Induktion von peripherer Toleranz gegen ein Herztransplantat durch selektive Ausschaltung von a/b+ T-Zellen in Ratten
Christoph Dufter
Dr. Med. Induktion der peripheren Toleranz gegen ein Herztransplantat durch selektive Ausschaltung von T-Zellen in Ratten Geboren am 28.01.1964 in Siegsdorf Reifeprüfung am 29.06.1983 Traunstein Studiengang der Fachrichtung Medizin von WS 1984 bis SS 1991 Physik am 26.08.1986 an der Technischen Universität München Klinisches Studium in der Klinik des Rechts des Isar der Technischen Universität München Praktikjahr im Klinik des Rechts des Isar der Technischen Universität München Staatsprüfungen am 02.05.1991 an der Technischen Universität München Promotionsfach: Immunologie Doktorvater: Priv.-Doz. Dr. Med. P. Terness Die meisten Immunsuppressiva, die bisher in der klinischen Organtransplantation angewendet wurden, führen zu einer unspezifischen Immunsuppression. Dies ist mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden, wie einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und einer erhöhten Inzidenz von malignen Erkrankungen. Es ist daher wünschenswert, Therapien einzusetzen, die eine Immuntoleranz induzieren und somit speziell alle Reaktionszellen ausschließen, während auf ihrer Seite die natürliche Abwehrfähigkeit nicht beeinträchtigt wird.
Monoklonale Antikörper, die an einem T-Zell-Rezeptor oder anderen T-Zell-Aktivierung
Es ist wichtig, dass die Strukturen, an denen sie beteiligt sind, gebunden werden, und dafür geeignete Moleküle gebunden werden. Das Ziel unserer Untersuchungen war es, die Wirkung des monoklonalen Mausantibodies R73 auf das Transplantationsüberleben eines heterotopen Herztransplantats in Raten zu untersuchen und seine immunologischen Wirkung gegenüber einer Toleranz-Induktion näher zu kennzeichnen.
Der Mausantikörper R73 bindet an eine konstante Region der
-Kette des
T-Zell-Rezep-
Der Rat hat sich an einem zentralen Ort der Anti-
gen
erkennung und Trans-
plantatabstoßung an. Eine einmalige Gabe von 1
mg R73 führt zu einer selektiven Eliminie-
rung aller
T-Zellen aus dem peri
Blut innerhalb einer Stunde. Diese Beseitigung
Es wird durch die Sequestrierung der T-Zellen in zentralen Organsystemen erklärt.
Nicht auf einer komplement-induzierten Lyse der mit R73 belasteten T-Zellen.
Tag
nach der ersten Gabe von R73 sind ca. 50% der T-Zellen wie
der im
peri pheren Blut nach-
Die Bestimmung des Ausdrucks des
TCR, CD3- und CD5-Antigens auf der
Die Zelloberfläche zeigt, dass zu diesem Zeitpunkt
Der TCR/CD3-Komplex ist so
moduliert, dass die
den Anti
Gen nicht mehr auf der Zelloberfläche erkannt werden
Eine stetige Erhöhung des Expressevermögens kann
sion von
TCR und CD3 werden gemessen.
werte vor Be-
Der Pan-T-Zell-Antikon CD5 bleibt von der R73-Therapie unabhängig.
Die Anwendung der Richtlinie über die Verringerung der Schadensrate und die Verringerung der Schadensrate wird über die gesamte Behandlung hinweg eingeschränkt.
lungszei
raum mit unveränderter Dichte ex-
primiert. Eine perioperative Kurzzeitbehandlung mit R73 ohne zusätzliche Immunsuppression führt zu einer dramatischen Verlängerung der Lebensdauer von heterotopen Herztransplantaten. Unsere Ergebnisse zeigen eine stärkere Empfindlichkeit bei geringen Tieren, bei denen eine Toleranz-Induktion mit unbegrenztem Transplantatüberleben in 44% der Fälle zu beobachten ist. Die biologische Wirksamkeit von R73 wird durch das Auftreten von Funktio nell blockieren der Anti-R73-Antikörper innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Wirkung verkürzt.
Die molekulare biologische Bestimmung der
Zytokinproduktion im Herztransplantat
Bei Tieren
ist eine
akute Abweichung vorgenommen worden.
stoßung, unter R73-Be handlung
oder bei to
leranten
Tieren
hat keine bevorzugte T-Helfer-1- oder T-Helfer-2-Zytokinaktivität.
wohl die Herz-
Transplantate für bestimmte R73 Therapie-Schema
wenn sie gerührt werden, verlieren
die Empfängerhäuser Haut.
Transplantate von Ben
Spenders oder Ei
nes unver
wandten Drittspenders
Es ist nicht möglich,
einen reduzierten Stimulans zu verhindern.
keit gegenüber
Spendermilchzellen in der gemischten Lymphozytenkultur nach
gewiesen werden. Diese
Die Ergebnisse deuten auf das Vorhandensein einer Peri hin.
pheren,
organspezifi
schen Toleranz hin. Eine
Eine mögliche Erklärung für diese begrenzte Toleranz besteht darin, dass R73 nur die aktivierten T-Zellen ausschaltet, die gegen Herztransplantation ausgerichtet sind, aber nicht ruhende Lymphozyten.
Eine postoperative Anwendung von R73, die entweder gleichzeitig mit der Transplantation
Es wird durchgeführt bzw. 4 Tage nach der Transplantation zur Unterdrückung von akuter Abstinenz.
ßungsreaktionen einsetzt, verlängert die Über
Es ist nur geringfügig. Eine chronische Behandlung mit R73 ermöglicht einen besonderen Einblick in die Bedeutung von T-Zellen und T-Zellen für die Abstoßreaktion. Eine R73-Behandlung von Geburt an führt zu einer selektiven Eliminierung aller T-Zellen während des gesamten Behandlungszeitraums. Es treten da bei keine Anti-R73-Antikörper auf. Die T-Zellen, die von dieser Handlung nicht vertraut werden. Bei diesen verstümmelten, Versuchstieren entsteht kein Verlust von Transplantationen. Diese Situation zeigt, daß in unserem Tiermodell die T-Zellen allein nicht in der Lage sind, eine Abstoßreaktion einzuleiten. Nach dem Absetzen der Rapie entstehen eine langsame Entstehung von Zellen und damit im Laufe der Zeit erste Abstoßreaktionen.
Alle Versuchstiere tole
rieren eine kurzzeitige R73-Behandlung ohne augen
scheinliche Ne-
Im Gegensatz dazu ist die chronische Anwendung
Es gibt eine große Zahl von Krankheiten. Die selektive Ausschaltung von T-Zellen durch die Behandlung mit dem monoklonalen Anti-TCR-Antikörper R73 führt zu einer langfristigen Verlängerung der Überlebenszeit eines heteroto-pen-Herztransplantats in ein stark unvereinbares Rattsystem. Es stellt damit ein experimentelles Modell zur Untersuchung der Rolle von und T-Zellen in der Abstoßreaktion dar. Obwohl das untersuchte Antikörper auf eine konstante TCR-Domain ausgerichtet ist und somit alle T-Zellen erkennt, induziert es eine or-spezifische Toleranz. Dies zeigt, dass auch mit einem breitwirksamen T-Zell-Antikörper eine gezielte Immunsuppression erreicht werden kann.