Wolfgang Zink
Dr. med.
Wirkung von inhaliertem Stickstoffmonoxid (NO) bei experimentell induzierter
chronischer pulmonaler Hypertonie am Schwein
Geboren am 24.03.1972 in Schwäbisch Hall
Reifeprüfung am 20.06.1991 in Öhringen
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1992/93 bis SS 1998
Physikum am 29.08.1994 an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr am Medical College of Wisconsin, Milwaukee, USA, und an den
Universitätskliniken Heidelberg
Staatsexamen am 28.10.1998 an der Ruprecht-Karls Universität Heidelberg
Promotionsfach: Anaesthesiologie
Doktorvater: Prof. Dr. med. Johann Motsch
Die vorliegende Studie sollte untersuchen, ob es durch rezidivierende Mikroembolisationen
der Lungenstrombahn bei Schweinen möglich ist, eine chronische pulmonale Hypertonie zu
induzieren. Daran anschließend sollte beobachtet werden, inwieweit diese vasoobstruktive
Form einer chronischen pulmonalen Hypertonie durch die Beatmung mit reinem Sauerstoff
und die inhalative Applikation von Stickstoffmonoxid (NO) zu beinflussen ist.
Nach Genehmigung durch die Tierschutzkommission wurde bei 15 narkotisierten Deutschen
Hausschweinen (3-4 Monate alt; 12,5 ± 1,1kg schwer) nach perkutaner Kanülierung der V.
anonyma an den Tagen 0 (E1), 7 (E2) und 49 (E3) eine pulmonale Mikroembolisation mittels
Polydextran-Microspheres (15mg/kg; mittlerer Durchmesser 300µm) durchgeführt.
Die pulmonalarteriellen Drücke wurden währenddessen über einen Swan-Ganz-Katheter
(7,5F) gemessen, der unter Monitorkontrolle in der A. pulmonalis plaziert war. Um die
zeitlichen Veränderungen der Pulmonalisdrücke nach Abschluß der Embolisationen zu
beobachten, wurden die Tiere an den Tagen 50 (K1), 53 (K2), 56 (K3) sowie 70 (K4) erneut
narkotisiert und mit einem Pulmonaliskatheter ausgestattet. Während sämtlicher Messungen
wurden die Schweine mit einem FiO2 von 0,21 normoventiliert (modifizierter Siemens
Servoventilator 900C, Siemens Elema AG, Solna, Schweden).
An K1 beziehungsweise K3 wurden neben der invasiven Messung des system- und des
pulmonalarteriellen Blutdrucks noch arterielle und gemischtvenöse Blutgasanalysen (paO2;
pvO2) unter folgenden Versuchsbedingungen durchgeführt:
1. Raumluftbeatmung; 2. Beatmung mit reinem Sauerstoff; 3. Raumluftbeatmung bei
gleichzeitiger Inhalation von 0, 5, 40 sowie nochmals 0 ppm NO.
Die Messung der NO-Konzentration erfolgte kontinuierlich im Inspirationsschenkel
(NO/NOx-Analysator Modell CLD 700 AL, Fa. Zellweger-Ecco-System GmbH, Dürnten,
Schweiz).
Nach Durchführung eines Kolmogoroff-Smirnoff-Anpassungstests erfolgte die statistische
Analyse unter Anwendung eines Student-t-Tests für verbundene Stichproben, wobei ein
Signifikanzniveau von p < 0,05 gewählt wurde.
Die Embolisationen wurden insgesamt von 10 Tiere überlebt, was einer Überlebensrate von
67% entsprach.
Vor E1 lag der mittlere pulmonalarterielle Druck (mPAP) bei 12 ± 0,4 mmHg und steigerte
sich auf 31 ± 1,4 mmHg (p < 0,05).
Bis zu Beginn von E2 waren diese Drücke wieder auf 14 ± 0,9 mmHg abgefallen; sie
steigerten sich erneut nach Abschluß der Embolisation auf 33 ± 2,2 mmHg (p < 0,05).
Vor Beginn von E3 waren die mittleren Pulmonalisdrücke mit 16 ± 0,7 mmHg signifikant
erhöht gegenüber den Ausgangswerten vor E1. Danach stiegen sie auf 34 ± 1,3 mmHg an (p <
0,05) und blieben während der gesamten Nachuntersuchungsperiode (K1 - K4) signifikant
erhöht.
Während der Beatmung mit reinem Sauerstoff sank der mPAP von 26 ± 1,9 mmHg auf 20 ±
1,0 mmHg (K1) beziehungsweise von 18 ± 0,7 mmHg auf 15 ± 0,9 mmHg (K3) signifikant
ab, während der mittlere systemarterielle Druck (MAP) beide Male unverändert blieb. Der
paO2 stieg hochsignifikant an, während sich die Shuntfraktion Qs/Qt deutlich veringerte (p <
0,05).
Unter NO-Inhalation sank der mPAP zum Zeitpunkt K1 von 26 ± 1,6 mmHg auf 22 ± 2
mmHg (5 ppm NO) beziehungsweise auf 21 ± 1,3 mmHg (40 ppm NO) ab. An K3
verminderte sich der mPAP von 19 ± 0,8 mmHg auf 15 ± 0,8 mmHg (5 ppm NO)
beziehungsweise auf 15 ± 0,5 mmHg (40 ppm NO). Auch unter diesen Bedingungen blieb der
MAP weitgehend konstant; der paO2 sowie Qs/Qt zeigten hier allerdings keine signifikanten
Veränderungen.
Folglich konnte die vorliegende Arbeit zeigen, daß es möglich ist, durch dreimalige
Mikroembolisation der Lungenstrombahn mit Polydextran-Microspheres bei Schweinen eine
chronische pulmonale Hypertonie zu induzieren. Es ist zu vermuten, daß der Druckanstieg im
Lungenkreislauf direkt nach den einzelnen Embolisationen vor allem auf einer thromboxan-
und hypoxiebedingten, akuten pulmonalen Vasokonstriktion beruhte. Die Phase der
chronischen Erhöhung des mPAP auf niedrigerem Niveau war dagegen wohl eher die Folge
der mechanischen Obstruktion pulmonaler Arteriolen durch Microspheres sowie vaskulärer
Sklerosierungsvorgänge, die histopathologisch an den Schweinelungen nach Beendigung der
Versuchsreihe nachgewiesen werden konnten.
NO wirkte ebenso wie Sauerstoff am Modell einer vasoobstruktiven pulmonalen Hypertonie
als selektiver pulmonaler Vasodilatator. Das Ausmaß der pulmonalarteriellen Drucksenkung
erwies sich als weitgehend unabhängig von der applizierten NO-Dosis und war mit
demjenigen von Sauerstoff vergleichbar. Darüberhinaus war es umso größer, je höher der
Ausgangsdruck vor Anwendung der beiden Substanzen war. Allerdings blieben die unter
Sauerstoff beziehungsweise NO abgesunkenen pulmonalarteriellen Drücke immer deutlich
erhöht (p < 0,05) im Vergleich zu den jeweiligen Ausgangswerten vor E1.
Im Gegensatz zu Sauerstoff führte NO jedoch zu keiner Verbesserung der arteriellen
Oxygenierung am vorliegenden Modell. Dieser Effekt wurde jedoch bei Patienten beobachtet,
die im Rahmen eines ARDS Stickstoffmonoxid inhalierten. Somit läßt sich folgern, daß der
Einfluß von NO auf die arterielle Oxygenierung stark von der Pathogenese der chronischen
pulmonalen Hypertonie abhängt.
