Hans Werner Fuchs
Dr. med.
Bindung und Aktivierung humanen Plasminogens durch Borrelia burgdorferi
Geboren am 13.8.70 in Marburg
Reifeprüfung am 10.5.89 in Ravensburg
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 90/91 bis SS 98
Physikum am 8.9.92 in Freiburg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in New Orleans und Heidelberg
Staatsexamen am 8.6.98 in Heidelberg
Promotionsfach: Immunologie
Doktervater: PD Dr. med. M.D. Kramer
Borrelia burgdorferi ist der Erreger der Lyme-Borreliose und wird von Zecken
übertragen. Im Verlauf der Infektion kommt es beim Mensch v.a. zum Befall von
Haut, Herz, Nervensystem und Gelenken. Bei der Ausbreitung vom Ort des
Zeckenstichs in die verschiedenen Organe müssen normale Gewebsbarrieren, wie
vaskuläre Basalmembranen und andere extrazelluläre Matrizes, überwunden werden.
Für andere nichtspirochätale Bakterien ist bekannt, daß die Penetration durch
extrazelluläre Matrizes durch Interaktionen mit dem wirtseigenen Plasminogen
Aktivator-System unterstützt oder sogar ermöglicht wird. Bei B. burgdorferi wurden
bis jetzt keine derartigen Mechanismen gefunden. In dieser Arbeit wurde deshalb die
Interaktion des Bakteriums B. burgdorferi mit dem humanen fibrinolytischen
Enzymsystem (Plasminogen Aktivator-System) untersucht.
Es wurde gezeigt, daß B. burgdorferi humanes Plasmin(ogen) bindet. Das
Oberflächenprotein A wurde als ein Rezeptor für Plasmin(ogen) identifiziert und
charakterisiert. Die Bindung von Plasminogen führte in Anwesenheit der
wirtseigenen Plasminogenaktivatoren vom Urokinase-Typ (uPA) und vom Gewebe-
Typ (tPA) zur verstärkten Bildung von Plasmin an der Borrelienoberfläche. Das
spirochätenassoziierte Plasmin konnte nicht durch Seruminhibitoren, wie a2-
Antiplasmin, inhibiert werden und baute Makromoleküle der extrazellulären Matrix,
wie Fibronektin, ab. Darüber hinaus wurde gezeigt, daß humane periphere
Monozyten nach der Stimulation mit B. burgdorferi verstärkt uPA in der inaktiven
Zymogenform (pro-uPA) sezernieren. Die Expression des uPAs wurde auf der Ebene
der Transkription reguliert. Geringe Mengen pro-uPAs führen in einer
Borrelien/Plasminogen-Mischung, wie auch in einer Borrelien/Serum-Mischung, zur
verstärkten Bildung von borrelienassoziiertem Plasmin.
Die in vitro Untersuchungen dieser Arbeit weisen darauf hin, daß B. burgdorferi in
der typischen monozytenreichen Umgebung der Borrelioseläsionen in vivo die
Enstehung von pro-uPA induzieren kann. Durch die Interaktion der
Borrelienoberfläche mit pro-uPA und dem Plasminogen der extrazellulären
Flüssigkeit entstünde letztendlich auch in Anwesenheit von Seruminhibitoren
spirochätenassoziiertes, enzymatisch aktives Plasmin. Eine Rolle bakterien-
gebundener wirtseigener Proteasen in der Pathogenese der Lyme-Borreliose,
insbesondere bei der Ausbreitung der Spirochäten, wie auch bei der Interaktion mit
Komponenten des Immunsystems, wird diskutiert.
