Isoformspezifische Wirkungen von Ethanol, Argiotoxin 636 und Magnesium (II) Ionen auf N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorkannen: Funktionscharakterisierung und Bestimmung von Strukturdeterminanten
Thomas Kuner
Dr. Med. Isoformspezifische Wirkungen von Ethanol, Argiotoxin und Magnesium (II) Ionen auf Methyl-D-Aspartat-Rezeptorkanäle: Funktionale Charakterisierung und Bestimmung von Strukturdeterminanten Studiengang der Medizinischen Fakultät SS 1988 bis WS 1997/98 Physik am 29.03.90 an der Universität Heidelberg Klinische Studie an der Universität Heidelberg Praxisjahr in Heidelberg Staatsprüfung am 06.05.1998 an der Universität Heidelberg Promotion: Physiologie: Prof. Dr. Med. B. Sakmann - Methyl-D-Aspartat-Rezeptorkanäle (NMDAR) definieren eine Untergruppe der Familie von Glutamatrezeptoren.
In dieser Studie wurden die isophorspezifischen Wechselwirkungen von Ethanol, Argiotoxin untersucht.
und
Es wird mit rekombinanten NMDARs untersucht und deren Strukturdeterminanten bestimmt.
Die Auswahl dieser Substanzen ist nachweislich klinisch, pharmakologisch und
Die NR1-NR2A-Pharmazyten sind in der Lage, die physologisch bedeutenden Aspekte der Isoformspezifität beispielsweise darzustellen.
und NR1-NR2B-Isoformen hatten für alle Substanzen stärkere Wirkungen als die NR1-NR2C- und NR1-NR2D-Isoformen. Dies ermöglicht die Aufteilung der NR2-Untergruppen in eine "hochaffin" und eine "niedrig" Untergruppe. Interessanterweise lässt sich diese Aufteilung auch auf der Ebene der Proteinsequenzen nachvollziehen: innerhalb der Subgruppen gibt es größere Ähnlichkeiten als zwischen den Subgruppen.
Die Genussdrogen
Ethanol
Schwierigkeiten in der Lernfähigkeit sind bereits bei geringen Konzentrationen zu beeinflussen.
Konzentration, erst bei höheren Konzentrationen entstehen Koordinationsstörungen und
Die hier gefundenen höherempfindlichen Isoformen sind vorwiegend in
Der Hippocampus, eine für das Lernen wichtige Gehirnstruktur, ist lokalisiert.
Die Koordinierung und das Gleichgewicht von Isoformen sind vorwiegend im Kleinhirn lokalisiert.
So kann die Isoformspezifische Hemmung durch Ethanol mit der anatomischen
In der Region, in der diese Isoformen lokalisiert sind und die neuropsychologischen Fehlfunktionen in
Das Polyaminamidtoxin Argiotoxin blockiert die Isoformen der beiden Untergruppen mit einer bis zu 100-fachen unterschiedlichen Affinität. Aufgrund dieser Eigenschaften kann Argiotoxin als molekulare Sonde verwendet werden, um native NMDAR Isoformen zu unterscheiden. Die bekannte Struktur des Toxins und das Wissen über die Proteinbereiche, mit denen es interagiert, ermöglichen Rückschlüsse auf die Größe des extrazellulären Kanalingangs. NMDAR Blocker können in pathophysikalischen Situationen die neuronale Zelle signifikant reduzieren.
Der spannungsabhängige Block durch
der NMDAR die Funktion eines
Das Ausmaß der Spannungsabhängigkeit entscheidet über die Genauigkeit
"Schärfe", mit der eine Entscheidung über "die gleichzeitige Sammlung wichtiger Informationen" getroffen wird.
Es wird gezeigt, dass die beiden Subgruppen in der Spannungsabhängigkeit des Mg-Blocks unterschiedlich sind und somit eine Nervenzelle zu mehr oder weniger "scharfem Denken" beitragen können. Die stärker spannungsabhängige Isoform befindet sich vorwiegend im Hippocampus, was sehr gut mit ihrer grundlegenden Funktion für das Lernen und das Gedächtnis übereinstimmt. Diese Ergebnisse tragen dazu bei, die in vivo beschriebenen, entwicklungsabhängigen Veränderungen der Spannungsabhängigkeit des Mg-Blocks mit dem Vorhandensein definierter Isoformen zu erklären.