Ulrike Anna Liselotte Nuber
Dr. med.
Expression der Gene der Desmocollin-Familie in menschlichen Zellen und Geweben
Geboren am 9.5.1972 in Frankfurt am Main
Reifeprüfung am 21.6.1991
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1991/92 bis WS 1997/98
Physikum am 26.8.1993 an der Universität Freiburg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Baltimore, USA und Heidelberg
Staatsexamen am 26.5.1998 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: DKFZ
Doktorvater: Prof. Dr. med. Wolfgang Kübler
Desmocolline und Desmogleine sind Transmembranglykoproteine vom Cadherin-Typ, die als
Bestandteile von Desmosomen die Verbindung benachbarter Zellen vermitteln. Dies geschieht
über ihre extrazellulären Abschnitte in einer calciumabhängigen Weise. Intrazellulär stehen
sie über desmosomale Plaque-Proteine mit dem Intermediärfilament-Cytoskelett in
Verbindung. Es wird dadurch sowohl eine inter- als auch intrazelluläre Ordnung und Stabilität
gewährleistet.
In der vorliegenden Arbeit wurde das zelltypspezifische Vorkommen der Desmocollin-
Subtypen 1-3 und der jeweiligen Spleißformen a und b untersucht. Der Nachweis auf mRNA-
Ebene erfolgte mittels „Northern Blot“-Analyse, Polymerase-Kettenreaktion und RNase-
Protektionstest, für Untersuchungen der Proteinsynthese von Dsc1 und Dsc3 wurden
monoklonale Antikörper hergestellt.
Expressionsanalysen der zwei durch alternatives Spleißen entstandenen Desmocollin-Formen
a und b ergaben, daß beide stets gemeinsam vorkommen. Obwohl das kürzere Protein der
Form b im Gegensatz zur Form a nicht bei der Bildung eines desmosomalen Plaques
erforderlich ist, weist seine hier erstmals gezeigte generelle Koexistenz auf eine Bedeutung im
Zusammenhang mit der funktionellen Form a hin. Diese liegt möglicherweise in der
Stabilisation der Form a.
Die Untersuchungen des Vorkommens der Desmocollin-Subtypen in verschiedenen gesunden
Geweben, Karzinomen und Zellkulturen zeigten, daß ihre Verteilung von der Komplexität der
Gewebeform und dem Differenzierungsgrad epithelialer Zellen abhängig ist. Dsc2 wird in
allen Geweben gefunden, die durch Desmosomen verbunden sind, in mesenchymalen
Geweben mit desmosomalen Kontakten, in einfachen und spezialisierten Epithelien.
Spezialisiertes Epithel wie mehrschichtiges Plattenepithel exprimiert das DSC2 Gen nur in
basisproximalen, weniger differenzierten Zellen.
Im Gegensatz zu Dsc2 kommen Dsc1 und Dsc3 nur in spezialisierten Epithelien vor. Dsc1
findet sich hier in hoch differenzierten, Dsc3 ist sowohl in basalen (weniger differenzierten)
als auch suprabasalen (höher differenzierten) Zellen lokalisiert.
Diesem Verteilungsmuster entsprechend sind Tumoren unterschiedlicher Epithelgewebe mit
Desmocollin-Subtypen ausgestattet. Adenokarzinome exprimieren z.B. nur DSC2,
Plattenepithelkarzinome DSC2 und DSC3.
Am Beispiel von A-431 Zellen wurde gezeigt, daß in Zellen, die mehrere Desmocollin-
Subtypen exprimieren, diese gemeinsam in einem Desmosom vorkommen können.
Die gewebe- und zelldifferenzierungsabhängige Verteilung der Desmocolline weist auf zwei
mögliche (sich nicht ausschließende) Bedeutungen dieser Zelladhäsionsmoleküle hin.
1. Desmocolline besitzen eine Funktion in Zellsegregations- und Zellsortierungsvorgängen bei
der ontogenetischen Entwicklung und der Differenzierung epithelialen Gewebes.
2. Für eine höhere mechanische Stabilität erfordern spezialisierte Epithelien - im Gegensatz zu
einfachen Epithelien - neben Dsc2 zusätzlich Dsc3 und Dsc1.
Die im Zusammenhang mit dieser Arbeit hergestellten monoklonalen Antikörper gegen Dsc1
und Dsc3 eignen sich für die Tumordiagnostik und Untersuchungen von blasenbildenden
Hauterkrankungen vom Pemphigus-Typ, bei denen u.a. Autoantikörper gegen Desmocollin
gebildet werden.
