Ischämische Präconditionierung und myocardial acidosis: Einfluss auf das ß-Adrenergic Signaltransduktionssystem
Jochen Röthele
Dr. med. Ischämische Präconditionierung und Myocardial Azidose: Einfluss auf das ß-Adrener-Signaltransduktionssystem geboren am 27.8.1971 in Heidelberg Reifeprüfung am 19.6.1991 in Heidelberg Studiengang der Fachrichtung Medizin von WS 1991 bis WS 1998 Physik am 18.8.1993 an der Universität Heidelberg Klinische Studie in Heidelberg Praxisjahr in Heidelberg und Monterrey, Mexiko Staatsprüfung am 20.11.1997 an der Universität Heidelberg Promotion: Innere Medizin Betreuer: Prof. Dr. med. Frau H.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollten zwei wesentliche Themenkomplexe berücksichtigt werden:
Beantwortet werden:
1) Sind einzelne Komponenten der Ischemie wie Azidose bz
w. die Ischemie
die bedingte Freisetzung von Adenosin für die Regulierung des Adrenergensystems
2. Wird eine ischämische Präkon-Ditionierung Einfluss auf die Regulierung der Adenylzyklus-Aktivität in Ischemie haben?
Außerdem konnte bewiesen werden, dass Adenosin auch eine Sensibilisierung
kann induzieren (351
45 auf 461
43 pmol/mg
Protein/min.)
Eine
Zusätzliche Ischämie hat keine Zusatzwirkung auf die Enzymaktivität.
kann eine ischämisch vermittelte Sensi
Bilanzierung durch A
-Rezeptor-Antagonisten
So können sowohl eine Azidose als auch Adenosin eine Aktivierung der Adenyllzyklase auslösen. Beide Faktoren sind als mögliche Vermittler der Sensibilisierung in der frühen Ischämie in Frage gestellt.
Es ist bekannt, daß die Sensi
Bilanzierung der Adenylzyklase durch Aktivierung
Die Pro-
Teinen
Das Problem ist, dass die pharmazeutische Blockade der Pro-
Teinen
Kinase C-Aktivierung die Sensibilisierung der Adenylzyklase in der Ischemie
Die Pro-
Teinen
Kinase C kann sowohl durch Azidose als auch durch
Adenosin kann auf unterschiedliche Weise stimuliert werden.
über die Aktivierung des Pro-
Teinkinase C
die Sensibilisierung für den Adenylzyklus
Die Aktivation des Adrenergesystems in der Ischemie kann dazu beitragen, bei einem Herzinfarkt maligne Arrhythmien zu entstehen, während das Herz durch ischemische Prävention vor den Folgen von Infarkt geschützt wird. Es wäre denkbar, dass ischemische Prävention schützend wirkt, indem die Aktivation des Sympathodenergesystems geschwächt oder verhindert wird.
Daher wurde untersucht, welchen Effekt ein ischämisches Präkon hat.
Aufschlag auf die
Die Aktivität der Adenylzyklase ist signifikant erhöht durch wiederholte kurze Ischämen vor Herzbedingungen, durch Adenylzyklase-Aktivität in der frühen Ischämie. Sowohl die Basalwerte ohne Stimulation (61 3,4 auf 80 6,1 pmol/mg Protein/min) als auch die Aktivität nach Stimulation durch ß-adrener Rezeptoren mit Isoproterenol (99 5,5 auf 124 6,9 pmol/min), durch G-Proteine mit Natriumfluorid (146 15 auf 171 11 pmol/mg Protein/min) oder nach direkter Stimulation mit Forskolin (452 Minuten auf 579,33 mg Protein/min) sind signifikant erhöht.
Das Ausmaß der ischämisch induzierten Sensi
Bilanzierung von Adenylyl
Zyklase ist in
Es wurde auch gezeigt, dass die ischämische Präkon-Ditionierung den Abbau der Adenylyl-Zyklase-Aktivität in der längeren Ischämie verzögert. So ist nach 30 Minuten Ischämie die Adenylyl-Zyklase-Aktivität in den präconditionierten Herzen noch signifikant höher als in den unbehandelten Herzen (285 14 versus 326 8.5 pmol/mg Protein/min).
Die vorliegende Arbeit hat gezeigt, daß die
Konditionierte
Rattenherzen die Sensi
Bilanzierung von Adenylyl
Der Wirkungsmechanismus der ischämischen Prä-Konditionierung scheint daher nicht über einen Einfluss auf die Sensibilisierung der Adenylalkoholzyklase vermittelt zu werden. Außerdem wurde bewiesen, dass Azidose und Adenosin zwei bisher unbekannte, differenzierte Regulierungsmechanismen zur Sensibilisierung der Adenylalkoholzyklase darstellen. Beide Kandidaten werden als mögliche Bindung zwischen Ischämie und Protein kinase C-Aktivierung betrachtet, die dann letztendlich durch Phosphorylierung die Sensibilisierung der Adenylalkoholzyklase auslöst.
Auf die Dichte der ß-Adrener-Rezeptoren hingegen hat weder Azidose noch
Dies ist ein weiterer Hinweis darauf, dass Adenylylzyklase
und ß
-adrener Rezeptoren sind unabhängig voneinander reguliert und
Aktivation des Adrenergensystems in der Ischemie auf verschiedenen Ebenen
Sie wird durch verschiedene Mechanismen vermittelt.