Philipp Beckhove
Dr. med.
Untersuchungen zur zellulären Tumor-Immuntherapie: Migration von transferierten
Immunzellen in Milz und Lebermetastasen, Bedeutung einzelner Lymphozyten-
populationen für die Tumorabstoßung
Geboren am 14.01.1969 in Freiburg/Breisgau
Reifeprüfung am 16.06.1988 in Hamburg
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1988/89 bis SS 1995
Physikum am 01.10.1990 an der Universität Hamburg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Heidelberg
Staatsexamen am 16.06. 1995 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Deutsches Krebsforschungszentrum ( DKFZ )
Doktorvater: Priv. Doz. Dr. med. P. Altevogt
In der vorliegenden Arbeit wurde der therapeutische Effekt der adoptiven,
spezifischen Immunisierung analysiert. Diese Analyse erfolgte mit Hilfe
immunologischer, immunhistologischer und statistischer Methoden durch
a) Untersuchung der Bedeutung der Einwanderung, Lokalisation und
Populationsentwicklung transferierter Donorzellen in der Milz der
Empfängertiere,
b) Analyse metastaseninfiltrierender Lymphozytenpopulationen im Verlauf der
Tumorabstoßung und
c) Untersuchung der Bedeutung einzelner Lymphozytenpopulationen für den
Therapieeffekt der ADI.
Es konnte gezeigt werden, daß transferierte Donorzellen im ADI Experiment
innerhalb von 24 Stunden in die Milz wandern, wodurch eine ausgeprägte
Umstrukturierung der Milzkompartimente ausgelöst wird. Dieser Vorgang ist
bestrahlungsabhängig und geht mit einer starken Vermehrung
antigenpräsentierender, sialoadhäsinrezeptor pos. Makrophagen, sowie deren
gemeinsamer, räumlicher Anordnung mit B-Lymphozyten sowie CD4 pos. T-
Helferzellen einher. Im weiteren Verlauf kommt es innerhalb von einer Woche zu
einem fast vollständigen Verschwinden aller nachweisbarer Lymphozyten in der
Milz, während eine Infiltration der Lebermetastasen durch Donorzellen erst ab
dem 6. Tag nach Donorzelltransfer nachweisbar ist.
Es konnte nachgewiesen werden, daß tumorimmunisierte Donorlymphozyten im
ADI Experiment in einer 10fach höheren Konzentration in den Lebermetastasen
nachweisbar sind, als Wirtslymphozyten und eine deutliche Reduktion der
Metastasengröße bewirken, wobei eine deutliche Abnahme des Anteils IL-4
produzierender CD4 pos. Lymphozyten sowie eine Umkehrung des CD4:CD8
Verhältnisses mit Überwiegen der CD8 pos. Lymphozyten zu verzeichnen ist.
Es konnte weiterhin gezeigt werden daß der Therapieerfolg der ADI auf einem
synergistischen Effekt transferierter CD4-, und CD8 pos. Donorzellen beruht.
Dabei ist der tumorlytische Effekt von CD8 pos. Effektorzellen abhängig, deren
effektive Proliferation von CD4 pos. T-Helferzellen gewährleistet wird. Für die
Antigenpräsentation werden dabei keine Antigenpräsentierenden Zellen des
Donors benötigt, diese scheint durch Gewebsmakrophagen der Wirtstiere in
ausreichender Weise gewährleistet zu sein.
