Frank Seifert
Dr. sc. hum.
Überwindung der Tumorresistenz gegenüber Nitrosoharnstoffen durch
Chemosensibilisierung und lokoregionale Therapie
Geboren am 08.08.1964 in Saarlouis
Reifeprüfung am 18.06.1985 in Lebach
Studiengang der Fachrichtung Chemie WS 1987/88 bis WS 1989/90
Studiengang der Fachrichtung Pharmazie vom SS 1990 bis SS 1993
1. Staatsexamen am 14.09.1990 an der Universität des Saarlandes
2. Staatsexamen am 24.10.1992 an der Universität des Saarlandes
Approbation am 18.11.1993
Promotionsfach: Deutsches Krebsforschungszentrum
Doktorvater: Prof. Dr. med. W. J. Zeller
Die O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase ist mitverantwortlich für die
Resistenzentwicklung von Tumoren gegenüber Nitrosoharnstoffen. Durch Hemmung dieses
Reparaturproteins mittels geeigneter Substanzen ist es möglich, den Effekt von
chloroethylierenden Substanzen zu steigern bzw. die Resistenz gegenüber diesen zu
durchbrechen. Ein großes Problem stellt die hohe Allgemeintoxizität der Kombination eines
Hemmstoffs der Transferase und eines Nitrosoharnstoffs dar, was bei systemischer Therapie
dazu führt, daß der therapeutische Index dieser Kombinationstherapie nicht entscheidend
erhöht werden kann. Die Ursache für diese Erhöhung der Allgemeintoxizität ist die Depletion
der auch im Normalgewebe vorhandenen Transferaseaktivität. Um die hohe
Allgemeintoxizität zu reduzieren, wurde in der vorliegenden Arbeit ein lokoregionales
Therapiekonzept untersucht. Da gezeigt werden konnte, daß Ovarialtumor-Zellen mit mittlerer
bis hoher Transferaseaktivität durch Depletion der O6-AGT mit O6-Benzylguanin in vitro
deutlich gegenüber BCNU sensibilisiert wurden, sollten diese In-vitro-Ergebnisse auf ein In-
vivo-Modell übertragen werden. Das Ergebnis der In-vivo-Untersuchungen war, daß ein
intraperitoneal inokulierter Ovarialtumor in der Nacktmaus durch lokoregionale (i.p.)
Therapie mit O6-BG und BCNU so günstig beeinflußt werden konnte, daß mit der optimalen
Dosierung 42% der Tiere (5/12) länger als 70 Tage überlebten.
Untersuchungen zum Verlauf der Neusynthese der Transferase nach Depletion zeigten, daß
für einen erfolgreichen Einsatz dieses Therapiekonzeptes nicht nur die Kenntnis der Höhe der
Transferaseaktivität des zu behandelnden Tumors sondern auch die Kenntnis der Kapazität
seiner O6-AGT-Neusynthese nach Depletion erforderlich ist.
Darüber hinaus wurden In-vitro-Untersuchungen zur zytotoxischen Aktivität von BCNU und
HeCNU nach vergleichender Hemmung der O6-AGT und der GSH-Synthese durchgeführt.
Schließlich wurde die Wirkung von BCNU und HeCNU in Beziehung zur Transferaseaktivität
des Tumors gesetzt. Das Ergebnis war, daß, wenn keine O6-AGT-Depletion erfolgt, eine
Therapie mit BCNU der mit HeCNU offenbar überlegen ist, wenn der entsprechende Tumor
eine mittlere bis hohe Transferaseaktivität aufweist. Bei niedriger O6-AGT-Aktivität zeigten
sich keine Unterschiede im Therapieerfolg. Dies führt zu der Schlußfolgerung, daß bei
Tumoren mit niedriger Transferaseaktivität HeCNU aufgrund der geringeren
Allgemeintoxizität dem BCNU vorzuziehen wäre. Auch nach lokoregionaler Depletion der
Transferase könnte die Therapie mit HeCNU der mit BCNU überlegen sein, da auch hier mit
einer geringeren Allgemeintoxizität zu rechnen wäre.
