Wirkung von inhaliertem Stickstoffmonoxid (NO) bei experimentell induzierter chronischer Lungenhypertonie in Schweinen

Wolfgang Zink

Dr. Med. Wirkung von inhaliertem Stickstoffmonoxid (NO) bei experimentell induzierter chronischer Lungenhypertonie bei Schweinen Geboren am 24.03.1972 in Schwäbisch Hall Reifeprüfung am 20.06.1991 in Öhringen Studium des Fachbereichs Medizin von WS 1992/93 bis SS 1998 Physik am 29.08.1994 an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Klinisch Studium in Heidelberg Praktischjahr am Medical College of Wisconsin, Milwaukee, USA, und an den Heidelberg State Examen am 28.10.1998 an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Promotion: Anästhesiologie Doktor: Prof. Dr. med. Johann Motsch Die vorliegende Studie sollte untersuchen, ob es durch wiederkehrende Mikroemboliationen der Lungenhaut in Schweinen möglich ist, chronische Lungenhypertonie zu induzieren. Anschließend sollte beobachtet werden, inwieweit diese vasoobstruktive Form von chronischer pulmonaler Hypertonie durch reine Sauerstoffventilation und die inhalative Anwendung von Stickstoffmonoxid (NO) beeinflusst wird.

Nach Genehmigung der Tierschutzkommission wurden 15 Drogenkrankheiten in Deutschland behandelt.

Hausschweinen (3-4 Monate alt; 12,5

1.1 kg schwer) am Tag 0 (E1), 7 (E2) und 49 (E3) nach percutane Kanullierung von V. anonyma wurde eine pulmonale Mikroembolierung mit Polydextran-Microsphären (15 mg/kg mit mittlerem Durchmesser 300 m) durchgeführt. In der Zwischenzeit wurden die pulmonalen arteriellen Drucke über einen Swan-Ganz-Katheter (7.5F) gemessen, der unter Monitorkontrolle in der A. pulmonalis platziert war. Um die zeitlichen Veränderungen des pulmonalen Drucks nach Abschluss der Embolisierungen zu beobachten, wurden die Tiere am Tag 50 (K1), 53 (K2), 56 (K3) und 70 (K4) erneut narkotisiert und mit einem pulmonalen Katheter ausgestattet. Bei allen Messungen wurden die Schweine mit einem FiO von 0,21 normventiliert (modifizierter Siemens Servoventilator 900C, Siemens Elema AG, Solna, Schweden).

Auf K1 bzw. K3 wurden neben der invasiven Messung des systemischen und pulmonalen arteriellen Blutdrucks arterielle und gemischte Venen-Blutgas-Analysen (paO pvO) unter folgenden Versuchsbedingungen durchgeführt: 1. Raumluftbeatmung; 2. Beatmung mit reinem Sauerstoff; 3. Raumluftventilation bei gleichzeitiger Inhalation von 0, 5, 40 und erneut 0 ppm NO.

Die Messung der NO-Konzentration erfolgte kontinuierlich im Inspirationsschrank.

(NO/NOx-Analysator Modell CLD 700 AL, Fa. Zellweger-Ecco-System GmbH, Dürnten,

Nach einem Kolmogoroff-Smirnoff-Anpassungstest wurde die statistische Analyse unter Verwendung eines Student-t-Tests für verknüpfte Proben durchgeführt, wobei ein Signifikanzniveau von p < 0,05 gewählt wurde.

Vor E1 lag der mittlere pulmonale arterielle Druck (mPAP) bei 12

0,4 mmHg und steigerte sich

auf 31

1,4 mmHg (p < 0,05). Bis zum Beginn von E2 waren diese Drucke wieder auf 14 0,9 mmHg zurückgegangen. Sie stiegen nach Abschluss der Embolisierung wieder auf 33 2,2 mmHg (p < 0,05). Vor dem Beginn von E3 waren die mittleren Lungendruckwerte mit 16 0,7 mmHg signifikant erhöht gegenüber den Vor-E1 Ausgangswerten. Danach stiegen sie auf 34 1,3 mmHg (p < 0,05) und blieben während des gesamten Nachuntersuchungszeitraums (K1 - K4) signifikant gestiegen.

Während der Sauerstoffventilation sank die mPAP von 26

1,9 mmHg auf 20

1,0 mmHg (K1) beziehungsweise von 18

0,7 mmHg auf

15 0,9 mmHg (K3) signifikant

Während der mittlere systemische Blutdruck (MAP) beide Mal unverändert blieb.

paO

Es gab einen hohen Anstieg, während sich die Shunt-Fraktion Qs/Qt deutlich verringerte (p <

0,05). Bei NO-Inhalation sank die mPAP zum Zeitpunkt K1 von 26 1,6 mmHg auf 22 mmHg (5 ppm NO) bzw. 21 1,3 mmHg (40 ppm NO). Bei K3 verringerte sich die mPAP von 19 0,8 mmHg auf 15 0,8 mmHg (5 ppm NO) bzw. 15 0,5 mmHg (40 ppm NO). Auch unter diesen Bedingungen blieb der MAP weitgehend konstant; Die Ergebnisse zeigen jedoch keine signifikanten Veränderungen in PaO und Qs/Qt.

Die vorliegende Arbeit konnte folglich zeigen, daß es möglich ist, durch drei verschiedene

Mikroembolisation der Lungenstrahl mit Polydextran-Microsphären in Schweinen

Es kann chronische Lungenhypertonie induzieren. Es wird vermutet, daß die Blutdrucksteigerung in der Lungenkreislauf direkt nach den einzelnen Embolizationen vor allem auf eine Thromboxan- und hypoxideutige, akute Lungenvasokonstriktion zurückzuführen war. Die Phase der chronischen Erhöhung des mPAP auf niedrigem Niveau war jedoch eher die Folge der mechanischen Obstruktion der pulmonalen Arteriolen durch die Mikrosphäre und vaskuläre Sklerosierungsvorgänge, die histopathologisch nach Beendigung der Testreihe bei den Schweinen nachweisbar waren.

NO wirkte ähnlich wie Sauerstoff im Modell von vasoobstruktiver pulmonaler Hypertonie.

Die Höhe der pulmonalen arteriellen Druckreduktion

Es stellte sich als weitgehend unabhängig von der angewandten NO-Dosis heraus und war mit

Es war also umso größer, je höher die Menge an Sauerstoff war, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff, umso größer war die Menge an Sauerstoff.

Die Anwendung der beiden Substanzen war jedoch nach wie vor unter Druck.

Oxygen bzw. NO abgenommen Lungenalterale Druck immer deutlich

erhöht (p < 0,05) gegenüber den jeweiligen Ausgangswerten vor E1. Im Gegensatz zu Sauerstoff führte NO jedoch nicht zu einer Verbesserung der arteriellen Oxygenierung im vorliegenden Modell. Dieser Effekt wurde jedoch bei Patienten beobachtet, die im Rahmen einer ARDS-Nitrogenmonoxid-Inhalation einnahmen. Es lässt sich also schließen, daß der Einfluss von NO auf die arterielle Oxygenation stark von der Pathogenese der chronischen Lungenhypertonie abhängt.