Karsten Busse
Karzinomentstehung nach Harnableitung über
Darmsegmente
Geboren am 03.02.1966 in Hannover
Reifeprüfung am 13.06.1985 in Koblenz
Studiengang der Fachrichtung Medizin vom WS 1988/89 bis SS
1995
Physikum am 02.10.1990 an der Universität Heidelberg
Klinisches Studium in Heidelberg
Praktisches Jahr in Heidelberg
Staatsexamen am 14.11.1995 an der Universität Heidelberg
Promotionsfach: Urologie
Doktorvater: Prof. Dr. med. Tilman Kälble
Supravesikale Harnableitungen unter Verwendung von Darm
bergen die Gefahr einer Tumorentstehung an der uro-
intestinalen Anastomose. Die ganz überwiegende Mehrzahl der
benignen und vermutlich aus diesen im Sinne der Adenom-
Karzinom-Sequenz hervorgehenden malignen Neoplasien
nehmen ihren Ausgang von Kolonepithel. Sie weisen
histologische und biologische Besonderheiten auf. Ihre
Infiltrations- und Metastasierungstendenz ist gering,
aufgrunddessen sind sie als prognostisch vergleichsweise
günstig anzusehen. Nach Harnableitung ohne Kontakt von Stuhl
zur Anastomose scheinen sich Urothelkarzinome zu häufen, die
bislang meist als Einzelfälle eingeordnet wurden,
möglicherweise jedoch eine eigenständige Tumorentität
darstellen und gleichermaßen, wie die von Kolon ausgehenden
„typischen Harnableitungskarzinome“ ätiopathogenetisch auf
die Operation zurückzuführen sind. Die Latenzzeiten bis zum
Nachweis maligner Tumoren betragen um 26 Jahre, benigne
Tumoren werden im Schnitt einige Jahre früher gefunden. Bei
maligner Grunderkrankung treten Karzinome, Adenome und
Polypen deutlich früher auf.
Der Grund ist unklar. Vergleicht man das Tumorrisiko der
unterschiedlichen harnableitenden Verfahren, liegt dieses,
vorbehaltlich niedriger Fallzahlen, für kontinente
Operationsverfahren, höher, als für Conduits. Ursache könnte
die längere Expositionszeit der Schleimhäute gegenüber Urin
oder Urin/Stuhl-Gemisch sein. Aufgrund der klinischen
Datenlage ist die Vermutung eines niedrigeren Risikos unter
Verwendung von Ileum im Vergleich zu Kolon an der uro-
intestinalen Anastomose spekulativ. Die Annahme liegt jedoch
nahe, zumal Ileum bekanntermaßen spontan wesentlich
seltener Tumoren bildet, als Kolon und tierexperimentelle
Arbeiten für Ileum eine größere Resistenz karzinogenen Reizen
gegenüber aufzeigten. In der vorliegenden Arbeit konnten wir
anhand des etablierten Rattenmodells von CRISSEY und
GITTES zeigen, daß eine Interposition von Ileum zwischen
Harnblase und Sigma geeignet ist, im Vergleich zur originären
Vesikosigmoideostomie die Karzinominzidenz hochsignifikant
zu senken. Das Ergebnis spricht für den Einsatz von Ileum an
der Einleitungsstelle der Ureteren bei der
Ureterosigmoideostomie (die durch das Rattenmodell simuliert
wird), vermutlich kann man die Aussage jedoch nicht für alle
kontinenten Formen der Harnableitung verallgemeinern.
Urin ist multifaktoriell karzinogen, wie ROWLAND, OYASU
und BABAYA haben zeigen können. ROE und STRACHAN
wiesen im Tiermodell eine gesteigerte Empfindlichkeit heilender
Kolon-Anastomosen in den ersten 12 postoperativen Wochen
nach. In der vorliegenden Arbeit wollten wir untersuchen, ob ein
Fernhalten des Urins von der Anastomose in der vulnerablen
Wundheilungsphase einen tumorprotektiven Effekt ausübt. Es
resultierte im Gegenteil ein (nicht sigifikanter) Anstieg der
Karzinominzidenz in der entsprechenden Gruppe im Vergleich
zur Kontrolle. Das Ergebnis verdeutlicht in Übereinstimmung mit
den übrigen Ausführungen, daß weniger der Urin und das
umgebende Milieu, als die proliferative Instabilität an der
Grenzfläche der beiden Gewebe entscheidend zur
Karzinogenese beiträgt.
Die Ätiopathogenese bleibt derzeit offen. Zu der
offensichtlichen Inkompatibilität von Urothel und intestinaler
Mukosa könnte eine Reihe von Faktoren additiv beitragen, die
aktuell nicht sicher einzuordnen sind. Nitrosamine scheinen
eine, wenn überhaupt, untergeordnete Rolle zu spielen. Ein
Mißverständnis bei der Zell-Zell-Kommunikation der
unterschiedlichen Gewebe könnte auf der Ebene von
Wachstumsfaktoren entstehen, deren Interaktion sich
entkoppelt. Möglicherweise tragen genetische Alterationen dazu
bei. Nur gezielte Untersuchungen können in dieser Frage weiter
führen. Eine differenzierungsfördernde Therapie mit geeigneten
Chemotherapeutika, evtl. mit topischen Steroiden, könnte
transformierte Zellen retransformieren und der Karzinogenese
entziehen. Ggf. ergibt sich daraus ein therapeutischer Ansatz.
Da Hinweise auf eine Beteiligung von Wachstumsfaktoren der
EGF-Familie und deren Rezeptor bei der Karzinogene
vorliegen, könnte der EGF-hemmende Effekt von
Aminoquinazolinen nuzbar gemacht werden. Die Wirkung
wurde bislang nur in vitro beobachtet, ein möglicher Einsatz in
vivo ist zu prüfen. Eine gesteigerte ODC-Aktivität scheint
karzinogenes Potential zu besitzen, ebenso könnte eine
Akkumulation von Prostaglandinen ursächlich zur
Tumorentstehung beitragen. Medikamentöse Theapieversuche
mit DFMO bzw. NSAID „ex juvantibus“ sind u.U. in der Lage,
einerseits die Vorgänge bei der Karzinogenese weiter zu
erhellen und andererseits den Weg zu wirksamen
tumorprophylaktischen Maßnahmen zu weisen.
