Bone Morphogenetic Proteins: Neurotrophe Wirkungen auf dopaminergische Neuronen des Mesencephalons unter Berücksichtigung astrogliärer Reaktionen.
Jens Friedrich Jordan
Dr. Med. Bone Morphogenetic Proteins: Neurotrophe Wirkungen auf dopaminergische Neuronen des Mesencephalons unter Berücksichtigung astrogliärer Reaktionen. Geboren am 9. Juni 1972 in Mainz Reifeprüfung am 18. Juni 1991 in Bruchsal Studiengang der Fachschule Medizin von WS 1992/93 bis WS 1998/99 Physik am 30. Juni 1991 in Bruchsal Studiengang der Fachschule Medizin von WS 1992/93 bis WS 1998/99 Physik am 30. Juni 1991 in Bruchsal Studiengang der Fachschule Medizin von WS 1992/93 bis WS 1998/99 August 1994 an der Universität Heidelberg Klinische Studien in Heidelberg Praxisjahr in Heidelberg, London, Montréal Staatsprüfungen am 3. Im Mai 1999 in Heidelberg Promotionsfach: Anatomie Doktorvater: Professor Dr. med. K. Unsicker Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) sind Mitglieder der TGFS-Superfamilie.
Die Ergebnisse der letzten Jahre weisen darauf hin, dass mehrere Mitglieder der
BMP - Familie im embryonalen und im erwachsenen zentralen Nervensystem ausgedrückt
In der vorliegenden Studie wurde gezeigt, dass die Entwicklung von BMP2 und BMP6 mRNAs im embryonalen Mittelhirnboden der Ratten nachzuweisen ist, wobei BMP6 Immunreaktivität mit Radialgliazellen in unmittelbarer Nähe zu den dopaminergen Neuronen der ventralen Marginalzone des embryonalen Mi telbrains ko-lokalisiert wird.
Die neurotrophen Auswirkungen von BMPs 2, 4, 6, 7, 9, 11 und 12 auf das in vitro Überleben von mesencephalischen dopaminergischen Neuronen, deren Spezifität durch Transmitter-Anschluss und mögliche neuroprotektive Potenziale im MPP-Modell wurden untersucht.
Dazu wurden Kulturen aus dem Mittelhirnboden der embryonalen Ratten E14 unter S untersucht.
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Bei einer Konzentration von 10 ng/ml zeigten
BMPs nach acht Tagen in Kultur signifikant neurotropher Aktivität, die nach
Immunzytochemische Verarbeitung mit einem Antikörper gegen Tyrosin - Hydroxylase
BMPs 2, 4 und 7 förderten das Überleben von Neuronen bis zu 1,5-fachen, BMPs 6 und 12 bis zu 1,8-fachen Kontrollwert. BMPs 9 und 11 zeigten nur marginal neurotropen Aktivität. BMP6 und BMP12 zeigten somit vergleichbare biologische Aktivität mit FGF-2 oder GDNF.
Die Dosis - Wirkungsbeziehung zeigte eine EC
der BMPs 2, 6 und 12 von 2 ng/ml. Die neurotrophen Effekte von BMPs 2, 4, 6, 7 und 12 wurden durch die Zell-DNA-Synthese und die Reifung von astrogliären Zellen durch die Einbindung von 5Bromodesoxyuridin (BrdU) in sich replizierendem DNA bzw. GFAP - Immunzytochemie. Interessanterweise zeigte BMP9 zwar nur eine geringfügige neurotrophe Aktivität, aber sowohl DNA-Synthese als auch Astrozyten-Auslösungen waren in der Kultur zu beobachten.
Die Unterdrückung aller Proliferation und die Ausbildung von GFAP-positiven Zellen durch
5-Fluorodesoxyuridin (FDUR) bzw. -Aminoadipinsäure (AA) verhinderten die biologische Aktivität der BMPs. Dies zeigt, dass die BMPs indirekt das Überleben der dopaminergischen Neuronen durch Liferation und anschließende Reifung von GFAP-positiven Zellen sowie wahrscheinlich durch die konsequente Produktion und Freisetzung noch unbekannter neurotropher Fa-Toren in den ausgereiften Astrozyten fördern. Sie unterscheiden sich dadurch im Kung-Mechanismus von anderen Mitgliedern der TGFS-Superfamilie, darunter die TGFs 1-3, ActivinA oder GDNF.
BMP6 und BMP7 erhöhten auch spezifisch die Transmitter - Tritium-Aufnahme -
Dies unterstreicht die Spezifität des beobachteten neurotrophen Potenzials der BMPs. Ein neuroprotektives Potenzial der BMPs 2 und 6 konnte im MPP-Modell nicht gezeigt werden.
Die BMPs sind somit auf die Liste der Faktoren aus der TGF-Superfamilie mit neu rotropher Qualität für mesencephal dopaminergische Neuronen aufzunehmen, die ihre Aktivität jedoch indirekt durch die Reifung astrogliärer Zellen ausüben und somit ein Wirkungsmuster von neuropropher Faktoren außerhalb der TGF-Superfamilie zeigen.
Ob ein klinisches therapeutisches Potenzial dieser BMPs für die Therapie neuer regenerativer Erkrankungen wie z.B. Parkinson-Krankheit möglicherweise in Kombination mit anderen neurotropen Faktoren besteht, wird im Rahmen eines weiteren Experiments und durch ein in vivo-Modell gezeigt werden müssen.