaH (15.77 g, 394 mmol) in trockenem THF
(400 mL) auf 0 °C gekühlt und mit Methylacetoacetat (42 mL, 390 mmol) gelöst in THF
(139 mL) versetzt. Nach 15 min. wird zu der Reaktionslösung n-BuLi (1.3 mol/L, 303 mL)
zugetropft und für weitere 15 min. gerührt. Danach wird die Dianion-Lösung mit Diethyl-3-
Hydroxyglutarat (15) (9 mL, 48.66 mmol) verdünnt in THF (60 mL) versetzt und innerhalb
von 2 h auf RT erwärmt. Danach wird eine 2 N HCl-Lösung (bis pH < 7) vorsichtig bei 0 °C
zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (2 x 150 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über
MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Zu diesem Rückstand werden Methanol (50 mL) und
Ca(OAc)
2
*H
2
O (47 g) gegeben und die Suspension wird über Nacht bei RT gerührt. Das
Reaktiongemisch wird mit 2 N HCl (100 mL) versetzt und weiter mit Essigsäureethylester
extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösungen
gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchroma-
tographisch gereinigt. Der Dimethylester 51 fällt in Form leicht gelblicher Kristalle im Lö-
sungsmittel-Gemisch PE/EA (1:1) aus (8.06 g, 27.78 mmol, 57 %, Smp.: 144 °C)
(Lit.:
[73,74]
50 %, Smp.: 157 °C).
1
H-NMR ( 500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 3.41 (s, 2H, CH
2
), 3.7 (s, 3H, CO
2
Me), 3.90 (s, 3H,
CO
2
Me), 6.89 (d, J
7,6
= 8 Hz, 1H, 7-H), 7.00 (s, 1H, 4-H), 7.19 (d, J
5,6
= 8 Hz, 1H, 5-H), 7.50
(t, J
6,5=6,7
= 8 Hz, 1H, 6-H) , 9.79 (s, 1H, OH), 14.19 (s, 1H, OH).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 43.2 (C-1’’), 52.4 (C-1’), 52.8 (C-3’’), 104.6 (C-2),
112.1 (C-10), 113.6 (C-8), 118.7 (C-6), 124.1 (C-5), 130.6 (C-7), 132.3 (C-4a), 138.1 (C-3),
157.2 (C-9), 164.3 (C-1), 172.7 (C-2’’), 173.1 (C-2’).-
Experimenteller Teil
51
5.3.2 Darstellung von Methyl 3-(4-tert-butoxy-2,4-dioxobutyl)-1,8-dihydroxy-2-
naphthoat (52a)
[75]
O
H
O
H
O
t
Bu
O O
CO
2
Me
Entsprechend AAV 1 wird die LDA-Lösung frisch hergestellt [aus Diisopropylamin (8 mL,
57 mmol) und n-BuLi (22.4 mL, 56 mmol) in abs. THF (300 mL)]. Der Essig-tert-butylester
(55.2 mmol, 7.4 mL) wird in trockenem THF (5 mL) gelöst und zu dem LDA zugetropft. Die
Anion-Lösung erwärmt sich innerhalb 30 min. auf -50 °C und wird dann erneut auf -78 °C
gekühlt. Eine Lösung des Dimethylesters 51 (2 g, 6.9 mmol) in THF (50 mL) wird bei -78 °C
dazugegeben und innerhalb von 2 h auf RT erwärmt. Danach wird eine HCl-Lösung (2 mol/L,
100 mL) vorsichtig auf 0 °C zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (100 mL) ext-
rahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (100 mL) und gesättigter
NaCl-Lösung (100 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Die hell gelben
Kristalle fallen in PE/EA (1:1) aus (2.5 g, 6.7 mmol, 96 %, Smp.: 143 °C).
1
H-NMR ( 500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.48 (s, 9H,
t
Bu), 3.41 (s, 2H, CH
2
), 3.99 (s, 3H,
3
a
‘-H), 4.10 (s, 2H, 3
b
’-H-), 6.91 (d, J
7,6
= 8 Hz, 1H, 7-H), 7.10 (s, 1H, 4-H), 7.15 (d, J
6,7
=
8 Hz, 1H, 5-H), 7.51 (t, J
6,5=6,7
= 8 Hz, 1H, 6-H), 9.74 (s, 1H, OH), 14.20 (s, 1H, OH).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 28.4 (C-6’), 50.2 (C-2’’), 51.6 (C-1’), 53.1 (C-3’),
82.7 (C-5’), 104.5 (C-2), 112.0 (C-8a), 113.5 (C-7), 118.8 (C-4), 124.6 (C-5), 130.1 (C-4a),
132.6 (C-6), 138.2 (C-3), 157.1 (C-8), 164.4 (C-1), 167.0 (C-4’), 173.1 (C-1’’), 201.1 (C-2’).-
5.3.3 Darstellung von tert-Butyl 2-(9-10-dihydroxy-1-oxo-1H-benzo[g]isochromen-3-
yl)acetat (53a)
O
H
O
H
O
t
Bu
O O
O
Der Methylester 52a (5 g, 13.4 mmol) wird mit CH
2
Cl
2
(10 mL) und NEt
3
(16 mmol, 2.2 mL)
unter Rückfluss für ca. 3 h erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wird HCl-Lösung (2 mol/L,
50 mL) zugegeben und mit CH
2
Cl
2
(10 mL) extrahiert. Die organischen Phasen werden ge-
sammelt, mit Wasser (50 mL) gewaschen und mit MgSO
4
getrocknet und am Rotationsver-
dampfer eingeengt. Anschließend trocknet man das Rohprodukt mit der Hochvakuumpumpe
52 Experimenteller Teil
und gibt CH
2
Cl
2
hinzu, um daraus leuchtend gelbe Kristalle zu fällen (4.5 g, 13.3 mmol, 99 %,
Smp.: 152 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.50 (s, 9H,
t
Bu), 3.46 (s, 2H, CH
2
), 6.44 (s, 1H,
4-H), 6.91 (dd, J
8,7
= 8 Hz, J
8,6
= 1 Hz, 1H, 8-H), 7.16 (s, 1H, 5-H), 7.24 (d, J
6,7
= 8 Hz, 1H,
6-H), 7.52 (t, J
7,8=7,6
= 8 Hz, 1H, 7-H), 9.36 (s, 1H, OH), 13.47 (s, 1H, OH).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 28.04 (3xCH
3
), 40.11 (C-1’), 82.33 (C-3’), 99.27
(C-10a), 107.11 (C-4), 111.00 (C-8), 112.57 (C-9a), 114.58 (C-5), 118.78 (C-6), 130.23
(C-4a), 132.48 (C-7), 139.81 (C-5a), 148.72 (C-3), 156.94 (C-9), 162.20 (C-10), 167.25
(C-2’), 167.83 (C-1).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3368, 2924, 1682, 1460, 1387, 1273, 1093, 1051, 881, 700.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 262 (4.78), 350 (4.03), 404 (4.17).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 342 (80), 286 (100), 242 (35), 213 (30), 150 (45), 122 (15), 57
(95), 43 (30).-
HRMS (EI, 70 eV, C
19
H
18
O
6
) = ber.: 342.1103
gef.: 342.1103
5.3.4 Darstellung von Methyl 2-(9,10-dihydroxy-1-oxo-1H-benzo[g]isochromen-3-
yl)acetat (53b)
O
O
H
O
H
O
OMe
O
Das Lacton 53a (1 g, 2.9 mmol) wird in CH
2
Cl
2
(100 mL) bei 0 °C vorgelegt und dann lang-
sam mit einer BBr
3
-Lösung (1 M, 5.85 mL) versetzt. Nach ca. 1 h gibt man direkt abs. MeOH
(10 mL) hinzu und lässt die Lösung für weitere 4 h auf RT kommen. Danach wird der gesam-
te Reaktionskolben eingeengt und nochmals mit MeOH (20 mL) versetzt. Die Lösung wird
mit HCl (2 moL/L, 20 mL) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 30 mL) zweimal extra-
hiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser (100 mL) und gesättigter NaCl-Lösung
(20 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach säulenchroma-
Experimenteller Teil
53
tographischer Reinigung wird das Methylester-Lacton 53b als leicht gelbliche Kristalle iso-
liert (Laufmittel: PE/EA 7:3) (0.80 g, 2.67 mmol, 92 %, Smp.: 178 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 3.49 (s, 2H, CH
2
), 3.71 (s, 3H, CH
3
), 6.39 (s, 1H,
4-H), 6.83 (d, J
8,7
= 8 Hz, 1H, 8-H), 7.10 (s, 1H, 5-H), 7.18 (d, J
6,7
= 8 Hz, 1H, 6-H), 7.45
(t, J
7,8=7,6
= 8 Hz, 1H, 7-H), 9.28 (s, 1H, OH), 13.36 (s, 1H, OH).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 38.76 (CO
2
CH
3
), 52.60 (C-1’), 99.25 (C-10a),
107.43 (C-4), 111.15 (C-8), 112.63 (C-9a), 114.75 (C-5), 118.83 (C-6), 130.02 (C-4a), 132.57
(C-7), 139.79 (C-5a), 147.91 (C-3), 156.95 (C-9), 162.26 (C-10), 167.70 (C-2’), 168.49
(C-1).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3467, 2961, 1748, 1683, 1444, 1384, 1275, 1123.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 251 (4.15), 362 (3.30).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 300 (100), 226 (50), 213 (40), 149 (25), 97 (10), 57 (30), 43 (25).-
HRMS (EI, 70 eV, C
16
H
12
O
6
) = ber.: 300.0634
gef.: 300.0631
5.3.5 Darstellung von 2-(9,10-Dihydroxy-1-oxo-1H-benzo[g]isochromen-3-
yl)acetessigsäure (53c)
O
O
H
O
H
O
OH
O
Nach AAV 2 wird der tert-Butylester 53a (500 mg, 1.46 mmol) mit Trifluoressigsäure (1 mL,
12 mmol) versetzt. Die entstehende Säure 53c wird mit wenigen Tropfen MeOH und viel
CH
2
Cl
2
auskristallisiert. Es fallen grüngelbliche Kristalle aus. Die Ausbeute ist nahezu quanti-
tativ (410 mg, 1.43 mmol, 98 %, Smp.: 195 – 205 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 3.61 (s, 2H, CH
2
), 6.44 (s, 1H, 4-H), 6.67 (s, 1H,
5-H), 6.87 (d, J
8,7
= 8 Hz, 1H, 8-H), 7.16 (d, J
6,7
= 8 Hz, 1H, 5-H), 7.53 (t, J
7,8=7,6
= 8 Hz, 1H,
7-H), 9.36 (s, 1H, OH), 13.47 (s, 1H, OH).-
54 Experimenteller Teil
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 38.97 (C-1’), 99.64 (C-10a), 107.04 (C-4), 110.79
(C-8), 113.05 (C-9a), 114.14 (C-5), 119.03 (C-6), 131.32 (C-4a), 132.45 (C-7), 140.17 (C-5a)
149.73 (C-3), 157.00 (C-9), 162.85 (C-10), 166.45 (C-2’), 170.39 (C-1).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3447, 2981, 1731, 1647, 1447, 1384, 1241, 1132.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 258 (4.6), 347 (3.93), 405 (4.07).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 286 (50), 242 (100), 227 (20), 213 (25), 200 (15), 199 (8), 171
(68), 157 (4), 139 (20), 125 (12), 115 (24), 99 (4), 85 (8), 63 (8), 44 (16).-
HRMS (EI, 70 eV,C
15
H
10
O
6
) = ber.: 286.0477
gef.: 286.0477
5.3.6 Darstellung von tert-Butyl 2-(9,10-ditertbutylsilyloxy-1-oxo-1H-
benzo[g]isochromen-3-yl)acet (54a)
O O
O
t
Bu
O O
O
Si
t
B
u
t
B
u
Das Isocromen-tert-butylacetat 53a (500 mg, 1.46 mmol) wird nach der AAV 3 in Acetonitril
(100 mL), Di-tert-butyl-dichlorosilan (0.4 mL, 1.90 mmol) und Triethylamin (1.22 mL,
8.77 mmol) silyliert. Das Produkt liegt nach säulenchromatographischer Reinigung als visko-
ses Öl vor. Die Ausbeute beträgt 91 % (641 mg, 1.33 mmol).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.14 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 1.48 (s, 9H,
t
Bu), 3.40 (s, 2H,
CH
2
), 6.29 (s, 1H, 4-H), 6.87 (dd, J
8,7
= 7.5 Hz, J
8,6
= 0.5 Hz, 1H, 8-H), 7.17 (s, 1H, 5-H),
7.29 (d, J
6,7
= 7.5 Hz, 1H, 6-H), 7.42 (t, J
7,6=7,8
= 7.5 Hz, 1H, 7-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 21.13 (C-1’’), 26.15 (C-2’’), 28.05 (3xCH
3
), 40.40
(C-1’), 81.86 (C-3’), 104.11 (C-10a), 105.43 (C-4), 112.06 (C-8), 114.82 (C-5), 115.46
(C-9a), 120.02 (C-6), 130.93 (C-7), 133.72 (C-4a), 138.44 (C-5a), 149.52 (C-3), 152.78 (C-9),
156.54 (C-10), 158.50 (C-1), 167.81 (C-2’).-
Experimenteller Teil
55
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3450, 3059, 2863, 1743, 1672, 1580, 1471, 1378, 1291, 1145.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε)[nm] = 389 (4.34), 267 (5.27).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 482 (80), 426 (100), 382 (40), 370 (30), 353 (20), 326 (10), 239
(15), 167 (20), 149 (40), 105 (20), 91 (80), 57 (50).-
HRMS (EI, 70 eV, C
27
H
34
O
6
Si) = ber.: 482.2100
gef.: 482.2126
5.3.7 Reaktion von 54a mit Acetylaceton-Dianion
Die nach AAV 1 frisch hergestellte LDA-Lösung [aus Diisopropylamin (1 mL, 7.14 mmol)
und n-BuLi (2.9 mL, 6.97 mmol)] wird mit Acetylaceton (0.35 mL, 3.40 mmol) versetzt. In-
nerhalb von 15 min. erwärmt man die Lösung auf -40 °C und hält die Temperatur für weitere
30 Minuten, um dann wieder auf -78 °C zu kühlen. Der Ester 54a (175 mg, 0.34 mmol) wird
mit THF (5 mL) gelöst und bei 0 °C mit NaH (40 mg, 0.98 mmol) versetzt. Nach ca. 15 min.
wird diese deprotonierte Lösung zum Dianion des Acetylacetons gegeben und innerhalb von
1 h auf 0 °C erwärmt. Danach wird vorsichtig mit Essigsäure (1 mL, 17.5 mmol) zugegeben
(Kontrolle mit pH-Papier pH~7) und zweimal mit Ethylacetat (2 x 50 mL) extrahiert. Die ver-
einigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 mL) und gesättigter NaCl-Lösung
(50 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt enthält ein Haupt- 58a und Nebenprodukt 57a. Sie werden säulenchroma-
tographisch über Kieselgel schnell getrennt (Laufmittel Pe/EA 3:1) und das Hauptprodukt 58a
(164 mg, 0.27 mmol, 78 %, Smp.: 165 °C) und Nebenprodukt 57a (40 mg, 0.06 mmol, 19 %)
erhalten.
Daten für tert-Butyl 2-(2,2-di-tert-butyl-9,11-dihydroxy-10-(3-oxobutanoyl)-8,9-
dihydroanthra[1,9-de][1,3,2]dioxasilin-9-yl)acetat (58a):
OSi O
t
B
u
t
B
u
O
OOH
OR
O
OH
56 Experimenteller Teil
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.18 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 1.48 (s, 9H,
t
Bu), 1.51 (s, 3H,
CH
3
), 2.44 (s, 2H, CH
2
CO
2t
Bu), 2.96 (d, J
8a,8b
= 16 Hz, 1H, 8a-H), 3.08 (d, J
8b,8a
= 16 Hz, 1H,
8b-H), 6.82 (d, J
4,5
= 1 Hz, 1H, 4-H), 7.42 (t, J
5,4=5,6
= 8 Hz, 1H, 5-H), 7.51 (d, J
6,5
= 8 Hz,
1H, 6-H), 7.69 (s, 1H, 7-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 20.75 (CH
3
), 21.3 (C-1’’’’), 26.4 (C-2’’’’), 28.3
(C-2’’’), 42.8 (C-1’’), 48.8 (C-8), 59.5 (C-2’), 80.6 (C-1’’’), 81.0 (C-3’), 110.6 (C-4), 114.4
(C-3a), 117.4 (C-1a), 120.5 (C-7), 124.2 (C-6), 126.4 (C-7a), 128.5 (C-6a), 135.2 (C-5), 151.6
(C-1), 151.9 (C-3), 162.1 (C-11), 171.7 (C-2’’), 191.3 (C-1’).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3441, 2929, 1734, 1615, 1563, 1393, 1155, 1049, 829.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 274 (3.98), 381 (4.54), 432 (4.25).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 582 (20) [M
+
], 564 (80), 508 (95), 467 (100), 450 (45), 424 (65),
409 (75), 383 (25), 279 (10), 149 (35), 91 (20), 57 (35).-
HRMS (EI, 70 eV, C
32
H
42
O
8
Si) = ber.: 582.2610
gef.: 582.2619
Daten für tert-Butyl 4-(2,2-di-tert-butyl-4-(3,5-dioxohexanoyl)naphtho[1,8-
de][1,3,2]dioxasilin-5-yl)-3-oxobutanoat (57a):
OSi O
t
B
u
t
B
u
OOH O
ORO
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.18 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 1.46 (s, 9H,
t
Bu), 2.46 (s, 3H,
COCH
3
), 4.18 (s, 2H, CH
2
), 6.29 (s, 1H, CH), 6.91 (dd, J
4,5
= 8 Hz, J
4,6
= 1 Hz, 1H, 4-H),
7.39 (s, 1H, 8-H), 7.41 (t, J
5,4=5,6
= 8 Hz, 1H, 5-H), 7.50 (d, J
6,5
= 8 Hz, 1H, 6-H), 7.82 (s, 1H,
7-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 20.63 (CH
3
), 21.19 (C(CH
3
)
3
), 26.43 (C-1’’’), 28.2
(C-4’’ ), 42.88 (C-1’’), 80.45 (C-3’’), 110.43 (C-3a), 110.61 (C-4), 113.59 (C-2’), 114.44
(C-2a), 117.88 (C-7), 118.47 (C-10), 120.46 (C-6), 128.51 (C-8), 128.84 (C-5), 130.5 (C-9),
Experimenteller Teil
57
133.77 (C-7a), 135.58 (C-6a), 150.16 (C-2), 151.6 (C-1), 158.23 (C-3), 163.14 (C-3’), 171.57
(C-2’’), 178.8 (C-1’).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3447, 2981, 1731, 1647, 1376, 1295, 1132.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 224 (3.25), 418 (3.62).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 564 (16), 535 (4), 508 (20), 467 (72), 450 (12), 424 (24), 409 (54),
383 (16), 364 (12), 307 (10), 255 (10), 198 ( 16), 167 (24), 149 ( 60), 113 (40), 85 (40), 71
(56), 57 (100).-
HRMS (EI, 70 eV,C
32
H
40
O
7
Si) = ber.: 564.2500
gef.: 564.2504
5.3.8 Darstellung von Methyl 1,8-dihydroxy-3-(4-methoxy-2,4-dioxobutyl)-2-
naphthoat (52b)
O
H
O
H
OMe
O O
CO2Me
Der tert-Butylester 52a (300 mg, 0.80 mmol) wird in CH
2
Cl
2
(10 mL) bei 0 °C vorgelegt und
dann langsam mit einer BBr
3
-Lösung (1M, 1.6 mL) versetzt. Die klare Lösung wird bei Zuga-
be von BBr
3
trübe und flockt aus. Nach ca. 1 h gibt man direkt abs. MeOH (5 mL) hinzu und
die Lösung wird in 4 h auf RT gebracht. Danach wird die gesamte Lösung im Reaktionskol-
ben eingeengt und nochmals mit MeOH (10 mL) versetzt. Die Lösung wird mit HCl-Lösung
(2 moL/L, 20 mL) aufgenommen und mit Ethylacetat (2 x 50 mL) zweimal extrahiert. Die
organischen Phasen werden mit Wasser (100 mL) und gesättigter NaCl-Lösung (50 mL) ge-
waschen, über MgSO
4
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach säulenchromatographi-
scher Reinigung wird der Dimethylester 52b als leicht gelbliche Kristalle isoliert (Laufmittel:
PE/EA 7:3) (224 mg, 0.67 mmol, 84 %, Smp.: 184 – 188 °C).
1
H-NMR ( 500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 3.49 (s, 2H, CH
2
), 3.74 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 3.95
(s, 3H, CO
2
CH
3
), 4.13 (s, 2H, CH
2
) 6.91 (dd, J
7, 6
= 8 Hz, J
7,5
= 1 Hz, 1H, 7-H), 7.01 (s, 1H,
4-H), 7.15 (dd, J
5, 6
= 8 Hz, J
5,7
= 1 Hz, 1H, 5-H), 7.48 (t, J
6,5=6,7
= 8 Hz, 1H, 6-H), 9.74 (s,
1H, OH), 14.21 (s, 1H, OH).-
58 Experimenteller Teil
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 48.23 (CH
2
), 51.37 (CH
2
), 52.35 (C-2’’), 52.64
(C-5’), 104.21 (C-2), 111.94 (C-5), 113.37 (C-8a), 118.17 (C-7), 124.13 (C-4), 129.59 (C-4a),
132.04 (C-6), 137.77 (C-3), 156.94 (C-8), 164 (C-1), 167.51 (C-4’), 172.34 (C-1’’), 199.83
(C-2’).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3423, 2972, 1748, 1585, 1460, 1351, 1215, 1074, 981, 764.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 251 (4.69), 359 (3.98).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 300 (100), 268 (10), 226 (50), 199 (20), 171 (15), 149 (10), 115
(20), 61 (60) .-
HRMS (EI, 70 eV,C
17
H
16
O
7
) = ber.: 332.0900
gef.: 332.0896
5.3.9 Darstellung von Methyl 2-(9,10-ditertbutylsilyloxy-1-oxo-1H-benzo[g]isochromen-
3-yl)acetat (54b)
O O
OMe
O O
Si
t
B
u
t
B
u
O
Nach AAV 3 wird das Isocromen-methylacetat 53b (136 mg, 0.45 mmol) in Acetonitril
(30 mL) gelöst und mit Di-tert-butyl-dichlorosilan (0.13 mL, 0.59 mmol) und Triethylamin
(0.38 mL, 2.7 mmol) versetzt, um den Silylether 54b nach säulenchromatographischer Reini-
gung (PE:EA, 9:1) (180 mg, 0.40 mmol, 89 % Smp.: 151.2 – 156.7 °C) zu erhalten.
1
H-NMR ( 500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.14 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 3.49 (s, 2H, CH
2
), 3.74
(s, 3H, CH
3
), 6.30 (s, 1H, CH), 6.87 (dd, J
8,7
= 8 Hz, J
8,6
= 1 Hz, 1H, 8-H), 7.17 (s, 1H, 5-H),
7.29 (d, J
6,7
= 8 Hz,1H, 6-H), 7.43 (t, J
7,8=7,6
= 8 Hz,1H, 7-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 21.13 (C-1’’), 26.13 (C-2’’), 39.10 (CH
2
), 52.40
(C-3’), 104.04 (C-10a), 105.71 (C-4), 112.19 (C-8), 114.93 (C-5), 115.53 (C-9a), 120.03
(C-6), 131.01 (C-4a), 133.51 (C-7), 138.44 (C-5a), 148.73 (C-3), 152.81 (C-9), 156.66 (C-10),
158.41 (C-2’), 169.00 (C-1).-
Experimenteller Teil
59
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3450, 2863, 1737, 1688, 1580, 1471, 1373, 1248, 1155, 1096, 1009, 845.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 265 (4.12), 346 (2.82), 380 (2.75).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 440 (44), 382 (20), 326 (10), 279 (18), 206 (50), 191 (100), 149
(60), 119 (100), 92 (80), 65 (40), 65 (40), 57 (30), 43 (20).-
HRMS (EI, 70 eV, C
24
H
28
O
6
Si) = ber.: 440.1700
gef.: 440.1656
5.3.10 Darstellung von Methyl 5-(4-tert-butoxy-2,4-dioxobutyl)-2,2-di-tert-
butylnaphtho[1,8-de][1,3,2]dioxasilin-4-carboxylat (55a)
O O
O
t
Bu
O O
CO
2
Me
Si
t
B
u
t
B
u
Gemäß der AAV 3 wird das 1,8-Dihydroxy-2-naphthoat 52a (500 mg, 1.34 mmol) mit Aceto-
nitril (100 mL), Di-tert-butyl-dichlorosilan (0.57 mL, 2.68 mmol) und Triethylamin (0.56 mL,
4 mmol) silyliert. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel liegt das Produkt
55a als zähflüssiges Öl vor. Die Ausbeute beträgt 68 % (468 mg, 0.91 mmol).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.09 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 1.46 (s, 9H,
t
Bu), 3.45 (s, 2H,
CH
2
), 3.88 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 3.98 (s, 2H, CH
2
), 6.88 (dd, J
7,6
= 7.5 Hz, J
7,5
= 1 Hz, 1H, 8-H),
7.19 (s, 1H, 4-H), 7.26 (dd, J
5,6
= 7.5 Hz, J
5,7
= 1 Hz, 1H, 5-H), 7.33 (t, J
6,5=6,7
= 7.5 Hz, 1H,
6-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 21.14 (C-1’’’), 26.17 (C-2’’’), 27.99 (C-6’), 48.19
(CH
2
), 49.88 (CH
2
), 51.80 (CO
2
CH
3
), 81.79 (C-5’), 112.45 (C-7), 115.31 (C-8a), 116.53
(C-2), 120.06 (C-5), 122.38 (C-4), 129.14 (C-6), 130.48 (C-3), 136.14 (C-4a), 150.41 (C-1),
151.54 (C-8), 166.48 (C-4’), 168.17 (C-1’’), 200.43 (C-2’).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3418, 2863, 1721, 1629, 1476, 1384, 1280, 1172, 1096, 883.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 221 (4.96), 319 (4.02), 338 (4.29).-
60 Experimenteller Teil
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 514 (80), 458 (60), 426 (100),382 (40), 370 (30), 326 (20), 257
(15), 57 (40).-
HRMS (EI, 70 eV, C
28,
H
38
O
7
Si) = ber.: 514.6800
gef.: 514.2387
5.3.11 Silylierung von 52b
Das 1,8-Dihydroxy-2-naphthoat 52b (800 mg, 2.41 mmol) wird nach AAV 3 in Acetonitril
(150 mL) gelöst und mit Di-tert-butyl-dichlorosilan (1.5 mL, 7.23 mmol) und Triethylamin
(2 mL, 14.46 mmol) versetzt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt und
dabei drei unterschiedlich silylierte Produkte 54b (353 mg, 0.84 mmol, 35 %), 55b (299 mg,
0.69 mmol, 28 %) und 56 (231 mg, 0.39 mmol, 16 %) isoliert.
Daten für Methyl 2-(9,10-ditertbutylsilyloxy-1-oxo-1H-benzo[g]isochromen-3-
yl)acetat (54b):
Ausbeute 35 % (353 mg, 0.84 mmol, Smp.: 131.1 - 135.3 °C).-
Alle weitere Daten siehe Darstellung von Produkt 54b.-
Daten für Methyl 2,2-di-tert-butyl-5-(4-methoxy-2,4-dioxobutyl)naphtho[1,8-
de][1,3,2]dioxasilin-4-carboxylat (55b):
OO
OMe
O O
CO
2
Me
Si
t
B
u
t
B
u
Ausbeute 28 % (299 mg, 0.68 mmol).-
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.13 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 2.91 (d, J
3a’,3b’
= 15 Hz, 1H,
3a’-H), 3.12 (d, J
3b’,3a’
= 15 Hz, 1H, 3b’-H), 3.42 (d, J
1a’,1b’
= 3 Hz, 1H, 1a’-H), 3.43 (s, 3H,
CO
2
CH
3
), 3. 49 (d, J
1b’,1a’
= 3 Hz, 1H, 1b’-H), 3.74 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 6.88 (dd, J
7,6
= 8 Hz,
J
7,5
= 1 Hz, 1H, 7-H), 7.14 (s, 1H, 4-H), 7.26 (d, J
5,6
= 8 Hz, 1H, 5-H), 7.41 (t, J
6,5=6,7
= 8 Hz,
1H, 6-H).-
Experimenteller Teil
61
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 21.02 (C-1’’’), 26.15 (C-2’’’), 37.78 (C-1’), 40.86
(C-3’), 50.31 (C-2’’), 52.04 (C-5’), 102.26 (C-2), 112.59 (C-5), 115.86 (C-8a), 118 (C-4),
119.76 (C-7), 130.65 (C-6), 133.41 (C-4a), 137.77 (C-3), 156.94 (C-8), 164 (C-1), 167.51
(C-4’), 172.34 (C-1’’), 199.83 (C-2’).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3439, 2945, 1743, 1629, 1476, 1373, 1270, 1101, 1052, 878.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 232 (4.73), 323 (3.96).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 472 (30), 440 (40), 414 (80), 382 (100), 371 (20), 326 (50), 283
(20), 269 (20), 213 (10), 167 (10), 149 (30), 77 (15), 57 (20).-
HRMS (EI, 70 eV, C
25
H
32
O
7
Si) = ber.: 472.1900
gef.: 472.1919
Daten für Methyl 2,2-di-tert-butyl-5-((2,2-di-tert-butyl-4-oxo-4H-1,3,2-dioxasilin-6-
yl)methyl) naphtho[1,8-de][1,3,2]dioxasilin-4-carboxylat (56):
OO Si
t
B
u
t
B
u
O
O O
Si
CO
2
Me
t
Bu
t
Bu
Ausbeute 16 % (231 mg, 0.39 mmol, Smp.: 184 - 188 °C).-
1
H-NMR ( 500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.01 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 1.12 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 3.79
(s, 3H, CO
2
CH
3
), 4.40 (s, 2H, CH
2
), 5.42 (s, 1H, CH), 6.87 (dd, J
7,6
= 8 Hz, J
7,5
= 1 Hz, 1H,
7-H), 7.29 (dd, J
5,6
=, 8 Hz, J
5,7
= 1 Hz, 1H, 5-H), 7.34 (t, J
6,5=6,7
= 8 Hz, 1H, 6-H), 7.41
(s, 1H, 4-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 21.00 (C-1’’’’), 21.20 (C-1’’’), 26.17 (C-2’’’’),
26.72 (C-2’’’), 35.37 (C-1’), 51.10 (C-2’’), 100.67 (C-3’), 112.21 (C-7), 115.09 (C-8a),
119.56 (C-2), 120.08 (C-5), 121.37 (C-4), 129.19 (C-6), 131.48 (C-3), 136.37 (C-4a), 150.14
(C-1), 151.69 (C-8), 161.34 (C-1’’), 168.22 (C-4’), 168.66 (C-2’).-
62 Experimenteller Teil
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3451, 2945, 1754, 1645, 1476, 1373, 1275, 1199, 1085, 970, 856.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 221 (5.47), 347 (3.74).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 598 (100), 541 (8), 498 (4), 455 (10), 441 (20), 353 (4), 337 (10),
300 (12), 226 (4), 134 (8), 123 (10), 91 (10), 61 (12).-
HRMS (EI, 70 eV, C
32
H
46
O
7
Si
2
) = ber.: 598.2800
gef.: 598.2782
5.3.11 Darstellung von 1-(2,2-Di-tert-butyl-5-((2,2-di-tert-butyl-4-oxo-4H-1,3,2-
dioxasilin-6-yl)methyl)naphtho[1,8-de][1,3,2]dioxasilin-4-yl)-3-hydroxyhex-2-en-1,5-
dion (60)
O O
Si
t
B
u
t
B
u
O
OO
Si
t
Bu
t
Bu
OOHO O O
Si
t
B
u
t
B
u
O
OO
Si
t
Bu
t
Bu
OOHO
Das nach AAV 1 frisch hergestellte LDA [aus Diisopropylamin (1.22 mL, 8.68 mmol) und
n-BuLi (6.3 mL, 7.68 mmol)] wird mit Acetylaceton (0.34 mL, 3.34 mmol) gelöst in THF
(2 mL) bei -78 °C versetzt und innerhalb 30 min. auf -40 °C erwärmt. Dann kühlt man die
Lösung erneut auf -78 °C. Der Silylether 56 (200 mg, 0.33 mmol) wird in THF (10 mL) ge-
löst, mit NaH (1eq) bei 0 °C deprotoniert und direkt zur Dianion-Lösung gegeben. Innerhalb
von 1h wird auf 0 °C erwärmt. Danach wird vorsichtig verdünnte Essigsäure-Lösung zugege-
ben (Kontrolle mit pH-Papier pH~7) und zweimal mit Ethylacetat (2 x 50 mL) extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 mL) und gesättigter NaCl-Lösung
(20 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Nach säulechromatographischer
Reinigung an Kieselgel wird der offenkettige Silylether 60 als viskoses Öl mit einer Ausbeute
von 43 % erhalten (0.14 mmol, 96 mg).
1
H-NMR ( 500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.01 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 1.12 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 4.40
(s, 2H, CH
2
), 5.42 (s, 1H, CH), 5.66 (s, 1H, CH), 6.87 (dd, J
7,6
= 7.5 Hz, J
7,5
= 1 Hz, 1H, 7-H),
Experimenteller Teil
63
7.29 (dd, J
5,6
=, 7.5 Hz, J
5,7
= 1 Hz, 1H, 5-H), 7.34 (t, J
6,5=6,7
= 7.5 Hz, 1H, 6-H), 739 (s, 1H,
4-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 21.00 (C-1’’’’), 21.20 (C-1’’’), 26.16 (C-2’’’’),
26.72 (C-2’’’), 30.30 (C-6’’), 36.44 (C-1’), 53.76 (C-4’’), 102.19 (C-2’’), 108.17 (C-3’),
112.16 (C-7), 115.09 (C-8a), 119.39 (C-2), 120.12 (C-5), 121.42 (C-4), 129.16 (C-6), 131.50
(C-3), 136.36 (C-4a), 150.26 (C-1), 151.69 (C-8), 161.24 (C-1’’), 167.58 (C-4’), 184.98
(C-3’’), 185.23 (C-2’), 202.21 (C-5’’).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3472, 2944, 1739, 1579, 1481, 1372, 1253, 1113, 824, 684.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 228 (5.01), 317 (4.55), 349 (4.57).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 666.3 (100), 609 (20), 523 (10), 498 (75), 397 (30), 340 (10), 284
(10), 227 (10), 199 (10), 142 (25), 57 (100), 43 (50).-
HRMS (EI, 70 eV, C
36
H
50
O
8
Si
2
) = ber.: 666.3000
gef.: 666.3043
5.3.12 Reaktion von 54b und 55b mit Acetylaceton-Dianion
Eine Acetylaceton-Lösung (1.95 mmol, 0.20 mL) in THF (2 mL) wird zu dem nach AAV 1
frisch hergestelltem LDA [aus Diisopropylamin (4.37 mmol, 0.61 mL) und n-BuLi
(4.13 mmol, 1.60 mL) zugetropft. Nach 15 min. wird die Lösung auf -40 °C erwärmt und wei-
tere 30 min. gerührt. Dann kühlt man die Lösung auf -78 °C. Der Methylester 54b (214 mg,
0.49 mmol) [bzw. 55b (300 mg, 0.58 mmol)] wird mit THF (10 mL) gelöst und bei 0 °C mit
NaH (0.5 mmol, 20 mg) versetzt. Nach ca. 15 min. wird dieser Methylester zum Dianion des
Acetylacetons gegeben und innerhalb von 1 h auf 0 °C erwärmt. Danach wird vorsichtig ver-
dünnte Essigsäure-Lösung zugegeben (Kontrolle mit pH-Papier pH~7) und zweimal mit
Ethylacetat (2 x 50 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt.
Nach säulenchromatographischer Reinigung (Laufmittel Pe/EA 3:1) wird der Methylester 57b
(213 mg, 0.41 mmol, 92 %) [(248 mg, 0.48 mmol, 82 %)] und Spurenanteile an 58b.
64 Experimenteller Teil
Hemiacetal 58b:
OSi O
t
Bu
t
Bu
O
OOH
OMe
O
OH
62b
Spurenanteil nach DC-Analyse; schliert über längere Strecke der DC entlang.
Daten für von Methyl 4-(2,2-di-tert-butyl-4-(3,5-dioxohexanoyl)naphtho[1,8-
de][1,3,2]dioxasilin-5-yl)-3-oxobutanoat (57b):
OSi O
t
Bu
t
Bu
OOH O
OMeO
61b
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.15 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 2.18 (s, 3H, COCH
3
), 3.71
(s, 3H, CO
2
CH
3
), 3.85 (s, 2H, CH
2
), 5.96 (s, 1H, CH), 6.84 (d, J
4,5
= 7.5 Hz, 1H, 4-H), 7.12
(s, 1H, 8-H), 7.38 (t, J
5,4=5,6
= 7.5 Hz, 1H, 5-H), 7.43 (d, J
6,5
= 7.5 Hz, 1H, 6-H), 7.68 (s, 1H,
7-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 20.76 (C(CH
3
)
3
), 24.95 (C-4’’), 27.16 (C-2’’’),
39.35 (C-1’), 52.28 (C-3’), 77.20 (C-2’’), 103.84 (C-4), 110.10 (C-3a), 115.00 (C-2a), 120.96
(C-10), 121.20 (C-8), 121.60 (C-7), 128.46 (C-6), 131.10 (C-9), 133.12 (C-7a), 135.15 (C-6a),
135.67 (C-5), 145.00 (C-2), 157.64 (C-3), 160.00 (C-1), 170.40 (C-2’), 185.00 (C-1’’), 191.18
(C-3’’).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 3436, 2929, 1739, 1646, 1465, 1387, 1268, 1051, 570.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) = 245 (4.31).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 522 (32), 492 (10), 462 (30), 438 (20), 406 (10), 337 (20), 183
(50), 149 (54), 119 (75), 97 (60), 72 (68), 57 (100).-
HRMS (EI, 70 eV, C
29
H
36
O
8
Si) = ber.: 522.2074
gef.: 522.2075
Experimenteller Teil
65
5.4 Synthese von Anthrapyran-Antibiotika
5.4.1 Linearer Syntheseweg
5.4.1.1 Darstellung von
2-tert-Butoxycarbonylmethyl-6-hydroxy-benzoesäure-tert-
butylester
(18)
[73]
CO
2t
Bu
CO
2t
Bu
O
H
Die LDA-Lösung wird nach der AAV1 frisch hergestellt [aus Diisopropylamin (42 mL,
300 mmol) und n-BuLi (118 mL, 295 mmol) in THF (300 mL)]. tert-Butylacetat, gelöst in
THF (50 mL), wird zu dieser LDA-Lösung bei -78 °C zugegeben und innerhalb 1 h auf 50 °C
erwärmt. Die Anion-Lösung wird erneut auf -78 °C gekühlt und mit einer Lösung von
Diethyl-3-Hydroxyglutarat (15) (9 mL, 48.66 mmol), gelöst in THF (10 mL), versetzt. Inner-
halb von 2 h wird auf RT erwärmt. Danach wird eine gesättigte NH
4
Cl-Lösung (1 mL/mmol
n-BuLi, 6 mL) vorsichtig auf 0 °C zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (2 x
200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (200 mL) und
gesättigter NaCl-Lösung (100 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt.
Zu diesem Rückstand werden Methanol (60 mL) und Ca(OAc)
2
·H
2
O (45 g) gegeben und die
Suspension wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Ansäuern mit verdünnter HCl (Kontrolle
mit pH-Papier pH < 7, bzw. soviel, bis die Lösung klar wird) wird zweimal mit Essigsäure-
ethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (100 mL) und gesättigter
NaCl-Lösung (100 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt
wird in Toluol (40 mL) gelöst, mit Molekularsieb versetzt und 5 h unter Rückfluss erhitzt.
Danach wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer eingeengt und nach säulenchroma-
tographischer Reinigung wird das Phenol 18 als farbloses viskoses Öl erhalten (42.33 mmol,
13.05 g, 87 %, Lit.:
[73]
Gesamtausbeute über drei Stufen 40 %).
1
H-NMR (200 MHZ, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.48 (s, 9H,
t
Bu), 1.65 (s, 9H,
t
Bu), 3.96 ( s, 2H,
1’-H), 6.69 (d, J
5,4
= 7.3 Hz, 1H, 5-H), 7.33 (dd, J
4,5
= 7.3 Hz, J
4,3
= 8.3 Hz, 1H, 4-H), 11.41
(s, 1H, OH).-
66 Experimenteller Teil
13
C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 28.6 (6 × CH
3
), 43.6 (C-1’’), 81.3 (C-1’’’), 84.5
(C-1’’’’), 114.4 (C-5), 117.7 (C-3), 134.0 (C-4), 137.1 (C-2), 163.0 (C-6), 170.8 (C-1’), 171.2
(C-2’’).-
5.4.1.2 Darstellung von
2-tert-Butoxycarbonylmethyl-6-methoxybenzoesäure-tert-
butylester
(19)
[75]
CO
2t
Bu
CO
2t
Bu
O
M
e
Zu einer Lösung des Phenols 18 (2.50 g, 8.11 mmol) in trockenem Aceton (20 mL) werden
MeI (41 mmol, 2.53 mL) und Ag
2
O (2.07 g, 8.92 mmol) zugegeben und die Reaktionslösung
für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzen. Das Rohprodukt wird chromatographisch gereinigt
(Laufmittel: PE/EA 95/5 bis 9/1, 20 g Kieselgel für 1g Rohprodukt). Der Di-tert-butylester 19
wird als viskoses Öl erhalten (2.46 g, 7.63 mmol, 94%).
1
H-NMR (200 MHZ, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.48 (s, 9H,
t
Bu), 1.63 (s, 9H,
t
Bu), 3.60 (s, 2H,
1’’-H), 3.86 (s, 3H, OCH
3
), 6.86 (d, J
5,4
= 8.3 Hz, 1H, 5-H), 6.91 (d, J
3,4
= 8.3 Hz, 1H, 3-H),
7.31 (t, J
4,5=4,3
= 8.3 Hz, 1H, 4-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 28.5 (CH
3
), 28.6 (CH
3
), 40.01 (C-1’’), 56.4 (OCH
3
),
81.3 (C(CH
3
)
3
), 82.4 (C(CH
3
)
3
), 110.4 (C-5), 123.0 (C-3), 126.1 (C-1), 130.3 (C-4), 133.1
(C-2), 156.9 (C-6), 167.3 (C-1’), 170.5 (C-2’’).-
5.4.1.3 Darstellung von
2-Carbonylmethyl-6-methoxybenzoesäure
(20)
CO
2
H
CO
2
H
O
M
e
Der Di-tert-butylester 19 (6.56 g, 20.37 mmol) wird nach AAV 2 umgesetzt. Die Dicarbon-
säure wird in Form farbloser Kristallen erhalten (4.15 g, 19.76 mmol, 84 %, Smp.: 289°C).
1
H-NMR (200 MHz, MeOH-d
4
): δ [ppm] = 3.73 (s, 2H, CH
2
), 3.87 (s, 3H, OCH
3
), 5.16 (bs,
2H, OH), 6.95 (d, J
5,4
= 7.7 Hz, 1H, 5-H), 7.02 (d, J
3,4
= 8.4 Hz, 1H, 3-H), 7.36 (dd, J
4,3
=
8.4 Hz, J
4,5
= 7.7 Hz, 1H, 4-H).-
Experimenteller Teil
67
13
C-NMR (50 MHz, , MeOH-d
4
): δ [ppm] = 38.6 (C-1’’), 55.5 (OCH
3
), 110.3 (C-5), 123.2
(C-3), 124.6 (C-1), 130.9 (C-2), 133.7 (C-4), 157.1 (C-6), 170.3 (C-1’), 173.7 (C-2’’).-
5.4.1.4 Darstellung von
2-Methoxy-6-methoxycarbonylmethylbenzoesäure
(21)
[72]
CO
2
Me
CO
2
H
O
M
e
Die Dicarbonsäure 20 (20.13 mmol, 4.227 g) wird mit p-TsOH und abs. MeOH (20 mL) und
Dichlormethan (30 mL) versetzt. Nachdem 2 h unter Rückfluss erhitzt wurde, wird das Lö-
sungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt und erneut mit abs. MeOH (30 mL) gelöst und
weitere 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach säulenchromatographischer Reinigung wird der
Monomethylester 21 als farbloses, viskoses Öl erhalten (4.19 g, 18.72 mmol, 93 %, Lit.:
[72]
82 %, Smp.: 40 – 41.5 °C).
1
H-NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 3.75 (s, 3H, OCH
3
), 3.97 (s, 2H, CH
2
), 4.02 (s, 3H,
OCH
3
), 7.00 (dd, J
3,4
= 7.8 Hz, J
5,4
= 8.3 Hz, 2H, 3-H, 5-H), 7.47 (dd, J
4,5=4,3
= 8.3 Hz, 1H,
4-H), 11.17 (s, 1H, OH).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 40.6 (C-1’’), 55.5 (OCH
3
), 110.3 (C-5), 123.2 (C-3),
124.6 (C-1), 130.9 (C-2), 133.7 (C-4), 157.1 (C-6), 170.3 (C-1’), 173.7 (C-2’’).-
5.4.1.5 Darstellung von
tert-Butyl-4-(8-methoxy-1-oxo-1H-isochromen-3-yl)-3-oxobu
(22)
[72]
O
M
e
O
O
O
O
t
Bu
O
Nach der AAV 1 wird die LDA-Lösung (116.10 mmol) frisch hergestellt und mit TBAA
(7.53 mL, 46.44 mmol) gelöst in THF (10 mL) bei -78 °C versetzt. Die Lösung wird innerhalb
1 h auf -10 °C erwärmt. Es wird bei dieser Temperatur ca. 30 min. gerührt und erneut auf
-78 °C gekühlt. Der Homophthalsäurester 21 (2.60 g, 11.61 mmol) wird in THF (10 mL) ge-
löst, bei 0 °C mit NaH (465 mg, 11.61 mmol) und nach ca. 10 min. Rühren zu der Dianion-
Lösung gegeben. Nach 2 h auf Raumtemperatur gebracht, wird die Reaktionslösung bei 0 °C
mit Essigsäure (50 mL) vorsichtig neutralisiert. Das Lösungsmittel wird vollständig am Rota-
68 Experimenteller Teil
tionsverdampfer eingeengt, mit verdünnter HCl-Lösung (2 mol/L, 100 mL) aufgenommen
und zweimal mit Essigsäureethylester (2 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser (100 mL) und gesättigter NaCl-Lösung (100 mL) gewaschen, über
MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Zur Dehydratisierung wird der Rückstand bei Raumtempe-
ratur mit Essigsäureanhydrid versetzt (60mL) und 16 h bei 5 °C und danach 1 h bei Raum-
temperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und das erhaltene Produkt säu-
lenchromatographisch an Kieselgel (Laufmittel: DCM/MeOH = 98:2) gereinigt und das Iso-
coumarin 22 als orangebraunes Öl erhalten (3.20 g, 9.64 mmol, 83 %, Lit.:
[72]
22 %, Smp.: 89
– 92 °C).
1
H-NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.47 (s, 9H,
t
Bu), 3.50 (s, 2H, CH
2
), 3.72 (s, 2H,
CH
2
), 4.00 (s, 3H, OCH
3
), 6.34 (s, 1H, 4’-H), 6.90 – 6.97 (dd, J
5’,6’
= 7.3 Hz, J
7’,6’
= 7.8 Hz,
2H, 5’-H, 7’-H), 7.61 (dd, J
6’,5’=6’,7’
= 7.8 Hz, 1H, 6’-H).–
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 28.4 (3 × CH
3
), 47.2 (C-2), 50.6 (C-4), 56.7 (OCH
3
),
82.9 (C(CH
3
)
3
), 107.1 (C-4’), 109.5 (C-8a’), 110.7 (C-7’), 118.0 (C-5’), 136.4 (C-6’), 140.1
(C-4a’), 150.7 (C-3’), 159.4 (C-1’), 162.0 (C-8’), 166.3 (C-1), 197.9 (C-3).–
5.4.1.6 Darstellung von
tert-Butyl-2-(3-acetyl-4-hydroxy-5-methoxy-10-oxo-9,10-dihydro-
2-anthracenyl)acetat
(23)
[57]
O
CO
2t
Bu
O
O
H
O
M
e
O
H
CO
2t
Bu
O
O
H
O
M
e
Nach AAV 1 wird die LDA-Lösung [aus Diisopropylamin (8.70 mL, 62.16 mmol) und
n-BuLi (23 mL, 60.00 mmol)] frisch hergestellt und mit Acetylaceton (2.74 mL, 26.7 mmol)
gelöst in THF (10 mL) bei -78 °C versetzt. Die Lösung wird innerhalb 1 h auf -10 °C er-
wärmt. Es wird bei dieser Temperatur ca. 30 min. gerührt und erneut auf -78 °C gekühlt. Das
Isocoumarin 22 (2.95 g, 8.88 mmol) wird in THF (10 mL) gelöst, bei 0 °C mit NaH (711 mg,
17.78 mmol) und nach ca. 10 min. Rühren zu der Dianion-Lösung gegeben. Nach 2 h auf
Raumtemperatur erwärmt wird die Reaktionslösung bei 0 °C mit Essigsäure (3.72 mL,
65 mmol) vorsichtig neutralisiert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer einge-
engt. Der Rückstand wird mit verdünnter HCl-Lösung (2 mol/L, 100 mL) aufgenommen und
zweimal mit Essigsäureethylester (2 x 100 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Pha-
sen werden mit Wasser (100 mL) und gesättigter NaCl-Lösung (100 mL) gewaschen, über
Experimenteller Teil
69
MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Nach Kristallisation aus Diethylether wird das Produkt 23
als orangenes Pulver erhalten (2.74 g, 6.93 mmol, 78 %, Smp.: 166,8 °C, Lit.:
[57]
39 %,
Smp.: 168 °C).
1
H-NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] (Anthron) = 1.49 (s, 9H,
t
Bu), 2.69 (s, 3H,COCH
3
),
3.73 (s, 2H, CH
2
), 4.05 (s, 3H, OCH
3
), 4.34 (s, 2H, 9’-H), 6.75 (s, 1H, 1’-H), 6.96 (d, J
6’,7’
=
8 Hz, J
7’,8’
= 8 Hz, 1H, 8’-H), 7.58 (dd, J
6’,7’=7,8’
= 8 Hz, 1H, 7’-H), 13.81 (s, 1H, OH).–
1
H-NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] (Anthranol) = 1.51 (s, 9H,
t
Bu), 2.75 (s, 3H,COCH
3
),
3.85 (s, 2H, CH
2
), 4.18 (s, 3H, OCH
3
), 7.06 (dd, J
6’,8’
= 0.9 Hz, J
6’,7’
= 7.5 Hz, 1H, 6’-H), 7.15
(s, 1H, 1’-H), 7.34 (t, J
7’,6’=6’,7’
= 7.5 Hz, 1H, 7’-H), 7.48 ( J
7’,8’
= 8.5 Hz, 1H, 8’-H), 7.70
(s, 1H, 9’-H), 11.35 (s, 1H, OH), 13.20 (s, 1H, OH).–
Die Resonanzsignale im
13
C-NMR-Spektrum lassen sich nicht getrennt den beiden Tautome-
ren zuordnen. Zur Kennzeichnung werden die Signale des Anthrons mit K und die Signale des
Anthranols mit E identifiziert.
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 28.2 (
t
Bu
K
), 28.2 (
t
Bu
E
), 32.0 (COCH
3,K
), 32.2
(COCH
3,E
), 33.6(C-9’
K
), 40.6 (CH
2,K
), 40.9 (CH
2,E
), 56.3 (OCH
3,K
), 56.3 (OCH
3,E
), 81.3
(
t
Bu
K
), 81.3 (
t
Bu
E
), 103.6 (d), 110.7(s), 111.3 (d), 117.5 (d), 120.6 (s), 121.3 (d), 121.34 (d),
121.6 (s), 121.7 (d), 122.2 (d), 127.5 (d), 132.9 (s), 134.9 (s), 135.9 (d), 140.8 (s), 143.5 (s),
144.7 (s), 157.2 (s), 161.5 (s), 162.5 (s), 170.5 (s,CO
2t
Bu), 171.4 (s,CO
2t
Bu), 190.4 (s, C-10’),
203.3 (CO), 203.8 (CO).–
5.4.1.7 Darstellung von
tert-Butyl-2-(3-acetyl-4-hydroxy-5-methoxy-9,10-dioxo-9,10-
dihydro-2-anthracenyl)acetat
(24)
[57]
O
M
e
O
O
H
CO
2t
Bu
O
O
Entsprechend AAV 3 wird das Anthron 23 (1.00 g, 2.52 mmol) in feuchtem, peroxidfreiem
THF (9 mL) innerhalb von 8 h unter O
2
-Atmosphäre bei Raumtemperatur oxidiert. Die Reak-
tion wird mit Wasser (40 mL) gestoppt. Der ausgeflockte Feststoff wird abfiltriert und ge-
trocknet.
70 Experimenteller Teil
Das Anthrachinon 24 wird nach Kristallisation aus CH
2
Cl
2
/Et
2
O als orangener Feststoff
(0.97 g, 2.37 mmol, 94 %, Smp.: 194 °C) (Lit.:
[57]
62 %, Smp.: 197 °C) erhalten.
1
H-NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.48 (s, 9H,
t
Bu), 2.69 (s, 3H, CH
3
), 3.78 (s, 2H,
CH
2
), 4.10 (s, 3H, OCH
3
), 7.40 (dd, J
6’,7’
= 8.4 Hz, J
6’,8’
= 0.8 Hz, 1H, 6’-H), 7.65 (s, 1H,
1’-H), 7.78 (dd, J
6’,7’
= 8.4 Hz, J
7’,8’
= 7.7 Hz, 1H, 7’-H), 7.97 (dd, J
7’,8’
= 7.7 Hz, J
6’,8’
= 0.8
Hz, 1H, 8’-H), 13.43 (s, 1H, OH).–
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 28.4 (
t
Bu), 32.2 (OCH
3
), 40.5 (CH
2
), 57.1 (OCH
3
),
82.2 (
t
Bu), 116.6 (C-4a’), 118.8 (C-6’), 120.6 (C-8’), 120.8 (C-3’), 121.5 (C-1’), 132.9
(C-10a’), 135.8 (C-8a’), 136.5 (C-7’), 136.6 (C-9a’), 141.1 (C-2’), 160.6 (C-5’), 161.4 (C-4’),
169.8 (CO
2
), 182.4 (C-9’), 189.0 (C-10’), 203.8 (CO).–
5.4.1.8 Darstellung von 2-(3-Acetyl-4-hydroxy-5-methoxy-9,10-dioxo-9,10-dihydro-
anthracen-2-yl)essigsäure (25)
[61]
O
O
O
M
e
O
H
CO
2
H
O
Nach AAV 1 wird der tert-Butylester 24 (0.61 mmol, 250 mg) mit TFA (1.3 mL) in CH
2
Cl
2
(2 mL) umgesetzt. Nach Aufarbeitung, Kristallisation aus Ethanol, wird das Anthrachinon 25
mit freier Säure als orangefarbener, kristalliner Feststoff (196 mg, 0.56 mmol, 91 %,
Smp.: 233 °C) (Lit.:
[61]
89 %, Smp.: 197°C) erhalten.
1
H-NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 2.56 (s, 3H, CH
3
), 3.71 (s, 2H, CH
2
), 3.97 (s, 3H,
OCH
3
), 7.34 (dd, J
6’,7’
= 8.6 Hz, J
6’,8’
= 1.0 Hz, 1H, 6’-H), 7.54 (s, 1H, 1’-H), 7.70 (dd, J
6’,7’
=
8.6 Hz, J
7’,8’
= 7.8 Hz, 1H, 7’-H), 7.84 (dd, J
7’,8’
= 7.8 Hz, J
6’,8’
= 1.0 Hz, 1H, 8’-H).–
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 35.9 (CH
3
), 43.1 (CH
2
), 60.9 (OCH
3
), 120.7 (C-4a’),
123.1 (C-6’), 123.1 (C-3’), 123.2 (C-10a’), 124.6 (C-1’), 124.7 (C-8a’), 125.5 (C-8’),
137.0(C-9a’), 139.6 (C-2’), 140.8 (C-7’), 144.9 (C-5’), 165.4 (C-4’), 176.3 (C-1), 186.6 (C-9’,
C-10’), 208.6 (CO).–
Experimenteller Teil
71
5.4.1.9 Darstellung von
2-Acetyl-1-hydroxy-8-methoxy-3-methylanthracen-9,10-dion
(26)
O
O
O
M
e
O
H
O
Zur Decarboxylierung wird die Carbonsäure 25 (538 mg, 1.52 mmol) mit trockenem DMF
(5 mL) versetzt und über Nacht unter Schutzgasatmosphäre bei 40 °C gerührt. Die Reaktions-
lösung wird in Ethylacetat (10 mL) aufgenommen und nacheinander mit verdünnter HCl
(2 mol/L, 2 mL), gesättigter NaHCO
3
-Lösung (2 × 10 mL), Wasser (20 mL) und gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent-
fernt. Das erhaltene Rohprodukt wird in Ethanol umkristallisiert und das Methylanthrachi-
non 26 als oranger, feinkristalliner Feststoff erhalten (419 mg, 1.37 mmol, 90 %, Smp.:
236.8 °C, Lit.:
[61]
76 %, Smp.: 238 °C).
1
H-NMR (200 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 2.41 (s, 3H, COCH
3
), 2.65 (s, 3H, CH
3
), 4.11 (s, 3H,
OCH
3
), 7.41 (dd, J
6’,7’
= 8.3 Hz, J
5’,7’
= 1.0 Hz, 1H, 7-H), 7.64 (s, 1H, 4-H), 7.79 (dd, J
5’,6’
=
7.8 Hz, J
6’,7’
= 8.3 Hz, 1H, 6-H), 8.00 (dd, J
5’,6’
= 7.8 Hz, J
5’,7’
= 1 Hz, 1H, 5-H), 13.30 (s, 1H,
OH).–
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 20.5 (CH
3
), 32.3 (COCH
3
), 57.1 (OCH
3
), 115.6
(C-9a), 118.8 (C-4), 120.7 (C-7), 121.2 (C-5), 132.6 (C-8a), 136.0 (C-2), 136.4 (C-6), 136.7
(C-10a), 136.8 (C-4a), 144.2 (C-3), 160.0 (C-8), 161.4 (s, C-1), 182.8 (s, C-10), 188.9 (s,
C-9), 203.9 (CO).–
5.4.1.10 Darstellung von
2-Acetyl-8-methoxy-3-methyl-9,10-dioxo-9,10-
dihydroanthracen-1-yl-propionat
(61)
O
OOMe O O
O
Das Methylanthrachinon 26 (419 mg, 1.35 mmol) wird in abs. CH
2
Cl
2
(5 mL) gelöst, nach-
einander bei Raumtempertur mit Pyridin (1 mL), Propionylchlorid (1 mL) und zuletzt mit
einer katatalytischer Menge DMAP (3 mol%) versetzt. Der Ester 61 wird in Form orange
Kristalle erhalten (484 mg, 1.32 mmol, 98 %, Smp.: 146.7 °C).
72 Experimenteller Teil
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.30 (t, J
2’’’,3’’’
= 7 Hz, 3H, CH
3
), 2.38 (s, 3H, CH
3
),
2.48 (s, 3H, CH
3
), 2.78 (q, 2H, 2’’’-H), 3.97 (s, 3H, OCH3), 7.30 (d, J
7,6
= 8.4 Hz, 1H, 7-H),
7.65 (t, J
6,7=6,5
= 8.4 Hz, 1H, 6-H), 7.85 (d, J
5,6
= 8.4 Hz, 1H, 5-H), 7.98 (s, 1H, 4-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 8.7 (C-3’’), 19.4 (C-1’’), 27.8 (C-2’’’), 31.6 (C-2’),
56.7 (C-4’), 118.6 (C-7), 119.4 (C-5), 122.6 (C-9a), 124.6 (C-8a), 126.6 (C-4), 133.7 (C-10a),
134.8 (C-6), 135.2 (C-4a), 140.6 (C-2), 142.1 (C-3), 146.0 (C-1), 160.2 (C-8), 172.5 (C-1’’’),
180.9 (C-9), 182.7 (C-10), 202.1 (C-1’).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2918 1762, 1669, 1583, 1466, 1352, 1260, 1188, 1127, 1030, 751.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 378 (4.48), 256 (5.15), 218 (5.13).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 366 (10), 310 (90), 295 (100), 225 (10), 190 (10), 152 (12), 119
(20), 97 (20), 57 (80), 36 (10).-
HRMS (EI, 70 eV, C
21
H
18
O
6
) = ber.: 366.1100
gef.: 366.1148
5.4.1.11 Darstellung von 1-Hydroxy-8-methoxy-3-methyl-2-(3-
oxopentanoyl)anthracene-9,10-dion (37)
O
O
O
M
e
O
H
O
O
1
45
81' 3'
1''
O
O
O
M
e
O
H
O
H
O
1
45
81' 3'
1''
Nach AAV 5 wird der Ester 61 (484 mg, 1.33 mmol) mit LiH (400 mg) in trockenem THF
(30 mL) umgesetzt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatogrphisch verfolgt. Das nach der
Aufarbeitung sehr sauber erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisation gereinigt
(CH
2
Cl
2
/Ether). Die 1,3-Diketoverbindung 37 (446 mg, 1.22 mmol, 92 % Smp.: 139.1 °C)
wird als feinkristalliner, gelber Feststoff erhalten und liegt in der NMR-Probenlösung voll-
ständig enolisiert vor.
Experimenteller Teil
73
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.20 (t, J
4’,5’
= 7.5 Hz, 3H, CH
3
), 2.45 (s, 3H, CH
3
),
2.48 (m, 1H, 4
a
’-H), 2.60 (m, 1H, 4
b
’-H), 4.07 (s, 3H, OCH
3
), 5.82 (s, 1H, 2’-H), 7.37 (dd,
J
7,5
= 0.7 Hz, J
7,6
= 8.5 Hz, 1H, 7-H), 7.62 (s, 1H, 4-H), 7.74 (t, J
6,7=6,5
= 8.5 Hz, 1H, 6-H),
7.95 (d, J
5,6
= 8.5 Hz, 1H, 5-H), 13.34 (s, 1H, OH), 15.50 (s, 1H, OH).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 9.4 (C-5’), 20.5 (C-1’’), 31.8 (C-4’), 56.7 (C-1’’’),
102.2 (C-2’), 115.2 (C-9a), 118.4 (C-7), 120.2 (C-5), 120.3 (C-4), 120.7 (C-8a), 132.2 (C-2),
132.4 (C-4a), 135.6 (C-10a), 135.9 (C-6), 145.4 (C-3), 160.0 (C-1), 161.0 (C-8), 182.5 (C-10),
184.7 (C-9), 188.4 (C-1’), 196.3 (C-3’).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2954, 1583, 1487, 1348, 1266, 1182, 1125, 1001, 748.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 409 (4.38), 257 (4.90), 221 (5.08).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 366 (20), 316 (50), 295 (70), 252 (10), 196 (10), 156 (14), 149
(20), 85 (30), 57 (90), 36 (10).-
HRMS (EI, 70 eV, C
21
H
18
O
6
) = ber.: 366.1100
gef.: 366.1065
5.4.1.12 Darstellung von 2-Ethyl-11-methoxy-5-methyl-1H-naphtho[2,3-
h]chromen-4,7,12-trion (62)
O
OOMe O
O
14
5
7
12
11
1'
1''
Die
1,3-Diketoverbindung 37 (446 mg, 1.22 mmol) wird unter Schutzgasatmosphäre mit TFA
(5 mL) versetzt. Nach vollständigem Umsatz wird CH
2
Cl
2
(10 mL) zugegeben und am Rota-
tionsverdampfer abdestilliert. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt. Das Rohprodukt
wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (3 g, Laufmittel: CH
2
Cl
2
) gereinigt und aus
PE/Et
2
O kristallisiert, um gelbe Kristalle des Ringschlussproduktes 62 zu erhalten (322 mg,
0.93 mmol, 76 %, Smp.: 219.7 – 223.4 °C).
74 Experimenteller Teil
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.44 (t, J
2’,1’
= 7.5 Hz, 3H, CH
3
), 2.80 (m, 2H, 1’-H),
2.99 (s, 3H, CH
3
), 4.03 (s, 3H, OCH
3
), 6.24 (s, 1H, 3-H), 7.36 (d, J
10,9
= 8.4 Hz, 1H, 7-H),
7.70 (dd, J
9,10
= 8.4 Hz, J
9,8
= 7.7 Hz 1H, 9-H), 7.85 (d, J
8,9
= 7.7 Hz, 1H, 8-H), 7.90 (s, 1H,
6-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 10.9 (C-2’), 23.9 (C-1’’), 27.2 (C-1’), 56.7 (C-1’’’),
110.9 (C-3), 118.5 (C-10), 119.3 (C-8), 122.4 (C-12a), 123.4 (C-11a), 124.4 (C-6), 126.5
(C-4a), 134.4 (C-9), 134.6 (C-7a), 135.0 (C-6a), 147.3 (C-5), 155.9 (C-12b), 159.7 (C-11),
170.6 (C-2), 179.5 (C-4), 180.6 (C-7), 183.1 (C-12).-
IR (ATR) = 2972, 1646, 1582, 1462, 1359, 1263, 1187, 1165, 900, 775.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 382 (3.98), 243 (4.60), 212 (4.43).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 348 (100), 331 (50), 264 (60), 259 (15), 208 (20), 186 (12), 119
(30), 91 (10), 57 (10), 37 (5).-
HRMS (EI, 70 eV, C
21
H
16
O
5
) = ber.: 348.1000
gef.: 348.1178
5.4.1.13 Darstellung von 2-Ethyl-11-hydroxy-5-methyl-1H-naphtho[2,3-
h]chromen-4,7,12-trion (63)
O
OOH O
O
14
5
7
12
11
1''
Das Methoxyanthrachinon 62 (787 mg, 2.31 mmol) wird unter Schutzgas in CH
2
Cl
2
(70 mL)
gelöst, bei -20 °C wird langsam eine BCl
3
-Lösung (9 mL, 9 mmol) zugetropft. Nach vollstän-
diger Umsetzung (DC-Kontrolle) wird bei 0 °C nacheinander mit NaHCO
3
-Lösung (20 mL)
und Wasser (20 mL) gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO
4
getrocknet und das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Kristallisation aus Diethylether wird
das Phenol 63 als oranger Feststoff erhalten (715 mg, 2.14 mmol, 93 % Smp.: 226.4 –
228.3 °C).
Experimenteller Teil
75
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.44 (t, J
2’,1’
= 7 Hz, 3H, CH
3
), 2.77 (m, 2H, 1’-H),
2.98 (s, 3H, CH
3
), 6.23 (s, 1H, 3-H), 7.36 (dd, J
10,9
= 8.3 Hz, J
10,8
= 1.1 Hz, 1H, 10-H), 7.64
(dd, J
9,10
= 8.3 Hz, J
9,8
= 7.7 Hz, 1H, 9-H), 7.77 (dd, J
8,9
= 7.7 Hz, J
8,10
= 1.1 Hz, 1H, 8-H),
7.99 (s, 1H, 6-H), 12.81 (s, 1H, OH).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 10.8 (C-2’), 24.1 (C-1’’), 27.3 (C-1’), 111.2 (C-3),
116.8 (C-11a), 119.2 (C-8), 119.6 (C-12a), 125.2 (C-10), 125.5 (C-6), 126.4 (C-4a), 132.2
(C-7a), 135.9 (C-6a), 136.2 (C-9), 149.7 (C-5), 156.6 (C-12b), 162.5 (C-11), 170.4 (C-2),
179.1 (C-4), 181.8 (C-7), 187.1 (C-12).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2974, 1671, 1644, 1580, 1455, 1342, 1259, 1192, 1162, 904, 769.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 400 (4.30), 235 (5.05), 212 (4.95).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 334 (100), 281 (30), 252 (20), 224 (5), 153 (25), 139 (25), 109
(10), 58 (32), 18 (15).-
HRMS (EI, 70 eV, C
20
H
14
O
5
) = ber.: 334.0841
gef.: 334.0840
5.4.1.14 Darstellung von 2-Ethyl-5-methyl-4,7,12-trioxo-7,12-dihydro-4H-naphtho[2,3-
h]chromen-11-yl acetat (64a)
O
OO O
O
14
5
7
12
11
1''
O
Nach AAV 5 entsprechend der Methode B wird Phenol 63 (789 mg, 2.36 mmol) in abs.
CH
2
Cl
2
(30 mL) gelöst und Pyridin (0.6 mL), Acetylchlorid (0.5 mL) und DMAP (3 mol%)
zugegeben. Der nahezu quantitativ entstehende Ester kristallisiert aus CH
2
Cl
2
/Et
2
O in Form
gelber Kristalle (717 mg, 2.15 mmol, 91 %, Smp.: 237.3 - 242.6 °C).
76 Experimenteller Teil
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.42 (t, J
2’,1’
= 7.5 Hz, 3H, CH
3
), 2.47 (s, 3H, CH
3
),
2.76 (m, 2H, 1’-H), 2.96 (s, 3H, CH
3
), 6.20 (s, 1H, 3-H), 7.42 (dd, J
10,9
= 7.9 Hz, J
10,8
=
1.2 Hz, 1H, 10-H), 7.75 (t, J
9,10=9,8
= 7.9 Hz, 1H, 9-H), 7.92 (s, 1H, 6-H), 8.16 (dd, J
8,9
= 7.9
Hz, J
8,10
= 1.2 Hz, 1H, 8-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 10.4 (C-2’), 21.1 (C-2’’’), 23.9 (C-1’’), 27.2 (C-1’),
111.2 (C-3), 121.4 (C-12a), 124.7 (C-6), 125.3 (C-8), 126.4 (C-11a), 126.5 (C-4a), 130.3
(C-10), 134.0 (C-7a), 134.3 (C-9), 135.0 (C-6a), 148.3 (C-5), 149.8 (C-11), 156.1 (C-12b),
169.5 (C-1’’’), 170.2 (C-2), 179.2 (C-4), 179.9 (C-12), 182.1 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2980, 1758, 1661, 1277, 1192, 1139, 907, 782.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 378 (4.90), 244 (5.43), 217 (5.44).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 376 (80), 334 (100), 281 (20), 252 (10), 182 (5), 139 (15), 91 (20),
57 (20), 43 (40).-
HRMS (EI, 70 eV, C
22
H
16
O
6
) = ber.: 376.0947
gef.: 376.0948
5.4.1.15 Darstellung von 2-Ethyl-5-methyl-4,7,12-trioxo-7,12-dihydro-4H-
naphtho[2,3-h]chromen-11-yl pentanoat (64b)
O
O O
O
O
O
14
5
7
12
11
1
'
1''
1'''
Nach AAV 5 entsprechend der Methode B wird Phenol 63 (200 mg, 0.6 mmol) in abs.
CH
2
Cl
2
(100 mL) gelöst und Pyridin (0.5 mL), Acetylchlorid (0.5 mL) und DMAP (3 mol%)
zugegeben. Das Rohprodukt wird auf einer Kieselgelplatte chromatographisch gereinigt, um
das Startmaterial 43 vom Produkt 44b zu trennen. Der Ester 64b kristallisiert aus
CH
2
Cl
2
/Et
2
O in Form gelber Kristalle (180 mg, 0.43 mmol, 72 %, Smp.: 212.8 – 215.4 °C).
Experimenteller Teil
77
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.03 (t, J
5’’’,4’’’
= 7.4 Hz , 3H, 5’’’-H), 1.42 (t, J
2’,1’
=
7.5 Hz, 3H, 2’-H), 1.55 (m, 2H, 4’’’-H), 1.87 (m, 2H, 3’’’-H), 2.74 (q, 2H, 1’-H), 2.79
(m, 2H, 2’’’-H), 2.98 (s, 3H, 1’’-H), 6.22 (s, 1H, 3-H), 7.42 (dd, J
10,9
= 7.9 Hz, J
10,8
= 1.2 Hz,
1H, 10-H), 7.76 (t, J
9,10=9,8
= 7.9 Hz, 1H, 9-H), 7.96 (s, 1H, 6-H), 8.20 (dd, J
8,9
= 7.9 Hz,
J
8,10
= 1.2 Hz, 1H, 8-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 10.6 (C-2’), 13.8 (C-5’’’), 22.4 (C-4’’’), 23.9
(C-1’’’), 26.6 (C-3’’’), 27.2 (C-1’), 34.1 (C-2’’’), 111.2 (C-3), 121.5 (C-4a), 124.5 (C-6),
125.2 (C-8), 126.5 (C-11a), 126.6 (C-12a), 130.4 (C-10), 134.0 (C-7a), 134.2 (C-9), 135.0
(C-6a), 148.3 (C-5), 149.9 (s, C-11), 156.1 (C-13), 170.2 (C-2), 172.2 (C-1’’’), 179.3 (C-4),
180.0 (s,C-12), 182.2 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2960, 1756, 1650, 1553, 1280, 1165, 1142, 918, 783.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 375 (4.69), 238 (5.43), 213 (5.30).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 418 (30), 334 (100), 305 (10), 244 (25), 216 (10), 139 (5), 119
(15), 57 (30), 18 (20).-
HRMS (EI, 70 eV, C
25
H
22
O
6
) = ber.: 418.1416
gef.: 418.1416
5.4.1.16 Radikalische Bromierung von 64b
[63]
Zu einer Lösung des Chromens 64b (80 mg, 0.19 mmol) in abs. CCl
4
(15 mL) wird eine ver-
dünnte Lösung von Br
2
in CCl
4
(0.8 mmol, 0.08 mmol/mL, 10 mL) gegeben. Unter Schutz-
gasatmosphäre wird die Lösung für etwa 1-2 h mit einer 100 W Lampe bestrahlt und dabei
der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Reaktion wird abgebro-
chen, bevor die Ausgangsverbindung vollständig verbraucht ist. Das Lösemittel wird im Va-
kuum entfernt und nach der Trennung auf einer Kiesegelplatte (1 mm, Laufmittel: CH
2
Cl
2
)
kann neben der einfach bromierten Verbindung 65a (34 mg, 0.07 mmol, 36 %, Smp.: 179 –
183 °C) die zweifach bromierte Verbindung 65b (35 mg, 0.06 mmol, 32 %, Smp.:173 –
177 °C) isoliert werden und das Startmaterial (24 mg, 0.05 mmol, 30 %) zurück gewonnen
werden.
78 Experimenteller Teil
Daten für 2-(1-Bromethyl)-5-methyl-4,7,12-trioxo-7,12-dihydro-4H-naphtho[2,3-
h]chromen-11-yl pentanoat (45a):
O
O OOVal
O
B
r
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.03 (t, J
5’’’,4’’’
= 7.4 Hz, 3H, CH
3
), 1.54 (m, 2H,
4’’’-H), 1.88 (m, 2H, 3’’’-H), 2.17 (d, J
2’,1’
= 6.9 Hz, 3H, 2’-H), 2.79 (m, 2H, 2’’’-H), 2.97
(s, 3H, CH
3
), 4.94 (q, J
1’,2’
= 7 Hz, 3H, 1’-H), 6.42 (s, 1H, 3-H), 7.45 (dd, J
10,9
= 7.8 Hz,
J
10,8
= 1.5 Hz, 1H, 10-H), 7.77 (t, J
9,10=9,8
= 7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.00 (s, 1H, 6-H), 8.20 (dd,
J
8,9
= 7.8 Hz, J
8,10
= 1.5 Hz, 1H, 8-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 13.8 (C-5’’’), 22.4 (C-2’), 22.5 (C-4’’’), 23.9
(C-1’’), 26.6 (C-3’’’), 34.2 (C-2’’’), 41.7 (C-1’), 110.8 (C-3), 121.7 (C-4a), 125.2 (C-8),
125.2 (C-6), 126.4 (C-12a), 126.6 (C-11a), 130.5 (C-10), 133.9 (C-7a), 134.4 (C-9), 135.4
(C-6a), 148.3 (C-5), 150.0 (C-11), 155.9 (C-13), 165.9 (C-2), 172.2 (C-1’’’), 179.3 (C-4),
179.7 (C-12), 182.1 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2957, 1750, 1644, 1269, 1200, 1136, 917, 759.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 364 (4.39), 246 (4.93), 212 (4.97).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 496 (60), 348 (15), 334 (85), 281 (25), 252 (10), 167 (10), 119
(20), 85 (90), 57 (100) .-
HRMS (EI, 70 eV, C
37
H
44
O
6
Si) = ber.: 496.0522
gef.: 496.0498
Experimenteller Teil
79
Daten für 2-(1-Bromethyl)-5-(brommethyl)-4,7,12-trioxo-7,12-dihydro-4H-naphtho[2,3-
h]chromen-11-yl pentanoat (65b):
O
O OO
O
B
r
O
Br
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.03 (t, J
5’’’,4’’’
= 7.3 Hz, 3H, CH
3
), 1.54 (m, 2H,
4’’’-H), 1.87 (m, 2H, 3’’’-H), 2.19 (d, J
2’,1’
= 7.5 Hz, 3H, 2’-H), 2.79 (m, 2H, 2’’’-H), 4.96 (q,
J
1’,2’
= 7 Hz, 3H, 1’-H), 5.34 (d, J
gem
= 12.5 Hz, 2H, 1’’-H), 6.48 (s, 1H, 3-H), 7.47 (dd, J
10,9
=
7.8 Hz, J
10,8
= 1 Hz, 1H, 10-H), 7.79 (t, J
9,10=9,8
= 7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.20 (dd, J
8,9
= 7.8 Hz,
J
8,10
= 1.5 Hz, 1H, 8-H), 8.22 (s, 1H, 6-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 13.8 (C-5’’’), 22.4 (C-2’),22.5 (C-4’’’), 26.6
(C-3’’’), 30.8 (C-1’’), 34.1 (C-2’’’), 41.4 (C-1’), 110.9 (C-3), 123.6 (C-4a), 124.9 (C-12a),
125.3 (C-8), 125.5 (C-6), 126.5 (C-11a), 130.7 (C-10), 133.7 (C-7a), 134.7 (C-9), 136.1
(C-6a), 145.4 (C-5), 150.0 (C-11), 155.9 (C-13), 166.2 (C-2), 172.1 (C-1’’’), 178.2 (C-4),
179.4 (C-12), 181.3 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2955, 1756, 1650, 1272, 1168, 1137, 900, 786.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 374 (4.25), 248 (5.02), 220 (5.00).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 573 (5), 492 (5), 412 (25), 348 (15), 334 (30), 281 (25), 252 (10),
167 (10), 149 (15), 85 (60), 57 (50) .-
HRMS (EI, 70 eV, C
25
H
20
Br
2
O
6
) = ber.: 573.9627
gef.: 573.9650
80 Experimenteller Teil
5.4.1.17 Radikalische Bromierung von 64a
[63]
O
OO O
O
14
5
7
12
11
1''
O
B
r
Zu einer Lösung des Chromens 64a (100 mg, 0.27 mmol) in abs. CCl
4
(50 mL) wird eine ver-
dünnte Lösung von Br
2
in CCl
4
(0.8 mmol, 0.08 mmol/mL, 10 mL) gegeben. Unter Schutz-
gasatmosphäre wird die Lösung für etwa 1-2 h mit einer 100 W Lampe bestrahlt und dabei
der Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Reaktion wird abgebro-
chen, bevor die Ausgangsverbindung vollständig verbraucht ist. Das Lösemittel wird im Va-
kuum entfernt und nach der Trennung auf einer Kiesegelplatte (1 mm, Laufmittel: CH
2
Cl
2
)
kann neben der einfach bromierten Verbindung 66 (60 mg, 0.13 mmol, 50 %, Smp.: 179 °C)
das Startmaterial 64a (50 mg, 0.13 mmol, 49 %) zurück gewonnen werden.
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 2.18 (d, J
2’,1’
= 6.9 Hz, 3H, 2’-H), 2.51 (s, 3H,
COCH
3
), 2.98 (s, 3H, CH
3
), 4.95 (q, J
1’,2’
= 7 Hz, 3H, 2’-H), 6.43 (s, 1H, 3-H), 7.46
(dd, J
10,9
= 7.9 Hz, J
10,8
= 1.3 Hz, 1H, 10-H), 7.78 (t, J
9,10=9,8
= 7.9 Hz, 1H, 9-H), 8.01 (s, 1H,
6-H), 8.21 (dd, J
8,9
= 7.9 Hz, J
8,10
= 1.3 Hz, 1H, 8-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 22.4 (C-2’), 23.9 (C-1’’), 41.3 (C-1’), 110.8 (C-3),
121.7 (C-4a), 125.2 (C-8), 125.2 (C-6), 126.4 (C-12a), 126.6 (C-11a), 130.5 (C-10), 133.9
(C-7a), 134.4 (C-9), 135.4 (C-6a), 148.3 (C-5), 150.0 (C-11), 155.9 (C-13), 165.9 (C-2), 179.3
(C-4), 179.7 (C-12), 182.1 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2957, 1733, 1655, 1464, 1446, 1309, 1189, 1075, 1020, 847.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] =356 (3.99), 253 (4.74), 212 (5.13).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 454 (40), 412 (70), 374 (20), 333 (70), 281 (65), 252 (20), 197
(25), 141 (30), 111 (60), 57 (75), 43 (90).-
HRMS (EI, 70 eV, C
19
H
18
O
6
) = ber.: 454.0052
Experimenteller Teil
81
gef.: 453.9987
5.4.1.18 Darstellung von 1-(11-Acetoxy-5-methyl-4,7,12-trioxo-7,12-dihydro-4H-
naphtho[2,3-h]chromen-2-yl)ethyl)triphenylphosphoniumbromid (67)
O
OO O
O
OPPh
3
Br
Bromid 46 (84 mg, 0.17 mmol) wird mit Triphenylphosphin (44.5 mg, 0.17 mmol) in trocke-
nem Toluol (10 mL) unter Rückfluß (4 h) erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach auf die
Hälfte eingeengt und mit Diethylether (5 mL) vesetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit
Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Das Phosphoniumsalz 47 wird als orangegelber Feststoff erhalten (123 mg, 0.16 mmol, 95 %,
Smp.: 218 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.42 (t, J
2’,1’
= 7.5 Hz, 3H, CH
3
), 2.47 (s, 3H, CH
3
),
2.76 (m, 2H, 1’-H), 2.96 (s, 3H, CH
3
), 6.20 (s, 1H, 3-H), 7.42 (m, 16H, Phenyl-H, 10-H), 7.75
(t, J
9,10=9,8
= 7.9 Hz, 1H, 9-H), 7.92 (s, 1H, 6-H), 8.16 (dd, J
8,9
= 7.9 Hz, J
8,10
= 1.2 Hz, 1H,
8-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 10.4 (C-2’), 21.1 (C-2’’’), 23.9 (C-1’’), 111.2 (C-3),
121.4 (C-12a), 124.7 (C-6), 125.3 (C-8), 126.2 (C-11a), 126.5 (C-4a), 126.7 (C-Ph), 128.6
(C-Ph), 128.7 (C-Ph), 130.4 (C-10), 130.9 (C-Ph), 132.3 (C-Ph), 134.0 (C-Ph), 134.3 (C-7a),
134.3 (C-9), 135.0 (C-6a), 148.3 (C-5), 149.8 (C-11), 156.1 (C-12b), 169.5 (C-1’’’), 170.2
(C-2), 179.2 (C-4), 179.9 (C-12), 182.1 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2934, 1757, 1648, 1442, 1237, 1137, 901, 758.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 368 (4.33), 225 (5.15), 208 (5.07).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 637 (2), 594 (2), 454 (4), 436 (4), 376 (5), 309 (25), 277 (100),
201 (30), 183 (80), 123 (35), 77 (40), 43 (45).-
82 Experimenteller Teil
5.4.1.19 Darstellung von (1-(5-methyl-4,7,12-trioxo-11-(pentanoyloxy)-7,12-
dihydro-4H-naphtho[2,3-h]chromen-2-yl)ethyl)triphenylphosphoniumbro-
mid (67)
O
O OO
O
O
PPh
3
Br
Bromid 46 (60 mg, 0.12 mmol) wird mit Triphenylphosphin (31 mg, 0.12 mmol) in trocke-
nem Toluol (10 mL) unter Rückfluß (4 h) erhitzt. Das Lösungsmittel wird danach auf die
Hälfte eingeengt und mit Diethylether (5 mL) vesetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit
Ether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Das Phosphoniumsalz 47 wird als orangegelber Feststoff erhalten (84 mg, 0.11 mmol, 93 %,
Smp.: 232.6 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.03 (t, J
5’’’,4’’’’
= 7.4 Hz, 3H, CH
3
), 1.20 (t, J
1’,2’
=
7.0 Hz, 3H, 1’-H), 1.54 (m, 2H, 4’’’-H), 1.88 (m, 2H, 3’’’-H), 2.15 (d, J
2’,1’
= 6.9 Hz, 3H,
2’-H), 2.79 (m, 2H, 2’’’-H), 2.97 (s, 3H, CH
3
), 6.42 (s, 1H, 3-H), 7.42 – 7.69 (m, 16H, Phe-
nyl-H, 10-H), 7.77 (t, J
9,10=9,8
= 7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.00 (s, 1H, 6-H), 8.20 (dd, J
8,9
= 7.8 Hz,
J
8,10
= 1.5 Hz, 1H, 8-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 13.8 (C-5’’’), 22.4 (C-2’), 22.5 (C-4’’’), 23.9
(C-1’’), 26.6 (C-3’’’), 34.2 (C-2’’’), 41.7 (C-1’), 110.8 (C-3), 121.7 (C-4a), 125.2 (C-8),
125.2 (C-6), 126.4 (C-12a), 126.6 (C-11a), 126.7 (C-Ph), 128.4 (C-Ph), 128.6 (C-Ph), 130.1
(C-10), 130.6 (C-Ph), 131.9 (C-Ph), 133.7 (C-Ph), 130.5 (C-10), 133.9 (C-7a), 134.4 (C-9),
135.4 (C-6a), 148.3 (C-5), 150.0 (C-11), 155.9 (C-13), 165.9 (C-2), 172.2 (C-1’’’), 179.3
(C-4), 179.7 (C-12), 182.1 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2957, 1750, 1644, 1269, 1200, 1136, 917, 759.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 359 (4.31), 241 (4.86), 214 (4.92).-
Experimenteller Teil
83
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 758 (60), 639 (5), 594 (5), 348 (15), 334 (85), 281 (25), 252 (10),
167 (10), 119 (20), 85 (90), 57 (100).-
5.4.1.19 Darstellung von 5-Methyl-4,7,12-trioxo-2-(prop-1-en-2-yl)-7,12-dihydro-
4H-naphtho[2,3-h]chromen-11-yl-pentan (69b)
[96]
O
O O
O
O
O
Der Ester 64b (50 mg, 0.12 mmol) wird bei Raumtemperatur in DMF (5 mL) gelöst, nachein-
ander mit Pyridin (1 mL, 12.4 mmol), BrCH
2
Cl (0.6 mL, 9 mmol)und DMAP (kat. Menge)
versetzt. Die Reaktionslösung wird unter Rückfluss für 1 h gerührt. Der weisse Niederschlag
wird über Celite abfiltriert. Die Reaktionslösung wird mit CH
2
Cl
2
(30 mL) aufgenommen und
mehrmals mit Wasser (3 x 20 mL) ausgeschüttelt, dann mit HCl-Lösung (2N, 20 mL) und
erneut mit Wasser (20 mL) extrahiert. Die organische Phase wird über NaSO
4
getrocknet und
das Lösungsmittel eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung wird das Produkt
69b als gelbliche Kristalle isoliert (39 mg, 0.09 mmol, 76 %, Smp.: 195.7 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.05 (t, J
2’,1’
= 7.4 Hz, 3H, H), 1.57 (m, 2H, 4’’’-H),
1.89 (m, 2H, 3’’’-H), 2.16 (s, 3H, 1’-H), 2.81 (m, 2H, 2’’’-H), 3.03 (s, 3H, CH
3
), 5.67 (s, 1H,
3a’-H), 6.44 (s, 1H, 3-H), 6.74 (s, 1H, 3b’-H), 7.46 (dd, J
10,9
= 7.8 Hz, J
10,8
= 1.3 Hz, 1H,
10-H), 7.79 (t, J
9,10=9,8
= 7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.00 (s, 1H, 6-H), 8.23 (dd, J
8,9
= 7.8 Hz, J
8,10
=
1.3 Hz, 1H, 6-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 13.8 (C-5’’’), 18.6 (C-1’), 22.4 (C-4’’’), 23.9 (C-1’’),
26.5 (C-3’’’), 34.1 (C-2’’’), 109.9 (C-3), 121.4 (C-4a), 122.6 (C-3’), 124.8 (C-6), 125.2 (C-8),
126.3 (C-12a) 126.5 (C-11a), 130.6 (C-10), 134.0 (C-7a), 134.3 (C-9), 135.0 (C-6a), 135.3
(C-2’), 148.4 (C-5), 150.0 (C-11), 155.7 (C-13), 162.8 ( C-2), 172.1 (C-1’’’), 179.9 (C-4),
180.2 (C-12), 182.2 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2924, 1647, 1464, 1341, 1314, 1262, 1141, 933, 830, 722.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 376 (3.43), 237 (4.11).-
84 Experimenteller Teil
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 430 (70), 346 (100), 318 (20), 252 (10), 223 (5), 168 (5), 139 (10),
85 (20), 57 (25).-
HRMS (EI, 70 eV, C
26
H
22
O
6
)) = ber.: 430.1416
gef.: 430.1415
5.4.1.20 Darstellung von 5-Methyl-2-(2-methyloxiran-2-yl)-4,7,12-trioxo-7,12-
dihydro-4H-naphtho[2,3-h]chromen-11-yl-pentanoat (70b)
[103]
O
O O
O
O
O
O
Das Olefin 69b (20 mg, 0.05 mmol) wird nach AAV 10 bei Raumtemperatur in abs. CH
2
Cl
2
(5 mL) gelöst und mit m-CPBA (20 mg, 0.01 mmol) versetzt. Nach säulenchromatographi-
scher Reinigung des Rohproduktes werden hellgelbe Kristalle des Epoxids 70b erhalten
(18 mg, 0.04 mmol, 89 %, Smp.: 181.1 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.05 (t, J
2’,1’
= 7.4 Hz, 3H, 5’’’-H), 1.57 (m, 2H,
4’’’-H), 1.85 (s, 3H, 1’-H), 1.88 (m, 2H, 3’’’-H), 2.80 (m, 2H, 2’’’-H), 3.01 (s, 3H, 1’’-H),
3.05 (d, J
3a’,3b’
= 5.7 Hz 1H, 3a’-H), 3.46 (d, J
3b’,3a’
= 5.7 Hz 1H, 3a’-H), 6.47 (s, 1H, 3-H),
7.45 (dd, J
10,9
= 7.8 Hz, J
10,8
= 1.3 Hz, 1H, 10-H), 7.78 (t, J
9,10=9,8
= 7.8 Hz, 1H, 9-H), 8.01
(s, 1H, 6-H), 8.21 (dd, J
8,9
= 7.8 Hz, J
8,10
= 1.3 Hz, 1H, 8-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 13.8 (C-5’’’), 17.8 (C-1’), 22.4 (C-4’’’), 23.9 (C-1’’),
26.5 (C-3’’’), 34.1 (C-2’’’), 53.9 (C-2’), 55.8 (C-3’) 110.4 (C-3), 121.4 (C-4a), 125.2 (C-6),
125.3 (C-8), 126.5 (C-12a), 126.6 (C-11a), 130.6 (C-10), 133.9 (C-7a), 134.4 (C-9), 135.3
(C-6a), 148.5 (C-5), 150.0 (C-11), 155.8 (C-13), 166.2 (C-2), 172.1 (C-1’’’), 179.0 (C-4),
179.9 (C-12), 182.1 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2939, 1653, 1464, 1446, 1341, 1281, 1142, 1080, 902, 833, 723.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 371 (3.14), 242 (3.87), 209 (4.02).-
Experimenteller Teil
85
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 446 (15), 398 (10), 362 (35), 344 (30), 281 (40), 223 (5), 167 (20),
149 (70), 139 (20), 97 (20), 85 (40), 69 (40), 57 (100), 57 (25).-
HRMS (EI, 70 eV, C
26
H
22
O
7
)) = ber.: 446.1366
gef.: 446.1369
5.4.1.21 Darstellung von 11-Methoxy-5-methyl-2-(prop-1-en-2-yl)-1H-
naphtho[2,3-h]chromen-4,7,12-trion (69a)
O
O O
O
OMe
Der Methoxyether 62 (80 mg, 0.23 mmol) wird bei Raumtemperatur mit Pyridin (1 mL,
12.4 mmol), BrClCH
2
(0.6 mL, 9 mmol) und einer kat. Menge DMAP (3 mol%) versetzt und
bei 100 °C für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird DMF (10 mL) hinzugefügt und für
weitere 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wird das DMF im Vakuum
eingeengt, der Rückstand mit CH
2
Cl
2
(10 mL) aufgenommen und die organische Phase nach-
einander mit HCl-Lsg (2 mol/L, 10 mL), Wasser (10 mL), gesättigter NaCl-Lsg. extrahiert,
dann über Na
2
SO
4
getrocknet und am Vakuum eingeengt. Nach der säulenchromatographi-
schen Reinigung werden gelbe Kristalle erhalten (65 mg, 0.18 mmol, 79 %, Smp.: 227.2 –
229.8 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 2.16 (s, 3H, 1’-H), 2.97 (s, 3H, 1’’-H), 4.04 (s, 3H,
1’’’-H), 5.69 (s, 1H, 3a’-H), 6.38 (s, 1H, 3-H), 6.79 (s, 1H, 3b’-H), 7.35 (d, J
10,9
= 8.0 Hz, 1H,
10-H), 7.79 (t, J
9,10=9,8
= 8.0 Hz, 1H, 9-H), 8.00 (s, 1H, 6-H), 8.23 (dd, J
8,9
= 8.0 Hz, 1H,
6-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 18.6 (C-1’), 23.8 (C-1’’), 56.8 (C-1’’’), 109.8 (C-3),
118.6 (C-10), 119.3 (C-8), 122.4 (C-4a), 123.4 (C-3’), 123.5 (C-11a), 124.5 (C-6), 126.3
(C-12a), 134.4 (C-6a), 134.5 (C-9), 135.5 (C-7a), 135.3 (C-2’), 147.3 (C-5), 155.5 (C-13),
159.8 (C-11), 162.9 (C-2), 180.1 (C-4), 180.7 (C-12), 183.1 (C-7).-
86 Experimenteller Teil
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2925, 1643, 1557, 1465, 1443, 1330, 1279, 1127, 957, 823, 776.-
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 382 (4.44), 241 (5.12).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 360 (100), 343 (35), 314 (20), 293 (60), 266 (60), 248 (10), 202
(20), 180 (20), 152 (45), 139 (35), 101 (10), 76 (20), 57 (20).-
HRMS (EI, 70 eV, C
26
H
22
O
6
) = ber.: 360.0998
gef.: 360.0998
5.4.1.22 Darstellung von 11-Methoxy-5-methyl-2-(2-methyloxiran-2-yl)-1H-
naphtho[2,3-h]chromen-4,7,12-trion (70a)
O
O O
O
OMe
O
Das Olefin 69a (40 mg, 0.11 mmol) wird nach AAV 10 bei Raumtemperatur in abs. CH
2
Cl
2
(5 mL) gelöst und mit m-CPBA (26 mg, 0.15 mmol) versetzt. Nach säulenchromatographi-
scher Reinigung des Rohproduktes werden hellgelbe Kristalle des Epoxids 70a erhalten
(39 mg, 0.1 mmol, 93 %, Smp.: 236.7 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.90 (s, 3H, 1’-H), 2.98 (s, 3H, 1’’-H), 3.08 (d,
J
3a’,3b’
= 5.6 Hz 1H, 3a’-H), 3.51 (d, J
3b’,3a’
= 5.6 Hz 1H, 3a’-H), 4.07 (s, 3H, 1’’’-H), 6.49 (s,
1H, 3-H), 7.38 (d, J
10,9
= 7.8 Hz, 1H, 10-H), 7.72 (t, J
9,10=9,8
= 7.8 Hz, 1H, 9-H), 7.90 (s, 1H,
6-H), 7.98 (dd, J
8,9
= 7.8 Hz, 1H, 6-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 14.1 (C-5’’’), 18.2 (C-1’), 23.8 (C-1’’), 53.9 (C-2’),
55.8 (C-3’), 110.3 (C-3), 118.4 (C-10), 119.5 (C-8), 122.5 (C-4a), 125.2 (C-6), 125.3 (C-8),
124.9 (C-12a), 125.4 (C-11a), 134.5 (C-9), 134.8 (C-7a), 135.2 (C-2’), 135.8 (C-6a), 147.4
(C-5), 155.7 (C-13), 159.8 (C-11), 166.4 (C-2), 179.8 (C-4), 182.8 (C-12), 183.0 (C-7).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2932, 1638, 1551, 1465, 1446, 1332, 1283, 1127, 1082, 957, 823, 776.-
Experimenteller Teil
87
UV (MeOH): λ
max
(lg ε) [nm] = 367 (3.62), 231 (4.06).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 376 (100), 359 (80), 344 (60), 319 (20), 293 (70), 265 (20), 265
(20), 247 (20), 167 (10), 149 (40), 139 (15), 97 (20), 83 (25), 71 (20), 57 (40).-
HRMS (EI, 70 eV, C
26
H
22
O
6
)) = ber.: 376.0947
gef.: 376.0941
5.4.2 Konvergenter Syntheseweg
5.4.2.1 Darstellung von (2S, 5S)-2-tert-Butyl-5-methyl-1,3-dioxolan-4-on (47a)
[81]
O
O
O
t
B
u
L-Milchsäure (48) (5 g, 55.5 mmol) wird mit Pivalaldehyd (84) (18 mL, 167 mmol) nach
AAV 8 zum Oxolan umgesetzt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel
(PE/EA, 95:5) gereinigt. Nur das cis-Produkt 47a wird als farblose Flüssigkeit erhalten (7.72
g, 48.8 mmol, 88 %) (Lit.: 93 %, 4:1 cis/trans).
[81]
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 0.91 (s, 9H,
t
Bu), 1.42 (d, J
6,5
= 7 Hz, 3H, 6-H), 4.29
(d x q, J
5,2
=1 Hz, J
5,6
= 7 Hz, 1H, 5-H), 5.08 (d, J
2,5
= 1Hz, 1H, 2-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 16.0 (C-3), 23.2 (C-2’’), 34.2 (C-1’’), 71.3 (C-2),
109.1 (C-1’), 173.7 (C-1).-
5.4.2.2 Darstellung von (2S,5R)-2-tert-Butyl-5-ethyl-5-methyl-1,3-dioxolan-4-on (85a)
und (2S,5S)-2-tert-butyl-5-ethyl-5-methyl-1,3-dioxolan-4-on (85b)
52a
O
O
O
t
Bu
O
O
O
t
Bu 52b
2-Hydroxy-2-methylbuttersäure (50) (2 g, 25.4 mmol) wird mit Pivalaldehyd (84) (8.3 mL,
76.2 mmol) nach AAV 8 zum Oxolan umgesetzt. Das Rohprodukt wird säulenchroma-
88 Experimenteller Teil
tographisch an Kieselgel (PE/EA, 95:5) gereinigt und zwei Produkte (78a) (2.1 g, 11.2 mmol,
44 %) und (78b) (2.17 g, 11.7 mmol, 46 %) erhalten.
1
H-NMR ( MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 0.71 (t, J
7,6
= 2 Hz, 3H, 7-H), 0.97 (C-2’’), 1.18 (s, 3H,
1’-H), 1.81 (s, 2H, 6-H), 5.19 (m, 1H, 2-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 7.9 (C-7), 24.2 (C-2’’), 25.6 (C-1’), 30.4 (C-6), 34.7
(C-1’’), 93.1 (C-5), 118.9 (C-2), 170.3 (C-4).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2972, 2878, 1798, 1461, 1365, 1157,1039, 971, 890.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 287 (4.14), 219 (4.94).-
MS (CI, iso-Butan): m/z (%) = 187 (25) [M+1]
+
, 159 (5), 113 (5), 57 (10), 43 (15).-
5.4.2.3 Darstellung von 5-Ethyl-2,2,5-trimethyl-1,3-dioxolan-4-on (86)
O
O
O
Das racemische Gemisch der α-Hydroxsäure 50 (2.54 g, 21.2 mmol) wird in CH
2
Cl
2
(100 mL) gelöst, mit Aceton (10 mL) und BF
3
-Etherat-Lösung (10 mL) versetzt. Die Lösung
wird bei RT über Nacht gerührt und am nächsten Tag mit NH
4
Cl-Lsg. (100 mL) extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser (100 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und
eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung wird das Oxolan als eine farblose
Flüssigkeit erhalten (3.6 g, 19.3 mmol, 91 %).
1
H-NMR ( MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 0.78 (t, J
4,3
= 2 Hz, 3H, 4-H), 1.27 (s, 3H, 1’-H), 1.41
(s, 6H, 2’’-H), 1.55 (m, 2H, 3-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 7.9 (C-4), 24.2 (C-1’), 27.6 (C-2’’), 31.6 (C-3), 80.4
(C-2), 108.8 (C-1’’), 170.5 (C-1).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2986, 1787, 1615, 1342, 1270, 1185, 1158, 771.-
Experimenteller Teil
89
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 258 (5.03), 207 (4.72).-
MS (CI, iso-Butan): m/z (%) = 159 (25) [M+1]
+
, 89 (5), 57 (10), 43 (10).-
5.4.2.4 Darstellung von Methyl 2-hydroxy-2-methylbutanoat (87)
MeO
O
O
H
Das Oxolan 79 (500 mg, 3.16 mmol) wird in Methanol (2 mL) vorgelegt und auf 0 °C ge-
kühlt. Nach ca. 5 min wird NaOMe (205 mg, 3.79 mmol) portionsweise zugegeben und für
weitere 2 h gerührt. Danach wird gesättigter NH
4
Cl-Lösung (10 mL) zugegen und mit Ethyl-
acetat (10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dann mit Wasser (10
mL) und gesättigter NaCl-Lösung (10 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und einge-
engt.
Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kieselgel (PE/EA, 3:1) gereinigt. Der Me-
thylester 80 wird als farblose Flüssigkeit isoliert (384 mg, 2.91 mmol, 92 %).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 0.77 (t, 3H, CH
3
), 1.28 (s, 3H, CH
3
), 1.57
(m, J
3a’,3b’
= Hz, 1H, 3a’-H), 1.66 (m, J
3b’,3a’
= Hz, 1H, 3b’-H), 3.67 (s, 3H, CO
2
Me).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 7.76 (C-4), 25.36 (C-2’), 32.97 (C-3), 52.40 (C-1’),
74.97 (C-2), 177.42 (C-1).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 3515, 2974, 1727, 1458, 1240, 1175, 977, 1146, 867, 757.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 236 (4.25).-
MS (CI, iso-Butan): m/z (%) = 133 (10) [M+1]
+
, 119 (10), 101 (8), 73 (10), 57 (10), 43 (25).-
5.4.2.5 Darstellung von Methyl 2-(benzyloxy)-2-methylbutanoat (88)
90 Experimenteller Teil
MeO
O
O
B
n
NaH (213 mg, 5.32 mmol) und THF (20 mL) werden in einem Kolben unter Schutzgas vorge-
legt und auf 0 °C gekühlt. Der Alkohol 87 (351 mg, 2.66 mmol) wird in THF (10 mL) ver-
dünnt, langsam zugetropft und ca. 30 min. gerührt. Danach wird Benzylbromid (0.48 mL,
4 mmol) zugetropft und eine katalytische Menge Tetrabutylammoniumiodid (30 mg) zuge-
fügt. Die Reaktionslösung wird dann 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird ges.
NH
4
Cl-Lösung (50 mL) zugegeben und mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden dann mit Wasser (50 mL) und gesättigter NaCl-Lösung (20 mL)
gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchroma-
tographisch an Kieselgel (PE/EA, 9:1) gereinigt. Benzylether 88 wird als farblose Flüssigkeit
isoliert (526 mg, 2.37 mol, 89 %).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 0.97 (t, J
4,3=3,4
= 7 Hz, 3H, 4-H), 1.51 (s, 3H, 2’-H),
1.88 (m, 2H, 3-H), 3.76 (s, 3H, CO
2
Me), 4.49 (s, 2H, 1’’-H), 7.00 – 7.34 (m, 5H, Ar-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 7.85 (C-4), 20.94 (C-2’), 31.59 (C-3), 51.84 (C-1’),
66.64 (C-1’’), 80.84 (C-2), 127.54 (C-7’’, C-3’’), 128.23 (C-5’’), 138.83 (C-6’’, C-4’’),
174.90 (C-1).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 3088, 1734, 1496, 1235, 1157, 861, 834.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 275 (4.00), 228 (4.14).-
MS (CI, iso-Butan): m/z (%) = 223 (20) [M+1]
+
, 177 (10), 133 (8), 91 (10), 73 (5), 57 (10), 43
(25).-
5.4.2.6 Darstellung von (Z)-tert-Butyl-6-(benzyloxy)-3-hydroxy-6-methyl-5-oxooct-3-
enoat (89)
O
O
B
n
OHO
t
BuO
Zu einer Lösung von LDA (97.24 mmol) in THF (300 mL) wird bei -78 °C unter Schutzgas
tert-Butylacetoacetat (7.63 mL, 45.97 mmol) gelöst in THF (10 mL), zugetropft und innerhalb
Experimenteller Teil
91
1 h auf -10 °C erwärmt. Die Reaktionslösung wird für weiter 30 min. bei dieser Temperatur
gehalten und dann erneut wieder auf -78 °C gekühlt. Der Methylester 88 (2.54 g, 11.44 mmol)
wird in THF (10 mL) gelöst, zu der Dianion-Lösung zugetropft und innerhalb 2 h auf Raum-
temperatur gebracht. Anschließend wird bei 0 °C mit verdünnter HCl-Lösung (2 mol/L,
100 mL) angesäuert und mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die organische Phase wird zu-
nächst mit Wasser (100 mL), dann mit gesättigter NaCl-Lösung (100 mL) gewaschen und
über MgSO
4
getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (PE/EA 40:1). Der 1,3-Diketo-tert-butylester
89 wird in Form einer farblosen Flüssigkeit erhalten (3.82 g, 10.98 mmol, 96 %).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 0.91 (t, J
8
= 7.5 Hz, 3H, 8-H), 1.44 (s, 3H, 1’’-H),
1.47 (s, 9H,
t
Bu), 1.83 (m, 2H, 7-H), 3.25 (s, 2H, CH
2
), 4.41 (d, J
gem
= 11 Hz, 2H, OCH
2
Ph),
6.08 (s, 1H, 4-H), 7.33 – 7.36 (m, 5H, Ar-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 7.8 (C-8), 20.2 (C-1’’), 27.9 (C-2’’’), 30.7 (C-7),
45.8 (C-2), 65.3 (C-4’), 81.8 (C-1’’’), 81.8 (C-6), 97.5 (C-4), 127.3 (C-3’, C-7’), 127.4 (C-5’),
128.4 (C-4’, C-6’), 138.7 (C-2’), 166.6 (C-1), 185.4 (C-3), 198.9 (C-5).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 3065, 1721, 1318, 1252, 1142, 804, 714.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 276 (4.22), 234 (4.17).-
MS (CI, iso-Butan): m/z (%) = 349 (100) [M+1]
+
, 335 (5), 293 (50), 242 (10), 223 (20), 163
(15), 129 (10), 105 (20), 57 (10), 43 (25).-
5.4.2.7 Darstellung von (Z)-5-(benzyloxy)-4-hydroxy-5-methylhept-3-en-2-on (90)
OH
O
B
n
O
Der tert-Butylester 89 (1 g, 2.87 mmol) wird in CH
2
Cl
2
(50 mL) gelöst, bei Raumtemperatur
mit TFA (0.3 mL, 3.73 mmol) versetzt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird dann
vorsichtig am Rotationsverdampfer eingeengt. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt bis
die TFA entfernt ist. Anschließend wird in Toluol (50 mL) unter Rückfluss 3 h erhitzt. Nach
vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel erneut am Rotationsverdamp-
92 Experimenteller Teil
fer eingeengt und das Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Das Acetylaceton-Derivat 90
wird in Form einer gelblichen Flüssigkeit erhalten (663 mg, 2.67 mmol, 93 %).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 0.91 (t, J
7,6
= 7.5 Hz, 3H, 7-H), 1.43 (s, 3H, 1’’-H),
1.85 (m, 2H, 6-H), 2.07 (s, 3H, 1-H), 4.44 (d, J
gem
= 11 Hz, 2H, OCH
2
Ph), 6.01 (s, 1H, 3-H),
7.29 – 7.38 (m, 5H, Ar-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 7.8 (C-7), 20.4 (C-1’’), 24.3 (C-1), 30.7 (C-6), 65.2
(C-1’), 81.7 (C-5), 97.0 (C-3), 127.3 (C-3’, C-7’), 127.4 (C-5’), 128.4 (C-4’, C-6’), 138.9
(C-2’), 189.1 (C-2), 199.8 (C-4).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 3063, 1718, 1453, 1378, 1280, 1110, 744, 644.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 275 (3.82), 238 (4.34).-
MS (CI, iso-Butan): m/z (%) = 249 (20) [M+1]
+
, 209 (5), 163 (5), 119 (10), 103 (5), 57 (10),
43 (15).-
5.4.2.8 Darstellung von Methyl 1,8-dihydroxy-3-(2-oxopropyl)-2-naphthoat (77)
O
H
O
H
O
CO
2
Me
Unter Inertgasatmosphäre wird der tert-Butylester 52a (5.0 g, 13.36 mmol) in CH
2
Cl
2
(200 mL) gelöst und mit TFA (1.3 mL, 17.37 mmol) versetzt. Die Lösung wird solange unter
Rückfluss erhitzt, bis alles sich umgesetzt hat (DC-Kontrolle). Danach wird das Lösungsmit-
tel eingeengt. Durch Zugabe von CH
2
Cl
2
und erneutem Einengen des Lösungsmittels wird die
TFA entfernt. Sobald keine TFA mehr vorliegt, wird der Kolbeninhalt mit Toluol aufgenom-
men und ca. 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Keton 77 kristallisiert aus PE/EA (3:1) als leicht
hellgelbliche Kristalle aus (3.55 g, 12.96 mmol, 97 %, Smp.: 152 – 155 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 2.23 (s, 3H, COCH
3
), 3.93 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 4.02 (s,
2H, CH
2
), 6.89 (dd, J
7,6
= 7.9 Hz, J
7,5
= 1.1 Hz, 1H, 7-H), 7.03 (s, 1H, 4-H), 7.15 (dd, J
5,6
=
Experimenteller Teil
93
7.9 Hz, J
5,7
= 1.1 Hz, 1H, 5-H), 7.49 (t, J
6,7=6,5
= 7.9 Hz, 1H, 6-H), 9.75 (s, 1H, OH), 14.18 (s,
1H, OH).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 29.3 (COCH
3
), 52.0 (CH
2
), 52.5 (CO
2
CH
3
), 104.3
(C-2), 111.7 (C-7), 113.3 (C-8a), 118.1 (C-5), 123.8 (C-4), 130.8 (C-3), 131.9 (C-6), 137.9
(C-4a), 156.9 (C-8), 164.0 (C-1), 172.5 (C-1’’), 205.7 (C-2’).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 3390, 3063, 1706, 1675, 1397, 1272, 1069, 780, 756, 601.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 362 (3.43), 252 (4.16).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 274 (40), 242 (90), 200 (100), 171 (15), 115 (30), 83 (10), 43 (40),
28 (10).-
HRMS (EI, 70 eV, C
15
H
14
O
5
) = ber.: 274.0841
gef.: 274.0840
5.4.2.9 Silylierung von 77
Nach AAV 3 werden die beiden phenolischen OH-Gruppen der Verbindung 77 (1.79 g,
6.53 mmol) in Acetonitril (50 mL) mit NEt
3
(5.43 mL, 39. 18 mol) und (
t
Bu)
2
SiCl
2
(1.52 mL,
7.18 mmol) geschützt. Nach säulenchromatographischer Reinigung werden ein Haupt- und
ein Nebenprodukt isoliert. Das Isocoumarin 39 entsteht in kleiner Menge (324 mg, 0.85 mol,
13 %), wohingegen hauptsächlich der Silylether 79 (2.06 g, 4.96 mol, 76 %, Smp.: 110 °C)
vorliegt.
Daten für Nebenprodukt 39 siehe 5.4.30:
Daten für Methyl 2,2-di-tert-butyl-5-(2-oxopropyl)naphtho[1,8-de][1,3,2]dioxasilin-4-
carboxylat (79):
OSi O
O
CO
2
Me
t
B
u
t
B
u
94 Experimenteller Teil
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.11 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 2.22 (s, 3H, COCH
3
), 3.87 (s,
2H, CH
2
), 3.89 (s, 3H, CO
2
CH
3
), 6.89 (dd, J
7,6
= 7.7 Hz, J
7,5
= 0.8 Hz, 1H, 7-H), 7.17 (s, 1H,
4-H), 7.28 (dd, J
5,6
= 7.7 Hz, J
5,7
= 0.8 Hz, 1H, 5-H), 7.36 (t, J
6,7=6,5
= 7.7 Hz, 1H, 6-H).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 21.2 (C-1’’’), 26.2 (C-2’’’), 29.5 (COCH
3
), 49.0
(CH
2
), 52.0 (CH
2
), 51.8 (CO
2
CH
3
), 112.3 (C-7), 115.2 (C-8a), 116.8 (C-2), 120.0 (C-5), 122.0
(C-4), 129.1 (C-6), 131.2 (C-3), 136.2 (C-4a), 150.3 (C-8), 151.5 (C-1), 168.3 (C-1’’), 205.7
(C-2’).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2940, 1775, 1576, 1368, 1269, 1089, 879, 864, 665.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 342 (3.39), 306 (3.41), 231 (4.20).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 414 (100), 382 (95), 372 (15), 326 (50), 283 (50), 227 (10), 213
(10), 171 (15), 115 (30), 91 (5), 58 (45), 29 (5).-
HRMS (EI, 70 eV, C
23
H
30
O
5
Si) = ber.: 414.1863
gef.: 414.1863
5.4.2.10 Darstellung von 9,10-Dihydroxy-3-methyl-1H-benzo[g]isochromen-1-on
(78)
O
H
O
H
O
O
Unter Inertgasatmosphäre wird Keton 77 (6.5 g, 24.7 mmol) in CH
2
Cl
2
(250 mL) gelöst und
mit frisch destilliertem NEt
3
(5.14 mL, 37 mmol) versetzt. Nach 3 h unter Rückfluss gerührt,
ist die Cyclisierung nahezu vollständig. Das Lösungsmittel wird eingeengt und der Reakti-
onskolben am Hochvakuum getrocknet. In CH
2
Cl
2
gelöst fallen gelbe Kristalle aus (5.41 g,
22.3 mol, 94 %, Smp.: 225 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 2.31 (s, 3H, CH
3
), 6.30 (s, 1H, 4-H), 6.92 (dd, J
8,7
=
8 Hz, J
8,6
= 0.8 Hz, 1H, 8-H), 7.15 (s, 1H, 5-H), 7.27 (dd, J
6,7
= 7.9 Hz, J
6,8
= 0.8 Hz, 1H, 6-
H), 7.53 (t, J
7,8=7,6
= 7.9 Hz, 1H, 7-H), 9.41 (s, 1H, OH), 13.60 (s, 1H, OH).-
Experimenteller Teil
95
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 19.3 (C-1’), 99.23 (C-4a), 104.7 (C-4), 110.6 (C-8),
112.4 (C-9a), 113.6 (C-5), 118.6 (C-6), 130.9 (C-10a), 132.4 (C-7), 140.0 (C-5a), 152.4 (C-3),
157.0 (C-9), 162.2 (C-10), 168.3 (C-1).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2984, 2923, 1467, 1360, 1188, 1044, 958, 781.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 405 (3.37), 347 (3.45), 261 (4.22).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 242 (65), 211 (10), 167 (20), 149 (30), 97 (40), 57 (100), 28 (25).-
HRMS (EI, 70 eV, C
14
H
10
O
4
) = ber.: 242.0579
gef.: 242.0579
5.4.2.11 Darstellung von 1,8-Dihydroxy-3-methyl-2-(3-oxobutanoyl)anthracen-
9,10-dion (80)
O
O
O
H
O
H
O
O
Das frisch hergestellte LDA (aus Diisopropylamin (1.51 mL, 11 mmol) und n-BuLi (3.75 mL,
9.5 mmol) wird bei -78 °C mit Acetylaceton (0.42 mL, 4.13 mmol) gelöst in THF (1 mL) ver-
setzt. Innerhalb 10 min. wird die Lösung auf -40 °C erwärmt und 30 min. bei dieser Tempera-
tur gehalten. Isocoumarin 78 (100 mg, 0.41 mmol) wird in THF (5 mL) gelöst und bei -40 °C
zugegeben. Die Reaktionslösung wird innerhalb 2 h auf RT erwärmt, bei 0 °C mit einer
2 N HCl-Lösung (50 mL) vorsichtig neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat (2 x 50 mL)
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 mL) und gesättigter
NaCl-Lösung (20 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt (120 mg,
0.36 mmol, 86 %, Smp.: 197 °C).
1
H-NMR ( MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H, COCH
3
), 2.48 (s, 3H, CH
3
), 5.82 (s, 1H,
CH), 7.32 (dd, J
7,6
= 8.3 Hz, J
7,5
= 1.2 Hz, 1H, 7-H), 7.70 (dd, J
6,5
= 7.7 Hz, J
6,7
= 8.3 Hz, 1H,
6-H), 7.72 (s, 1H, 4-H), 7.85 (dd, J
5, 6
= 7.7 Hz, J
5,7
= 1.2 Hz, 1H, 5-H), 11.98 (s, 1H, OH),
12.45 (s, 1H, OH).-
96 Experimenteller Teil
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 20.6 (C-1’’), 25.1 (C-4’), 103.4 (C-2’), 114.1 (C-9a),
120.2 (C-5), 122.0 (C-4), 124.9 (C-7), 132.1 (C-4a), 133.1 (C-10a), 133.2 (C-2), 133.3 (C-8a),
137.3 (C-6), 147.2 (C-3), 159.8 (C-1), 162.6 (C-8), 181.5 (C-10), 184.9 (C-9), 191.9 (C-1’),
192.5 (C-3’).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2923, 1620, 1467, 1371, 1275, 1213, 1156, 777.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 436 (4.04), 272 (4.35).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 338 (60), 323 (100), 295 (90), 254 (15), 197 (20), 151 (20), 139
(20), 85 (45), 57 (80), 29 (10).-
HRMS (EI, 70 eV, C
19
H
14
O
6
) = ber.: 338.0790
gef.: 338.0791
5.4.2.12 Darstellung von 11-Hydroxy-2,5-dimethyl-1H-naphtho[2,3-h]chromene-
4,7,12-trion (81)
O
OO
O
OH
Anthrachinon 72 (100 mg, 0.3 mmol) wird bei 0 °C mit TFA (1 mL) versetzt und eine 1 h
gerührt. Danach wird weiter 30 min. bei RT gerührt. Das Pyranon 73 fällt kristallin aus EtOH
aus (68 mg, 0.21 mol, 72 %, Smp.: 258 °C).
1
H-NMR ( MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H, COCH
3
), 2.48 (s, 3H, CH
3
), 5.82 (s, 1H,
CH), 7.32 (dd, J
7, 6
= 8.3 Hz, J
7,5
= 1.2 Hz, 1H, 7-H), 7.70 (dd, J
6,5
= 7.7 Hz, J
6,7
= 8.3 Hz, 1H,
6-H), 7.72 (s, 1H, 4-H), 7.85 (dd, J
5,6
= 7.7 Hz, J
5,7
= 1.2 Hz, 1H, -H), 11.98 (s, 1H, OH),
12.45 (s, 1H, OH).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 20.1 (C-1’), 24.1 (C-1’’), 112 (C-3), 116.8 (C-11a),
119.2 (C-8), 119.5 (C-12a), 125.3 (C-10), 125.6 (C-6), 126.2 (C-4a) 132.2 (C-7a), 135.8
(C-6a), 136.3 (C-9), 149.7 (C-5), 156.7 (C-13), 162.5 (C-11), 165.8 (C-2), 178.8 (C-4), 182.1
(C-7), 187.1 (C-12).-
Experimenteller Teil
97
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2924, 1713, 1660, 1455, 1359, 1271, 1219, 955, 766.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 421 (4.05), 241 (4.57).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 320 (100), 292 (10), 252 (20), 224 (10), 168 (15), 146 (20), 105
(10), 67 (10), 28 (10).-
HRMS (EI, 70 eV, C
19
H
12
O
5
) = ber.: 320.0685
gef.: 320.0682
5.4.2.13 Darstellung von 9,10-Di-tert-butylsilyloxy-3-methyl-1H-
benzo[g]isochromen-1-on (39)
OSi O
O
t
B
u
t
B
u
O
Unter Inertgasatmosphäre wird das Coumarin 78 (3 g, 12.4 mmol) in abs. DMF (20 mL) ge-
löst, trockenes NEt
3
(7.54 mL, 74.4 mol) dazugegeben und für ca. 30 min. bei RT gerührt.
Eine katalytische Menge an 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat wird hinzugefügt, anschließend
wird mit Di-tert-butyldichlorsilan (3.93 mL, 18.6 mol) zugesetzt. Nach chromatographischer
Reinigung werden leicht gelbe Kristalle des Silylethers 39 erhalten (4.45 g, 11.65 mmol,
94 %, Smp.: 163 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] =1.14 (s, 18H, Si(
t
Bu)
2
), 2.21 (s, 3H, CH
3
), 6.12 (s,
1H, 4-H), 6.86 (d, J
8,7
= 7.9 Hz, J
8,6
= 1.1 Hz , 1H, 8-H), 7.12 (s, 1H, 5-H), 7.31 (d, J
6,7
=
7.9 Hz, J
6,8
= 1.1 Hz, 1H, 6-H), 7.41 (t, J
7,8=7,6
= 7.9 Hz, 1H, 7-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 19.6 (C-1’), 21.1 (C-1’’), 26.2 (C-2’’), 103.1 (C-4),
104.0 (C-4a), 111.7 (C-8), 113.8 (C-5), 115.2 (C-9a), 119.8 (C-6), 130.8 (C-7), 134.4 (C-10a),
138.6 (C-5a), 152.8 (C-9), 153.2 (C-10), 156.5 (C-3), 159.1 (C-1).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2931, 1736, 1616, 1588, 1372, 1122, 1066, 1012, 887, 782, 658.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 394 (3.34), 345 (3.51), 267 (4.22).-
98 Experimenteller Teil
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 382 (100), 326 (50), 283 (30), 240 (5), 197 (10), 151 (5), 125 (10),
83 (15), 57 (50), 29 (10).-
HRMS (EI, 70 eV, C
22
H
26
O
4
Si) = ber.: 382.1600
gef.: 382.1601
5.4.2.14 Reaktion von 39 mit Acatylaceton-Dianion
Unter Inertgasatmosphäre wird die nach AAV 1 frisch hergestellte LDA-Lösung [aus Di-
isopropylamin (1 mL, 7.1 mmol) und mit n-BuLi (3.1 mL, 6.67 mol)] bei -78 °C mit einer
Lösung aus Acetylaceton (0.32 mL, 3.14 mol), gelöst in THF (1 mL), versetzt. Nach weiteren
30 min. wird eine Lösung des Isocumarins 39 (300 mg, 0.79 mmol) in THF (10 mL) zuge-
tropft und innerhalb von 2 h auf RT erwärmt. Danach wird eine 2 N HCl-Lösung (50 mL)
vorsichtig bei 0 °C zugegeben und zweimal mit Ethylacetat (2 x 50 mL) extrahiert. Die verei-
nigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 mL) und gesättigter NaCl-Lösung (50 mL)
gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt. Es werden nach säulenchromatographi-
scher Reinigung zwei Produkte erhalten, das Diketon 83a (193 mg, 0.42 mmol, 53 %, Smp.:
182.3 – 184.6 °C) und das Pyranon 83b (119 mg, 0.27 mmol, 34 %, Smp.: 205 °C).
Daten von (Z)-4-(2,2-Di-tert-butyl-11-hydroxy-9-methylanthra[9,1-de][1,3,2]dioxasilin-
10-yl)-4-hydroxybut-3-en-2-on (83a):
OSi O OH OH O
t
B
u
t
B
u
1
H-NMR (MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.19 (s, 9H,
t
Bu), 1.86 (s, 3H, COCH
3
), 2.86 (s, 3H,
CH3), 3.13 (s, 2H, 2’-H), 6.83 (d, J
4,5
= 7.8 Hz, J
4,6
= 0.8 Hz, 1H 4-H), 7.22 (s, 1H, 8-H), 7.45
(t, J
5,4=5,6
= 7.8 Hz, 1H, 5-H), 7.49 (d, J
6,5
= 7.8 Hz, J
6,4
= 0.8 Hz, 1H, 6-H), 7.81 (s, 1H, 7-H),
10.12 (s, 1H, OH).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 20.3 (C-1’’), 21.2 (C-1’’’), 25.2 (C-4’), 26.3 (C-2’’’),
104.1 (C-2’), 109.9 (C-4), 110.2 (C-1a), 112.2 (C-2), 116.6 (C-10), 118.1 (C-7), 118.2 (C-8),
Experimenteller Teil
99
120.8 (C-6), 127.3 (C-5), 134.1 (C-7a), 134.4 (C-9), 134.6 (C-8a), 148.1 (C-1), 149.9 (C-3),
152.8 (C-11), 187.8 (C-1’), 191.6 (C-3’).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2934, 2895, 1619, 1586, 1366, 1184, 1060, 827, 737.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 382 (4.19), 279 (4.84).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 464 (30), 406 (25), 380 (5), 350 (5), 293 (10), 279 (15), 253 (70),
204 (10), 167 (20), 149 (40), 119 (100), 71 (45), 43 (85).-
HRMS (EI, 70 eV, C
27
H
32
O
5
Si) = ber.: 464.2019
gef.: 464.2019
Daten von 2,2-Di-tert-butyl-2,5-dimethyl-4H-naphtho[2,3-h]chromen-4-on (83b):
O
Si
O O
O
t
Bu
t
Bu
1
H-NMR (MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 1.19 (s, 9H,
t
Bu), 2.43 (s, 3H, CH
3
), 2.90 (s, 3H, CH
3
),
6.32 (s, 1H, 3-H), 6.89 (dd, J
10,9
= 7.5 Hz, J
10,8
= 0.8 Hz, 1H, 10-H), 7.39 (s, 1H, 6-H), 7.41 (t,
J
9,8=9,10
= 7.5 Hz, 1H, 9-H), 7.48 (d, J
8,9
= 7.5 Hz, 1H, 8-H), 7.77 (s, 1H, 7-H).-
13
C-NMR (50 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 20.7 (C-1’), 21.3 (C-1’’’), 23.6 (C-1’’), 26.5 (C-2’’’),
110.0 (C-12a), 110.3 (C-10), 112.6 (C-4a), 113.8 (C-3), 117.7 (C-6), 120.5 (C-7), 126.0 (C-8),
128.4 (C-9), 134.1 (C-5), 134.3 (C-6a), 135.6 (C-7a), 150.1 (C-12), 151.6 (C-11), 158.3 (C-
13), 162.9 (C-2), 179.7 (C-4).-
IR (ATR) ν [cm
-1
] = 2932, 1733, 1467, 1403, 1110, 1077, 929, 840, 788.-
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 375 (3.60), 259 (4.21).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 446 (40), 421 (10), 332 (10), 279 (15), 167 (20), 149 (50), 97 (20),
85 (70), 43 (100).-
HRMS (EI, 70 eV, C
19
H
14
O
6
) = ber.: 446.1913
100 Experimenteller Teil
gef.: 446.1915
5.4.2.15 Darstellung von (Z)-4-(Benzyloxy)-1-(2,2-di-tert-butyl-11-hydroxy-9-
methylanthra[9,1-de][1,3,2]dioxasilin-10-yl)-1-hydroxy-4-methylhex-1-en-
3-on (91)
OSi O
t
B
u
t
B
u
OH O OH
OBn
Unter Inertgasatmosphäre wird die nach AAV 1 frisch hergestellte LDA-Lösung [aus Di-
isopropylamin (0.33 mL, 2.33 mmol) und mit n-BuLi (0.74 mL, 1.99 mmol)] bei -78 °C mit
einer Lösung aus Acetylaceton-Derivat 90 (145 mg, 0.584 mol) gelöst in THF (1 mL) ver-
setzt. Nach weiteren 30 min. wird eine Lösung des Isocumarins 39 (223 mg, 0.58 mmol) in
THF (2 mL) zugetropft und innerhalb von 2 h auf RT erwärmt. Danach wird eine 2 N HCl-
Lösung (50 mL) vorsichtig bei 0 °C zugegeben und zweimal mit Ethylacetat (2 x 50 mL) ex-
trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 mL) und gesättigter
NaCl-Lösung (50 mL) gewaschen, über MgSO
4
getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (35 mg, 0.06 mmol,
10 %, Smp.: 180 °C).
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 0.98 (t, J
6’,5’
= 7.5 Hz, 3H, 6’-H), 1.15 (s, 18H,
Si(
t
Bu)
2
), 1.51 (s, 3H, 1’’’-H), 1.91 (m, 2H, 5’-H), 2.44 (s, 3H, CH
3
), 4.54 (s, 2H, OCH
2
Ph),
6.43 (s, 1H, 2’-H), 6.82 (dd, J
4,5
= 7.3 Hz, J
4,6
= 1 Hz, 1H, 4-H), 7.28 (s, 1H, 8-H), 7.22 – 7.38
(m, 5H, Ar-H), 7.46 (d, J
6,5
= 8 Hz, 1H, 6-H), 7.80 (s, 1H, 7-H), 10.14 (s, 1H, OH), 15.83 (bs,
1H, OH).-
13
C-NMR (125 MHz, CDCl
3
): δ [ppm] = 7.8 (C-6’), 20.3 (C-1’’’), 20.7 (CH
3
), 21.2
(Si(
t
Bu)
2
), 26.3 (Si(
t
Bu)
2
), 31.2 (C-5’), 65.6 (C-1’’), 81.8 (C-4’), 101.2 (C-2’), 109.7 (C-4),
110.2 (C-1a), 112.2 (C-3a), 117.5 (C-10), 118.2 (C-7), 119.1 (C-8), 120.8 (C-6), 127.2 (C-3’’,
C-5’’, C-7’’), 128.3 (C-5, C-4’’, C-6’’), 134.1 (C-7a), 134.4 (C-9), 134.6 (C-8a), 138.9
(C-2’’), 148.2 (C-1), 149.9 (C-3), 153.2 (C-11), 185.3 (C-1’), 199.6 (C-3’).-
IR (KBr) ν [cm
-1
] = 2923, 1629, 1586, 1461, 1367, 1268, 1124, 1092, 1025, 828, 754.-
Experimenteller Teil
101
UV (CH
2
Cl
2
): λ
max
(lg ε) [nm] = 418 (4.41), 261 (4.92).-
MS (EI, 70 eV): m/z (%) = 612 (50), 589 (10), 504 (10), 449 (14), 407 (20), 380 (90), 324
(20), 266 (30), 237 (10), 163 (14), 132 (12), 91 (100), 41 (10).-
HRMS (EI, 70 eV, C
37
H
44
O
6
Si) = ber.: 612.2907
gef.: 612.2894
102 Abkürzungsverzeichnis
5 Abkürzungsverzeichnis
AA Acetylaceton
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift
ATR
Attenuated Total Reflectance
Abb. Abbildung
Ac Acetyl
Ac
2
O Essigsäureanhydrid
AcCl Acetylchlorid
Ag
2
O Silberoxid
Br
2
Brom
BBr
3
Bortribromid
BrClCH
2
Bromchlormethan
BCl
3
Bortrichlorid
BF
3
Bortrifluorid
Bn Benzyl
Ca(Oac)
2
Calciumacetat
CH
2
Cl
2
Dichlormethan
CHCl
3
Trichlormethan
CuBr
2
Kupfer(II)-bromid
CuI Kupferiodid
DC Dünnschicht-Chromatogramm
DMAP Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMFDMA Dimethylformamiddimethylacetal
DNA Desoxyribonukleinsäure
DTBDCS Di-tert-butyldichlorosilan
Et Ethyl
Et
2
O Diethylether
EtOH Ethanol
HCl Salzsäure
H
2
O Wasser
H
2
SO
4
Schwefelsäure
IR Infrarot
J Kopplungskonstante
kat. Katalytisch
K
2
CO
3
Kaliumcarbonat
Abkürzungsverzeichnis
103
konz. konzentriert
LDA Lithiumdiisoproylamid
LiH Lithiumhydrid
Lit. Literatur
Lsg. Lösung
MAA Methylacetoacetat
m-CPBA meta-Chlorperpenzoesäure
Me Methyl
MeLi Methyllithium
MeOH Methanol
MgSO
4
Magnesiumsulfat
min. Minuten
MS Massenspektroskopie
NaH Natriumhydrid
NaOMe Natriummethanolat
n-BuLi n-Butyllithium
NEt
3
Triethylamin
NH
4
Cl Ammoniumchlorid
NMR Nuclear Magnetic Resonance
PE Petrolether
PPh
3
Triphenylphosphin
Py Pyridin
p-TsOH para-Toloulsulfonsäure
rac racemisch
RNA Ribonukleinsäure
RT Raumtemperatur
Sdp. Siedepunkt
Smp. Schmelzpunkt
TBA tert-Butylessigsäure
TBAA tert-Butylacetessigsäureester
TBHP tert-Butylhydroperoxid
TEA Triethylamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Val Valeryl
UV Ultraviolett
104 Literaturverzeichnis
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Hiermit bestätige ich, dass ich die abgegebene Doktorarbeit selbstständig ausgeführt, verfasst
und keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt habe.
Paderborn, 18. Februar 2010
