Iraj FERIDOUN-FAR, Dr. med.
und
Steffen HIEN, Dr. med.
Die prognostische Bedeutung des Tumorzellnachweises im Knochenmark beim
primären Mamma-Karzinom im Vergleich zum Lymphknotenstatus - Eine Follow-up
Studie bei 1 212 Patientinnen zwischen 1985 und 1995
Iraj FERIDOUN-FAR, Dr. med.:
• Geboren am 07.04.1965 in Ghasre-Shirin
• Reifeprüfung im Juni 1983 in Kermanshah
• Studiengang der Fachrichtung Medizin von SS 1990 bis WS 1997/1998
• Physikum am 31.08.1992 an der Universität Heidelberg
• Klinisches Studium an der Universität Heidelberg
• Praktisches Jahr in St. Josefskrankenhaus Heidelberg (Wahlfach Gynäkologie)
• III. Staatsexamen am 24.11.1997
Steffen HIEN, Dr. med.:
• Geboren am 07.01.1969 in Mannheim
• Reifeprüfung am 02.05.1988 in Mannheim
• Studiengang der Fachrichtung Medizin von WS 1989/1990 bis WS 1997/1998
• Physikum am 07.09.1992 an der Universität Heidelberg
• Klinisches Studium an der Universität Heidelberg und an der Universität Montpellier
• Praktisches Jahr an der Universität Heidelberg (Wahlfach Pädiatrie) und Universität Paris VI
• III. Staatsexamen am 20.11.1997
Promotionsfach: Frauenheilkunde
Doktorvater: Priv.-Doz. Dr.med. Ingo J. DIEL
Der prognostisch wichtigste Einzelfaktor beim primären Mamma-Karzinom der Frau ist
momentan der Lymphknotenstatus. Doch ungeachtet dessen schreitet die Tumorerkrankung
bei etwa 25-30 % der nodal-negativen Patientinnen innerhalb von 10 Jahren fort und es
manifestieren sich Fernmetastasen. Durch den Einsatz immunzytologischer Methoden eröffnen
sich nun neue Möglichkeiten disseminierte Tumorzellen zum Zeitpunkt der Primäroperation im
Knochenmark nachzuweisen und Aussagen über das metastatische Potential des Tumors zu
treffen.Zwischen Mai 1985 und Dezember 1995 nahmen an der Universitäts Frauenklinik
Heidelberg 1 212 Frauen mit primärem Mamma-Karzinom an einer prospektiven Studie zum
Tumorzellnachweis im Knochenmark teil. Es wurde eine bilaterale Knochenmarkpunktion der
vorderen Beckenkämme durchgeführt und das Knochenmarkaspirat wurde nach einem
immunzytologischen Standardverfahren aufgearbeitet. Die Interphasenzellen wurden mit dem
monoklonalen Antikörper 2E11 markiert, welcher mit dem ‘core’-Protein des
tumorassoziierten Glykoprotein TAG 12 reagiert. Dieses Brustmuzin wird insgesamt von
mehr als 96 % aller Brustkarzinome exprimiert.
Im Studienkollektiv wurde bei 41.7 % der Patientinnen disseminierte Tumorzellen im
Knochenmark angefärbt. Unter den 546 nodal-negativen Frauen waren 31.5 % und unter den
Frauen mit einem Tumor im Stadium T 1 waren 32.1 % Tumorzell-positiv. Nach einer
Follow-up Zeit von median 42 Monaten zeigte sich bei 176 Frauen eine Fernmetastasierung
und 73 Frauen waren verstorben. In beiden Gruppen waren bereits zum Zeitpunkt der
Primäroperation Tumorzellen im KM-Aspirat in mehr als 80 % nachgewiesen worden.
Immerhin 58.7 % der nodal-negativen Patientinnen, die eine Fernmetastasierung aufzuweisen
hatten, waren bei der operativen Primärtherapie TCD-positiv (tumor cell detection). Die
statistische Auswertung der Follow-up Daten erfolgte mit Hilfe der Kaplan-Meier Methode,
dem ‘log-rank’-Test und der multivariaten Cox-Regression, die nach adjuvanten Therapien
stratifiziert wurde. Der Tumorzellnachweis zeigte eine signifikante Korrelation zum
Tumorstadium (p < 0.001), zum Nodalstatus (p < 0.001) und zum Tumorgrading (p =
0.006). In der multivariaten Analyse stellte der TCD seine Wertigkeit als unabhängiger
Prognosefaktor sowohl für das Rezidiv-freie Überleben als auch für das Gesamtüberleben
unter Beweis (p < 0.001). Vor allem bei Patientinnen mit einem Tumor < 2 cm wurde die
Überlegenheit des TCD im direkten Vergleich mit dem Nodalstatus deutlich:
TCD: p < 0.001 RR = 12.3 N-Status: p = 0.096 RR = 2.34
Im Zeitraum von November 1994 bis Dezember 1995 wurde parallel bei 230 Frauen das
Knochenmark und darunter bei 76 Frauen zusätzlich das Malignomgewebe auf die Variante
Exon v6 des Adhaesionsmoleküles CD44 hin untersucht. Dieses ubiquitär vorkommende
Glykoprotein wird in unterschiedlicher Konzentration von mesenchymalen und epithelialen
Zellen in der Standardform oder als seine ‘splice’-Varianten exprimiert. Im Knochenmark
konnte nur in 6.2 % der Ausstriche CD44 Exon v6 mit dem MAK VFF-7 nachgewiesen
werden, wobei dies im Tumorgewebe mit dem MAK VFF-18 in 86.8 % der Fälle möglich
war. Übereinstimmend positive Ergebnisse traten nur bei 4 Patientinnen auf. Bei 11 von 13
im Knochenmark Exon v6 positiven Frauen gelang ebenfalls die Anfärbung der Tumorzellen
mit MAK 2E11 (p = 0.002). Auffallend war die Tatsache, daß keine der 26 Patientinnen mit
einem Fernrezidiv einen positiven Knochnemarksbefund für Exon v6 aufzuweisen hatte, aber
bei allen Frauen des CD44 Brustkollektives dies der Fall gewesen ist.
Insgesamt betrachtet konnte weder für das Knochenmark noch für das Tumorgewebe eine
signifikante Korrelation des CD44v6 Nachweises mit den etablierten Prognosefaktoren oder
den Follow-up Ergebnissen aufgezeigt werden. Während man bei der Arbeit mit dem
monoklonalen Antikörper VFF-7 zumindest im Knochenmark davon ausgehen muß, daß
weitergehende Forschung keine Veränderungen erbringen wird, kann der Stellenwert der
Forschung mit CD44 beim Mamma-Karzinomgewebe der Frau noch nicht abschließend
beurteilt werden. Untersuchungen an größeren Kollektiven mit längerer Nachbeobachtungszeit
werden hier eine Klärung für den CD44v6 Nachweis bringen.
Ungeachtet dessen kristallisierte sich der Nachweis disseminierter Tumorzellen mit dem
MAK 2E11 im Laufe der Studie zu einem hochsignifikanten Prognosefaktor heraus, wobei die
Methode nur mit einer geringfügigen Komplikationsrate behaftet ist. Somit bietet er sich als
eine mögliche Alternative zur Lymphonodektomie an. Insbesondere bei nodal-negativen
Patientinnen ist er das verläßlichste Kriterium für eine Tumorzellaussaat. In naher Zukunft
werden prospektiv-randomisierte Studien nötig sein, um zu evaluieren, ob zumindest bei
Frauen mit T 1 Karzinomen auf die Lymphonodektomie zugunsten der Knochenmark-
aspiration mit nachfolgendem Tumorzellnachweis verzichtet werden kann.
